專利名稱：松蘿酸及其衍生物在制備治療馬拉色菌引起皮膚疾病藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及松蘿酸及其衍生物的藥物新用途。具體涉及松蘿酸及其衍生物在制備治療馬拉色菌引起皮膚疾病藥物中的用途，尤其涉及松蘿酸及其衍生物在制備治療由馬拉色菌引起的頭屑過多、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
松蘿酸為松蘿科(Usneaceae)植物松蘿Usnea diffracta Vain.和長松蘿 Usnea longissima Ach.的干燥地衣體提取物；松蘿酸也稱地衣酸，英文名稱為=Usninic acid ；分子式C18H16O7 ；化學名為1, 3 (2H, 9bH) -Dmenzofurandione, 2,6-diacetyl-7, 9-dihydroxy-8,9b-dimethyl ；分子量為344. 1，物理化學性質(zhì)松蘿酸具有旋旋光性，在地衣中發(fā)現(xiàn)有(+)_及(-)_兩種形式。松蘿酸易溶于氯仿，難溶于甲醇，在地衣顯色反應(yīng)中，松蘿酸與KOH反應(yīng)顯黃色；與KOH和NaCl混合液反應(yīng)顯深黃色；松蘿酸在丙酮溶液中是黃色斜方棱柱結(jié)晶，在氯仿乙醇混合液或者苯溶液中呈針形。松蘿酸的衍生物鈉鹽為淡黃色絲針晶，略溶于水；松蘿酸的衍生物通常以松蘿酸鈉存在，是脂肪酸和氫氧化鈉反應(yīng)的產(chǎn)物?，F(xiàn)有技術(shù)公開了松蘿酸及其衍生物具有較好的抗菌生物活性，其抗菌譜主要為革蘭陽性細菌及結(jié)核桿菌。有研究表明，在試管中，松蘿酸對肺炎球菌、溶血性鏈球菌、白喉桿菌、結(jié)核桿菌有很強的抑菌作用，抑菌濃度為1-5μ g/ml，50y g/ml可完全抑制細菌的生長；對金黃色葡萄球菌的抑制作用比對上述細菌稍弱，但強于對革蘭陰性細菌的作用；研究還表明，所述松蘿酸的左旋與右旋型的抗菌作用無明顯差別，同時，松蘿酸還具有植物生長抑制劑作用和抗病毒作用。另有文獻記載，松蘿酸對革蘭陰性的百日咳桿菌、枯草桿菌、 肺炎桿菌、大腸桿菌、變形桿菌有效，而對痢疾桿菌、傷寒桿菌無效。現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，馬拉色菌是人類及溫血動物皮膚上的常駐菌群，屬于嗜脂性擔子菌綱酵母屬。早在上世紀九十年代之前，人們已經(jīng)在溫血動物皮膚上發(fā)現(xiàn)了糠秕馬拉色菌、厚皮馬拉色菌和合軸馬拉色菌；其后的研究又發(fā)現(xiàn)了除上述3種以外的球形馬拉色菌、鈍形馬拉色菌、限制性馬拉色菌和斯洛菲馬拉色菌；所述的馬拉色菌主要生長在人類的表皮角質(zhì)層中，是一種嗜脂性的菌群，主要以皮膚表面的三酰基甘油和游離的脂肪酸為營養(yǎng)。研究還發(fā)現(xiàn)，皮脂腺功能的強弱是影響三酰基甘油和游離脂肪酸分泌的主要因素，因此馬拉色菌在皮膚上生長密度因年齡增長和脂質(zhì)分泌較少而降低。所述的馬拉色菌以酵母相和菌絲相生長，在正常人皮膚上以酵母相生長，其中糠秕馬拉色菌可單獨以氨酸基為中介生長；同時，馬拉色菌屬于條件性致病菌，可以引起多種疾病，尤其是皮膚病。有大量研究表明，馬拉色菌引起的皮膚疾病是由多種因素綜合作用的結(jié)果，該菌的密度、菌種及代謝產(chǎn)物均與疾病的發(fā)生有密切關(guān)系；此外，馬拉色菌還可引起頭皮屑、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病等。頭皮屑通常是肉眼難以觀察的鱗屑，其存在形式通常是角質(zhì)化單細胞形式，但當一定量的角質(zhì)化單細胞黏附在一起時，臨床上就可觀察到片狀的白色鱗屑。Behrman研究資料中，按臨床表現(xiàn)將頭皮屑分為兩型單純糠疹型和脂溢性糠疹型；單純糠疹型為出現(xiàn)在正常頭皮上的灰白疏松干燥的頭屑；脂溢性糠疹型則表現(xiàn)為鱗屑多，且油膩易黏附，可形成蠟樣痂皮，基底為紅色，并伴有少量的黏性滲出。正常頭皮的角質(zhì)層包含了完全角化并相互緊貼的25-30層角質(zhì)化細胞，而頭皮屑的頭皮角質(zhì)層里通常少于10層角質(zhì)化細胞，且這些角質(zhì)化細胞經(jīng)常角化功能不全，排列不齊，細胞間有裂縫。