專利名稱：一種含有聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的人工淚液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種眼用藥物及其制備方法，具體涉及一種含有聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的人工淚液及其制備方法。
背景技術(shù)：
干眼癥又稱角結(jié)膜干燥癥(簡(jiǎn)稱KCS)，是最常見(jiàn)的眼科疾病之一，是指各種原因引起的淚液質(zhì)和量異?；騽?dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，伴有眼部不適和眼表病變?yōu)樘卣鞯亩喾N病癥的總稱。干眼癥的病因繁多，病理過(guò)程復(fù)雜。干眼癥包括廣泛的疾病范疇，主要表現(xiàn)為雙眼刺痛、干澀、異物感、搔癢感、眼紅、怕光、流淚等，如果得不到及時(shí)治療會(huì)引起角膜混濁、潰瘍、視力下降、甚至失明等嚴(yán)重后果。目前干眼癥的藥物治療主要是人工淚液替代治療。人工淚液的主要藥理成分包括右旋糖酐70、聚乙二醇M00、羧甲基纖維素鈉、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇等。然而以上述物質(zhì)為主要成分的人工淚液在持久性、穩(wěn)定性、生物利用度等方面還存在缺陷，在一定程度上限制了臨床的應(yīng)用。目前市場(chǎng)上的人工淚液產(chǎn)品按是否含防腐劑可分為含防腐劑和不含防腐劑兩大類。長(zhǎng)期使用含有防腐劑的人工淚液，會(huì)對(duì)角膜上皮細(xì)胞造成一定程度的損傷。另外，人工淚液的滲透壓應(yīng)盡量與正常淚液相同(287 312 mmol/L)，滲透壓過(guò)高的的溶液在眼內(nèi)會(huì)吸收水分造成組織干燥而產(chǎn)生不適感，滲透壓過(guò)低的溶液則會(huì)使角膜組織腫脹而產(chǎn)生疼痛和視物模糊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種含聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的人工淚液及其制備方法，用于治療干眼癥及干眼癥引發(fā)的相關(guān)疾病。本發(fā)明的人工淚液的成分中，包括聚丙烯酸(簡(jiǎn)稱PAA)和透明質(zhì)酸鈉(簡(jiǎn)稱 HA)。聚丙烯酸具有良好的生物粘附及流變學(xué)性質(zhì)，是制備眼用藥物的理想材料，由于存在大量的羧酸基團(tuán)，聚丙烯酸分子具有一定的親水性，可在水中分散并溶脹，形成低粘度溶液。透明質(zhì)酸鈉是目前人工淚液中使用最廣泛的黏多糖，由于帶有大量負(fù)電荷的陰離子，可吸附大量水分潤(rùn)滑眼表，而具有較強(qiáng)的保水功能，可以使其黏附的物質(zhì)表面保持潤(rùn)滑。同時(shí)透明質(zhì)酸鈉像淚液中黏性糖蛋白一樣賦予淚液較高的黏度，具有較強(qiáng)的黏彈性，可以在角膜表面存留較長(zhǎng)時(shí)間；此外，透明質(zhì)酸鈉還與纖維連接蛋白結(jié)合，促進(jìn)角膜上皮連接和伸展，來(lái)治療與干眼癥有關(guān)的眼角膜上皮細(xì)胞的損傷。兩種聚合物的粘度具有協(xié)同作用，等滲條件下復(fù)配溶液的粘度是各組分粘度之和的1. 5倍以上。采用協(xié)同作用的聚合物組合物溶液來(lái)模擬生理淚水粘蛋白功能，在達(dá)到目標(biāo)粘度提高生物利用度的同時(shí)，大大減少配方中聚合物的總量，既降低材料成本，又能減少聚合物在體內(nèi)的積蓄量，提高了安全性。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案
一種含聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的人工淚液，以IOOOmL人工淚液計(jì)，配方如下聚丙烯酸透明質(zhì)酸鈉增稠劑穩(wěn)定劑抗氧化劑
1. 30 38. OOg ； 0. 01 2. OOg ； 0. 01 5. OOg ； 0. 01 2. OOg ；
0. 60 30. OOg ； 0. 10 10· OOg ；
PH值調(diào)節(jié)劑
滲透壓調(diào)節(jié)劑 10. 19g ； 其余為去離子水。本發(fā)明所述聚丙烯酸的分子量為300(Γ300000。本發(fā)明所述聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量比為3:廣6:1。本發(fā)明所述增稠劑為丙三醇；所述穩(wěn)定劑為山梨醇和/或甘露醇；所述抗氧化劑為維生素E ；所述ρΗ值調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀和葡萄糖。本發(fā)明所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的配方為1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和 0. 05g碳酸氫鈉。本發(fā)明所述的人工淚液的制備方法，其特征在于包括以下步驟
(1)在百級(jí)環(huán)境下，將聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶
液；
(2)向上述混合溶液中加入增稠劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑混勻；加入ρΗ值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ρΗ 值，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓；
(3)加入去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜過(guò)濾除菌或高壓蒸汽滅菌后，即得人工淚液。本發(fā)明步驟(3)中所述微孔濾膜的孔徑為0. 2 Mm。本發(fā)明所述人工淚液的ρΗ值為6. 5 8，優(yōu)選為6. 5^7. 5。本發(fā)明所述人工淚液的滲透壓為22(T340m0sm/kg，優(yōu)選為26(T320m0sm/kg。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果
(1)藥物角膜滯留時(shí)間長(zhǎng)聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的粘度協(xié)同作用，使組合物具有良好的生物粘附性，延長(zhǎng)了人工淚液在角膜表面的滯留時(shí)間，從而提高了人工淚液的生物利用率，減少了用藥次數(shù)；
