專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)基于聚氨基酸與季銨鹽的高分子脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)基于聚氨基酸與季銨鹽的高分子脂質(zhì)體及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙親性聚合物是指同一高分子中同時(shí)具有親水性和親油性單元的聚合物。雙親性聚合物具有很多優(yōu)良的性能，如容易進(jìn)行后期改性、具有特殊的表面性能、在一定的溶劑中可形成膠束或微乳膠等。雙親性高分子在醫(yī)學(xué)上具有重要應(yīng)用，可用于制造人造血管、人造皮膚、心臟瓣膜等生物醫(yī)用材料，也可通過(guò)將雙親性高分子制備成膠束或高分子脂質(zhì)體用做藥物基因載體，并可賦予其靶向、長(zhǎng)循環(huán)和緩釋等功能。脂質(zhì)體是目前用做藥物基因載體常見(jiàn)的制劑手段之一。但是以傳統(tǒng)的卵磷脂、膽固醇制備的常規(guī)脂質(zhì)體在體內(nèi)多被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，在血液循環(huán)中駐留時(shí)間較短。并且其物理化學(xué)穩(wěn)定性差，儲(chǔ)存和應(yīng)用過(guò)程中容易發(fā)生融合聚集。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)新型脂質(zhì)體的研究受到廣泛關(guān)注，高分子脂質(zhì)體為其中的重要領(lǐng)域。氨基酸為同時(shí)含有一個(gè)或多個(gè)氨基和羧基的脂肪族有機(jī)酸，根據(jù)氨基和羧基的位置，有α-氨基酸、氨基酸和Y-氨基酸等類(lèi)型。氨基酸是生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，是構(gòu)成動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。氨基酸聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，可食用，在體內(nèi)可降解為氨基酸單體，對(duì)人體無(wú)毒害。氨基酸聚合物在藥物載體方面具有重要應(yīng)用。對(duì)水溶性聚氨基酸進(jìn)行雙親性改性后，可制備出一種雙親性可降解高分子。這種雙親性高分子可在水中自組裝形成膠束，也可用于制備高分子脂質(zhì)體，用做藥物基因載體。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于雙親性高分子與高分子脂質(zhì)體在醫(yī)學(xué)上的重要應(yīng)用，本發(fā)明提供一類(lèi)基于含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸(如聚谷氨酸、聚精氨酸、聚賴(lài)氨酸等氨基酸聚合物)和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子及其制備方法，并將這類(lèi)雙親性高分子與用做結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑的膽固醇制備出一類(lèi)高分子脂質(zhì)體。對(duì)這種水溶性聚氨基酸進(jìn)行改性獲得的雙親性高分子具有操作簡(jiǎn)便、適用性強(qiáng)、 成本低的優(yōu)點(diǎn)，并且由于聚氨基酸側(cè)鏈含有大量的氨基或羧基，容易進(jìn)行多功能化，如可在側(cè)鏈接枝PEG及靶向制劑，使由這種雙親性高分子制備的載體具備長(zhǎng)循環(huán)及靶向功能。本發(fā)明首先利用聚氨基酸與二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨反應(yīng)制備了一種雙親性高分子，在水中及多種有機(jī)溶劑中具有較好的溶解性。如

圖1核磁共振分析所示，Ha, He, Hd, Hf峰的出現(xiàn)證明聚谷氨酸十八烷基季銨鹽合成成功。然后利用這種雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽與膽固醇通過(guò)反相蒸發(fā)法或薄膜分散法制備了一類(lèi)高分子脂質(zhì)體。如圖3粒度分析測(cè)試結(jié)果所示，制備的這種高分子脂質(zhì)體粒徑小于200nm，粒度分布均勻，可以在血液中自由運(yùn)行。如圖2透射照片所示，高分子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)為多層年輪狀結(jié)構(gòu)，粒徑在IOOnm左右。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一類(lèi)基于聚氨基酸和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子，是十八烷基季銨鹽與含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸反應(yīng)，形成雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽， 結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一類(lèi)基于聚氨基酸和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子，其特征是十八烷基季銨鹽與含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸反應(yīng)，形成雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽，結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的雙親性可降解高分子，其特征是所述的R為聚谷氨酸、聚精氨酸、聚賴(lài)氨酸或聚天冬氨酸。
3.權(quán)利要求1或2的聚氨基酸十八烷基季銨鹽雙親性高分子的制備方法，其特征是步驟如下a.將原料質(zhì)量份數(shù)配比為聚氨基酸二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨=1 25 50加入到反應(yīng)器，然后向反應(yīng)器中加入溶劑異丙醇使二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨完全溶解，磁力攪拌，加熱至30 70°C，冷凝回流反應(yīng)1-5天；b.反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將異丙醇蒸出，隨后將產(chǎn)物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天，取下層凝膠，過(guò)濾凍干，即得雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽；
4.一類(lèi)高分子脂質(zhì)體，其特征是使用權(quán)利要求1或2的雙親性高分子與膽固醇通過(guò)反相蒸發(fā)法或薄膜分散法制備而成，粒徑在50 200nm。
5.權(quán)利要求4的高分子脂質(zhì)體制備方法，采用反相蒸發(fā)法，其特征是制備步驟如下a.將聚氨基酸十八烷基季銨鹽膽固醇質(zhì)量份數(shù)配比為1 3 1的原料；溶于二氯甲烷中，形成油相；b.將油相在50 150w功率范圍下進(jìn)行超聲，加入去離子水，然后用超聲波發(fā)生器進(jìn)行超聲分散，形成均勻的水包油乳液分散體系；c.將上述乳液在35 50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸，同時(shí)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，當(dāng)有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后，即得到高分子脂質(zhì)體。
6.權(quán)利要求4的高分子脂質(zhì)體制備方法，采用薄膜分散法，其特征是制備步驟如下a.將聚氨基酸十八烷基季銨鹽膽固醇質(zhì)量份數(shù)配比為1 3 1的原料，溶于二氯甲烷中，形成油相，加入到茄形瓶；b.在35 50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸，同時(shí)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，使有機(jī)溶劑完全揮發(fā)；c.將茄形瓶取下，放到真空烘箱中充分干燥；d.充分干燥后，向茄形瓶中加入去離子水，將脂質(zhì)膜水化，然后用超聲波清洗器進(jìn)行超聲分散，即得到高分子脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)基于聚氨基酸與十八烷基季銨鹽的高分子脂質(zhì)體及其制備方法，通過(guò)二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨與聚氨基酸反應(yīng)，形成一種雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽。然后將聚氨基酸十八烷基季銨鹽、膽固醇按照不同質(zhì)量比溶解在二氯甲烷中，按照反相蒸發(fā)法或薄膜分散法制備形成高分子脂質(zhì)體。與現(xiàn)有產(chǎn)品和技術(shù)相比，本發(fā)明的特點(diǎn)在于整個(gè)制備過(guò)程簡(jiǎn)單，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；制備的產(chǎn)物具有粒徑均勻可控，有效粒徑在50～200nm；制劑穩(wěn)定性好，制備工藝簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102304225SQ201110140929
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者常津, 康世胤, 王漢杰, 王生, 蘇文雅 申請(qǐng)人:天津大學(xué)