頭皮屑的產(chǎn)生過程很可能始于一個不連續(xù)的，真皮乳頭區(qū)的毛細血管擴張；中性粒細胞和單核細胞遷移進入乳頭區(qū)、表皮，造成表皮細胞間水腫，部分細胞壞死形成小水皰，隨后顆粒層消失，出現(xiàn)角化不全，逐漸水腫減輕，炎癥細胞漸消失，表皮自行修復(fù)，角質(zhì)層表面形成鱗屑。已有大量的臨床和實驗室研究的相關(guān)學說證實，馬拉色菌是與頭皮屑病因相關(guān)的最重要的微生物。正常的頭皮上分布著多種微生物，密度大約是IO3-IO5 /mm2，其中包括葡萄球菌、丙酸桿菌和馬拉色菌；馬拉色菌在體內(nèi)外營養(yǎng)條件不同的情況下，表現(xiàn)為酵母相或菌絲相，其生長有嚴格的脂質(zhì)需求。而馬拉色菌在分子水平上的不同亞型可以引起臨床和病理上不同的炎癥反應(yīng)和多種疾病，且菌絲相和某些酵母相都可以致病。早在20世紀60 年代就有人通過試驗指出，治療頭皮屑使用真菌抑制劑的療效明顯優(yōu)于細菌抑制劑，還有報道，口服或外用酮康唑、和吡硫鋅等抗真菌藥物可以有效的治療頭屑過多。脂溢性皮炎是一種發(fā)生在皮脂溢出基礎(chǔ)上的慢性皮膚炎癥。臨床上以頭面部及上背部黃紅色斑片伴油膩性鱗屑及結(jié)痂為特征，并伴有明顯的炎癥反應(yīng)。皮膚表面皮脂增多及化學成分的改變，使存在于皮膚的正常菌群大量異常增殖，侵犯皮膚從而引起發(fā)病。自 1874年Malassez首次提出馬拉色菌與脂溢性皮炎的發(fā)病有關(guān)，馬拉色菌與脂溢性皮炎關(guān)系一直存在爭議；Heng等人證實，皮損的消退與馬拉色菌含量下降成正相關(guān)。抗真菌藥用于治療脂溢性皮炎后，馬拉色菌數(shù)量明顯減少，皮損得到改善，這給馬拉色菌與脂溢性皮炎的關(guān)系提供了有力證據(jù)。Pechere等人研究發(fā)現(xiàn)，馬拉色菌的致病性并不取決于其在皮膚上的密度，而是由馬拉色菌亞型決定的；Tajima等人運用PCR技術(shù)分析顯示，患者皮膚上的主要菌種是球形馬拉色菌和限制性馬拉色菌；且脂溢性皮炎與限制性馬拉色菌的特定亞型有關(guān)。特應(yīng)性皮炎以瘙癢、紅斑、脫屑，皮膚肥厚為主要特征，好發(fā)于嬰幼兒、年輕人及青春期后女性，尤其在面頸部多見，其中遺傳因素也起到重要作用。國內(nèi)外一些文獻表明，特應(yīng)性皮炎患者血清中IgE水平升高，另外大量研究表明，特應(yīng)性皮炎患者馬拉色菌特異性 IgE抗體陽性率為20% -100%，馬拉色菌為特應(yīng)性皮炎的病因之一，在臨床治療中，可考慮加用抗真菌藥，但應(yīng)用時需根據(jù)具體情況而定。銀屑病主要表現(xiàn)為炎性紅色丘疹，約米粒至綠豆大小，后逐漸融合為棕紅色斑丘疹及斑塊，邊界清楚，周圍炎性浸潤，表面覆蓋多層干燥的銀白色鱗屑。國外曾報道以滅活的生存的糠秕孢子菌做斑貼實驗，在人和兔體表都能引起銀屑病樣皮損；也有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中存在一種抗糠秕馬拉色菌抗體，而糠秕馬拉色菌的可溶性成分(蛋白質(zhì)) 對銀屑病患者的多形核中性粒細胞具備明顯的趨化作用，提示糠秕馬拉色菌可能參與銀屑病的同形反應(yīng)。綜觀國內(nèi)外的研究，均未見報道松蘿酸及其衍生物的防治馬拉色菌引起皮膚疾病的藥效及其藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供松蘿酸及其衍生物新的藥用用途，具體涉及松蘿酸及其衍生物在制備治療馬拉色菌引起皮膚疾病藥物中的用途，尤其涉及松蘿酸及其衍生物在制備治療由馬拉色菌引起的頭屑過多、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病藥物中的用途。本發(fā)明所述的松蘿酸，其英文名稱為=Usninic acid ；分子式=C18H16O7 ；化學名為 1, 3 (2H, 9bH) -Dmenzofurandione, 2,6-diacetyl-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl ；分子量為344. 1 ；其具有式(I )的化學結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.松蘿酸及其衍生物在制備治療馬拉色菌引起皮膚疾病藥物中的用途；所述的松蘿酸其分子式C18H16O7 ；化學名為1，3 (2H, 9bH) -Dmenzofurandione，2，6-diacetyl_7， 9-dihydroxy-8,9b-dimethyl ；分子量為:344. 1 ；具有式(I )的化學結(jié)構(gòu)，