(2)ρΗ值與生理淚液非常接近pH值大小可影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、刺激性和療效，人工淚液過(guò)酸可使眼粘膜凝固，過(guò)堿則會(huì)使粘膜上皮細(xì)胞硬化或膨脹，人工淚液的PH 值應(yīng)在人眼的耐受PH值范圍(6. 5 7. 5 )之內(nèi)，從而減少對(duì)眼的刺激，本發(fā)明的ρΗ值與ρΗ值為7. 2的生理淚液非常接近，使得本發(fā)明的人工淚液對(duì)人眼有更好的適應(yīng)性；
(3)滲透壓接近生理淚液本發(fā)明采用碳酸氫鈉和生理淚液中的成分葡萄糖、氯化鈉和氯化鉀作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，效果明顯好于傳統(tǒng)的硼酸鹽或三乙醇胺等滲透壓調(diào)節(jié)劑，能降低人眼的不適感；
(4)不含防腐劑長(zhǎng)期使用含有防腐劑的人工淚液，可對(duì)角膜上皮細(xì)胞造成一定程度的損傷，本發(fā)明的人工淚液不含防腐劑，減輕了對(duì)角膜的損傷；
(5)具有良好的保濕效果加入丙三醇做增稠劑，不僅可以增加產(chǎn)品中聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的粘度協(xié)同作用，同時(shí)可以使產(chǎn)品具有良好的滋潤(rùn)保濕效果；(6)理化性質(zhì)穩(wěn)定既能有效的治療干眼癥，也可作為其他常用眼科藥物的給藥傳遞系統(tǒng)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1
在百級(jí)環(huán)境下，將0. 60g聚丙烯酸和0. IOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入1. 30g丙三醇、0. Olg甘露醇、0. 08g維生素E混勻；加入0. Olg碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌后即得人工淚液。實(shí)施例2
在百級(jí)環(huán)境下，將0. 60g聚丙烯酸和0. 20g透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入1. 30g丙三醇、0. Olg山梨醇、0. 05g維生素E混勻；加入0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。實(shí)施例3
在百級(jí)環(huán)境下，將3. 50g聚丙烯酸和1. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入3. 80g丙三醇、0. 06g山梨醇、0. Olg維生素E混勻；加入0. 20g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌后即得人工淚液。實(shí)施例4
在百級(jí)環(huán)境下，將5. OOg聚丙烯酸和1. 50g透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入3. 80g丙三醇、0. 05g甘露醇、0. 02g維生素E混勻；加入0. 15g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌后即得人工淚液。實(shí)施例5
在百級(jí)環(huán)境下，將8. OOg聚丙烯酸和2. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入6. 32g丙三醇、0. 08g山梨醇、0. 03g維生素E混勻；加入0. 25g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌后即得人工淚液。實(shí)施例6
在百級(jí)環(huán)境下，將10. OOg聚丙烯酸和2. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入18. 95g丙三醇、0. 05g甘露醇、0. IOg山梨醇、0. 05g維生素E混勻；加入 0. 25g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓；補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌后即得人工淚液。實(shí)施例7
在百級(jí)環(huán)境下，將12. OOg聚丙烯酸和2. 50g透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入12. 63g丙三醇、0. 08g甘露醇、0. 03g維生素E混勻；加入0. 30g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入1.00g、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉葡萄糖調(diào)節(jié)滲透壓；補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。實(shí)施例8
在百級(jí)環(huán)境下，將15. OOg聚丙烯酸和5. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入25. 27g丙三醇、0. 50g山梨醇、0. 05g維生素E混勻；加入0. 40g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. IOg碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌后即得人工淚液。實(shí)施例9
在百級(jí)環(huán)境下，將30. OOg聚丙烯酸和10. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入18. 95g丙三醇、1. OOg甘露醇、1. OOg山梨醇、5. OOg維生素E混勻；加入2. OOg碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值，加入1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓；補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。實(shí)施例10
在百級(jí)環(huán)境下，將30. OOg聚丙烯酸和5. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入12. 63g丙三醇、2. OOg山梨醇、3. OOg維生素E混勻；加入1. 55g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。實(shí)施例11
在百級(jí)環(huán)境下，將18. OOg聚丙烯酸和3. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入31. 58g丙三醇、1. 20g山梨醇、0. 065g維生素E混勻；加入0. 40g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. IOg碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓；補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。實(shí)施例12
