專利名稱：鉤吻素甲、鉤吻素子、1-甲氧基鉤吻堿在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鉤吻生物堿單體的應(yīng)用，尤其是涉及鉤吻素甲(Gelsemine)、鉤吻素子 (Koumine)U-甲氧基鉤吻堿在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
焦慮癥又稱焦慮性神經(jīng)癥，是一種常見(jiàn)的疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為驚恐障礙和廣泛性焦慮兩種類型。據(jù)美國(guó)相關(guān)資料報(bào)道，全球約有4. 9億多人罹患焦慮癥，人群中終身患病率為5%;國(guó)內(nèi)報(bào)道的患病率已達(dá)29Γ3%。焦慮癥若長(zhǎng)期得不到治療，將會(huì)有409Γ50% 的患者可能演變成抑郁癥。藥物抗焦慮是目前臨床上治療病人焦慮癥的主要手段之一，前沿戰(zhàn)略咨詢(FLSC)公司一份題為“抗焦慮美國(guó)和世界的戰(zhàn)略市場(chǎng)分析“的研究報(bào)告分析了焦慮病的市場(chǎng)現(xiàn)狀和出現(xiàn)的新治療藥，報(bào)告指出，2007年全球抗焦慮藥市場(chǎng)達(dá)到62. 3 億美元，從2002-2007年，2007年，美國(guó)的銷售額占67 %，而世界其它市場(chǎng)則占據(jù)余下的份額。世界抗焦慮總市場(chǎng)以復(fù)合年增長(zhǎng)率(CAGR)S. 0%的速度增長(zhǎng)。據(jù)認(rèn)為，由于經(jīng)濟(jì)形勢(shì)的不穩(wěn)定、戰(zhàn)爭(zhēng)的威脅和人口的老齡化，預(yù)期對(duì)更安全、有效治療焦慮癥的藥物需求會(huì)持續(xù)增加。苯二氮卓類藥物是目前臨床常用的抗焦慮藥，對(duì)于控制精神焦慮、緊張和伴隨的不安尤其是驚恐障礙有明顯的效果。代表藥物有地西泮、勞拉西泮、阿普唑侖和咪達(dá)唑侖等。然而，該類藥也有明顯的不足。1999年對(duì)73位藥物治療專家應(yīng)用BZ類藥物的國(guó)際性研究表明苯二氮卓類藥物的濫用、依賴和成癮的危險(xiǎn)雖然低于巴比妥類藥，但也存在嚴(yán)重的依賴和濫用的危險(xiǎn)。目前苯二氮卓類藥物屬于精神管制藥品，其生產(chǎn)、處方和銷售都被嚴(yán)格控制，故近年來(lái)銷量下降，臨床用藥份額從2004年的30%下降到2006年的21%。因此，尋找無(wú)成癮性，無(wú)致依賴性的新型抗焦慮藥物是當(dāng)前新藥研發(fā)熱點(diǎn)之一。目前，國(guó)外許多科學(xué)家正致力于從動(dòng)植物取材，開(kāi)發(fā)新型抗焦慮藥。鉤吻(Melsemium elegans Benth.)為馬錢科植物胡蔓藤的全草，分為中國(guó)鉤吻和北美鉤吻兩種。1887年H Gerrad等將其制成格林制劑，為一些國(guó)家副藥典所收載；美國(guó)藥物索引及日本《世界的民間藥》中均有鉤吻的記載。我國(guó)對(duì)鉤吻的研究歷史更為悠久，《神農(nóng)本草》、《本草綱目》已有記載，中國(guó)鉤吻，盛產(chǎn)于福建、浙江、廣東等地，具有多種生理藥理活性，如抑制呼吸中樞、抗腫瘤、抗炎、松弛平滑肌、散瞳、抑制血小板聚集等作用。
民間應(yīng)用鉤吻治療各種焦慮樣心理及行為癥狀?；A(chǔ)研究表明，鉤吻總生物堿具有顯著的抗焦慮作用，效能與地西泮相近，無(wú)明顯副作用(Magnani P, Conforti A, Zanolin E, et al. Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice. Psychopharmacology (Berl), 2010, 210(4): 533-45； Bellavite P, Magnani P, Marzotto Μ, et al. Assays of homeopathic remedies in rodent behavioural and psychopathological models. Homeopathy, 2009 ,98(4): 208-27； Dutt V, Dhar VJ, Sharma A. Antianxiety activity of Gelsemium sempervirens. Pharmaceutical Biology, 2010， 48(10) : 1091—1096·)值得關(guān)注的是，其作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物，提示鉤吻生物堿具有開(kāi)發(fā)為新型鎮(zhèn)痛藥的潛在價(jià)值。在鉤吻抗焦慮效應(yīng)方面的研究，現(xiàn)有只有學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，僅涉及鉤吻總生物堿，未涉及鉤吻生物堿單體抗焦慮效應(yīng)研究。鉤吻總生物堿盡管無(wú)累積性毒性，但是其治療量卻與中毒量較接近，安全治療窗較窄，限制了鉤吻總生物堿作為抗焦慮藥物的應(yīng)用，臨床應(yīng)用受到限制。目前已知鉤吻生物堿包括多種單體，如鉤吻素子、甲、己等以及1-甲氧基鉤吻堿、胡蔓藤堿甲、乙、丙、等，共40 余種。各種單體的毒性大小不一，如小鼠腹腔注射鉤吻素甲、鉤吻素子、1-甲氧基鉤吻堿的 LD5tl分別為56. 2 mg/kg UOO mg/kg、和37. 8 mg/kg。因而近年在鉤吻顯著的生物活性驅(qū)使下，對(duì)其研發(fā)日趨活躍，但研發(fā)方向從鉤吻總生物堿轉(zhuǎn)向鉤吻生物堿單體。鉤吻素甲(Gelsemine)，為鉤吻生物堿單體，是北美鉤吻生物堿中含量最高的單體，分子式為C2tlH22N2O2，結(jié)構(gòu)式為
鉤吻素子(Koumine)，為鉤吻生物堿單體，是中國(guó)鉤吻生物堿中含量最高的單體， 分子式為C2tlH22N2O,結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.作為唯一活性成分的一種結(jié)構(gòu)式如下的鉤吻生物堿單體鉤吻素甲或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用
2.作為唯一活性成分的一種結(jié)構(gòu)式如下的鉤吻生物堿單體鉤吻素子或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用
3.作為唯一活性成分的一種結(jié)構(gòu)式如下的鉤吻生物堿單體1-甲氧基鉤吻堿或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)鉤吻素甲、鉤吻素子、1-甲氧基鉤吻堿在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用，尤其是作為唯一活性成分的鉤吻生物堿單體鉤吻素甲或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用；作為唯一活性成分的鉤吻生物堿單體鉤吻素子或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用；作為唯一活性成分的鉤吻生物堿單體1-甲氧基鉤吻堿或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥藥物中的應(yīng)用；鉤吻素甲、鉤吻素子、1-甲氧基鉤吻堿對(duì)小鼠焦慮癥在遠(yuǎn)低于中毒劑量下即可發(fā)揮顯著作用，顯著拓展安全治療窗，無(wú)耐受性、成癮性且副作用小，較之鉤吻總生物堿，更適于制備治療焦慮癥藥物。
文檔編號(hào)A61P25/22GK102240287SQ20111013082
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日
發(fā)明者俞昌喜, 劉銘, 楊漸, 蘇燕評(píng), 許盈 申請(qǐng)人:福建醫(yī)科大學(xué)