2.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的皮膚疾病為頭屑過多、特應(yīng)性皮炎、 脂溢性皮炎或銀屑病。
3.按權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的頭屑過多為單純糠疹型或脂溢性糠疹型。
4.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸及其衍生物從植物松蘿酸中提取、有機合成或者生物合成制得。
5.按權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸及其衍生物為從植物松蘿中提取的單體物質(zhì)或含有松蘿酸及其衍生物的復(fù)合提取物。
6.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸衍生物選自松蘿酸鹽或松蘿酸酯。
7.按權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸鹽選自松蘿酸鈉或松蘿酸鉀。
8.按權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸酯的醇基團為一元醇、二元醇或多元醇。
9.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸及其衍生物與藥學上允許的藥物載體制成外用制劑。
10.按權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸及其衍生物與藥物載體的質(zhì)量比為 0. 0001%-99%。
11.按權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述的松蘿酸及其衍生物與藥物載體的質(zhì)量比為0. 001%-5%。
12.按權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的藥物載體選自微球、脂質(zhì)體或微乳液。
13.按權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的外用制劑制成噴霧制劑。
14.按權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的外用制劑制成洗發(fā)水、護發(fā)素、膏霜、洗手液、沐浴露或乳液。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及松蘿酸及其衍生物的新用途，具體涉及松蘿酸及其衍生物在制備治療馬拉色菌引起皮膚疾病藥物中的用途，尤其涉及松蘿酸及其衍生物在制備治療由馬拉色菌引起的頭屑過多、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病藥物中的用途。本發(fā)明經(jīng)抑制實驗，結(jié)果顯示，抑菌圈的平均值為20mm，表明松蘿酸能明顯抑制馬拉色菌的生長；松蘿酸鈉抑制馬拉色菌MIC值測定結(jié)果表明，隨松蘿酸及其衍生物藥物濃度梯度升高馬拉色菌的生長受到抑制。本發(fā)明的松蘿酸及其衍生物可制備治療馬拉色菌引起皮膚疾病的藥物；還可用于制備成防治上述皮膚疾病的日化產(chǎn)品和外用制劑。
文檔編號A61K9/12GK102526019SQ201110119820
公開日2012年7月4日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月10日
發(fā)明者孫常磊, 朱麗平, 李成亮, 翟春濤 申請人:上海萊博生物科技有限公司