在百級(jí)環(huán)境下，將20. OOg聚丙烯酸和5. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入37. 90g丙三醇、1. 50g甘露醇、3. 50g維生素E混勻；加入0. 55g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。實(shí)施例13
在百級(jí)環(huán)境下，將OOg聚丙烯酸和6. OOg透明質(zhì)酸鈉分別用去離子水溶解后混合得到混合溶液；加入10. IOg丙三醇、1. 50g甘露醇、4. OOg維生素E混勻；加入1. OOg碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調(diào)節(jié)滲透壓； 補(bǔ)加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌后即得人工淚液。動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)
本發(fā)明的人工淚液安全好，未發(fā)現(xiàn)全身毒性反應(yīng)，對(duì)動(dòng)物角膜結(jié)膜組織無(wú)刺激性反應(yīng)。刺激性試驗(yàn)
本發(fā)明的人工淚液較好地模擬了生理淚膜中的水層和粘液層。人工淚液對(duì)家兔多次滴眼后，發(fā)現(xiàn)對(duì)家兔眼組織均無(wú)刺激性。實(shí)驗(yàn)有效性
干眼模型家兔經(jīng)本發(fā)明的人工淚液反復(fù)滴眼后，干眼癥狀明顯緩解，裂隙燈下，虎紅染色和熒光染色陽(yáng)性程度減輕，淚膜破裂時(shí)間延長(zhǎng)。
本發(fā)明的人工淚液直接滴入眼內(nèi)，用于治療干眼癥及緩解眼疲勞，質(zhì)量穩(wěn)定，滯留時(shí)間長(zhǎng)，沒(méi)有刺激性，舒適感強(qiáng)，無(wú)毒副作用，使用方便。
權(quán)利要求
1.ー種含有聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的人エ淚液，其特征在于，以lOOOmL人エ淚液計(jì)， 配方如下聚丙烯酸0. 60^30. OOg ；透明質(zhì)酸鈉0. 10~10. OOg ；增稠劑1. 30~38. OOg ；穩(wěn)定劑0. 0r2. OOg ；抗氧化劑0. OrS. OOg ；pH值調(diào)節(jié)劑 0.01~2.00g; 滲透壓調(diào)節(jié)劑 10. 19g ； 其余為去離子水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人エ淚液，其特征在于，所述聚丙烯酸的分子量為 3000 300000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的人エ淚液，其特征在于，所述聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的質(zhì) 量比為3:廣6:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的人エ淚液，其特征在于，所述增稠劑為丙三醇；所述穩(wěn)定劑為 山梨醇和/或甘露醇；所述抗氧化劑為維生素￡ ;所述pH值調(diào)節(jié)劑為碳酸氧鈉；所述滲透壓 調(diào)節(jié)劑為碳酸氧鈉、氯化鈉、氯化鉀和葡萄糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的人エ淚液，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的配方為 1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氧鈉。
6.權(quán)利要求1所述的人エ淚液的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)在百級(jí)環(huán)境下，按權(quán)利要求1所述的配方，將聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉分別用去離子 水溶解后混合得到混合溶液；(2)向上述混合溶液中加入增稠劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑混勻；加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH 值，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓；(3)加入去離子水至lOOOmL，用微孔濾膜過(guò)濾除菌或高壓蒸汽滅菌后，即得人エ淚液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的人エ淚液的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述微孔濾膜 的孔徑為0. 2 Mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的人エ淚液，其特征在于，所述人エ淚液的pH值為6.5、，優(yōu)選 為 D. 5 7. 5o
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的人エ淚液，其特征在于，所述人エ淚液的滲透壓為 220"340m0sm/kg,優(yōu)選為 260 320m0sm/kg。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的人工淚液及其制備方法。本發(fā)明的人工淚液成分包括聚丙烯酸、透明質(zhì)酸鈉、增稠劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和去離子水。本發(fā)明利用聚丙烯酸和透明質(zhì)酸鈉的結(jié)合產(chǎn)生的粘度協(xié)同作用，在提高了藥物生物利用度的同時(shí)，減少了配方中聚合物的總量，既降低了材料成本，又有效減少了聚合物在體內(nèi)的滯留量，提高了產(chǎn)品的安全性。采用無(wú)菌操作工藝制備，保證了產(chǎn)品的無(wú)菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡(jiǎn)便、衛(wèi)生。
文檔編號(hào)A61K31/78GK102198094SQ20111014322
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月31日
發(fā)明者張捷, 魏坤 申請(qǐng)人:華南理工大學(xué)