專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種復(fù)方藥物制劑及其制備方法，具體涉及ー種復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病之一，尤其中老年人，長(zhǎng)期高血壓可影響重要臟器特別是心、腦、腎的功能。血壓增高在冠心病和腦血管病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，而在全世界特別是發(fā)展中國(guó)家冠心病和腦血管病所致的死亡率和病殘率迅速增高，所以治療高血壓是醫(yī)務(wù)人員所面臨的最大挑戰(zhàn)之一。據(jù)報(bào)道，我國(guó)60歲以上的老年人中40% 45%患有高血壓。其主要臨床特點(diǎn)為1.發(fā)病率高，危害性大。2.病程長(zhǎng)，癥狀少，患者常于血壓突然升高出現(xiàn)心腦疾病時(shí)才覺(jué)察。3.血壓波動(dòng)比較大。4.多種疾病共存，容易出現(xiàn)并發(fā) 癥，治療難度大。5.藥物敏感性差。多年來(lái)，降低血壓，使血壓達(dá)標(biāo)，一直是醫(yī)患雙方共同追求的目標(biāo)。為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性，降壓藥物聯(lián)合治療尤其是新型的固定劑量復(fù)方制劑在臨床治療中逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)良的效果，其地位也顯得越來(lái)越重要。2009年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司的EXFORGE HCT (氨氯地平+纈沙坦+氫氯噻嗪片)上市治療單ー藥物或兩種藥物組成的復(fù)方制劑不能有效控制的高血壓，由氨氯地平、纈沙坦、氫氯噻嗪針對(duì)性作用于血壓調(diào)節(jié)中的三種不同機(jī)制。具體來(lái)說(shuō)，氨氯地平阻滯了鈣對(duì)心臟和血管平滑肌細(xì)胞的收縮作用；纈沙坦阻滯了血管緊張素II對(duì)心臟、血管平滑肌、腎上腺和腎臟細(xì)胞的血管收縮和鈉潴留作用；而氫氯噻嗪則直接促進(jìn)了鈉和氯在腎臟中的排泄，從而導(dǎo)致血管內(nèi)容量的減少。EXFORGE HCT上市規(guī)格中，氨氯地平含量為5或10mg，氫氯噻嗪含量為12. 5或25mg，纈沙坦含量為160或320mg (當(dāng)纈沙坦含量為320mg時(shí)，氫氯噻嗪含量為25mg，氨氯地平含量為IOmg)。中國(guó)藥典規(guī)定，原料藥與輔料要混合均勻?；旌鲜欠窬鶆蚩梢杂煤烤鶆蚨仍u(píng)價(jià)。對(duì)于每個(gè)制劑中劑量小于IOmg的活性成分或含量小于每片重量5%的活性成分，都存在含量均勻度不好控制的風(fēng)險(xiǎn)。而從EXFORGE HCT上市規(guī)格可以看出，氨氯地平在復(fù)方制劑中含量很小，只有5mg或10mg，因此而可能出現(xiàn)其在制劑中分布不均勻即含量均勻度不合格的風(fēng)險(xiǎn)，給此復(fù)方固體制劑的制備帶來(lái)困難。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN101478956公開(kāi)了ー種纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組合的單層、雙層和三層固體劑型及其制備方法。該專(zhuān)利申請(qǐng)所公開(kāi)的制備方法采用的是干法造粒エ藝，且當(dāng)該復(fù)方制劑為雙層片或三層片時(shí)，需要經(jīng)過(guò)多次壓片，由于氨氯地平規(guī)格較小，容易造成氨氯地平的含量均勻度不合格。

發(fā)明內(nèi)容
基于現(xiàn)有技術(shù)上存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供ー種制備エ藝簡(jiǎn)單、便于質(zhì)量控制的復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片及其制備方法。
因此，本發(fā)明一方面提供了ー種復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片劑，由包含氨氯地平的包衣層(I)和包含纈沙坦、氫氯噻嗪構(gòu)成的片芯(2)構(gòu)成，包衣層(I)直接包裹于片芯⑵之外。其中所述復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片中三種藥物有效成分規(guī)格為氨氯地平為5mg或IOmg,纟顏沙坦為160mg或320mg,氫氯噻嗪為12. 5mg或25mg。本發(fā)明另一方面還提供了該復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片的制備方法，是將纈沙坦氫氯噻嗪與可接受的藥用賦形劑混勻，干法造粒，壓片制備片芯(2);將氨氯地平粉碎至80 120目之間，分散于純化水或70%こ醇中，加薄膜衣材料攪拌均勻；按照氨氯地平的規(guī)格計(jì)算包衣增重范圍，包衣片芯(2)至合適范圍，得到含氨氯地平的包衣層(I)。

其中所述的薄膜衣材料為包含羥丙基甲基纖維素(或羥丙基纖維素或聚苯ニ甲酸醋酸こ烯酯)、聚こニ醇、滑石粉、ニ氧化鈦和色素的聚合體包衣材料，可從商業(yè)上購(gòu)買(mǎi)，如上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn)的OPADRY Y-1-7000。當(dāng)所述復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片中氨氯地平規(guī)格為5mg時(shí)，控制包衣增重范圍為4. 30 5. 24% (此范圍內(nèi)，姆片中氨氯地平含量為標(biāo)示量的90 110% ),優(yōu)選為4. 77% (此點(diǎn)值時(shí)，每片中氨氯地平含量為標(biāo)示量的100% );當(dāng)氨氯地平規(guī)格為IOmg時(shí),控制包衣增重范圍為8. 60 10. 48% (此范圍內(nèi)，姆片中氨氯地平含量為標(biāo)示量的90 110% )，優(yōu)選為9. 54% (此點(diǎn)值時(shí)，每片中氨氯地平含量為標(biāo)示量的100% )。所述氨氯地平為氨氯地平有效成分，如Img氨氯地平折算成苯磺酸氨氯地平為I. 388mg。所述的藥用賦形劑可以是填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的ー種或幾種。其中所述的填充劑是選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的ー種或幾種，從成本考慮，優(yōu)選為微晶纖維素。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的ー種或幾種，從成本考慮，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉、滑石粉或氫化植物油中的一種或多種，從成本考慮，優(yōu)選為硬脂酸鎂。本發(fā)明的復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片劑，各藥物有效成分含量均勻度良好，溶出度與市售產(chǎn)品EXFORGE HCT相當(dāng)。


圖I是本發(fā)明復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片的示意圖。圖2是實(shí)施例I所得樣品與同規(guī)格的EXFORGE HCT溶出曲線。
具體實(shí)施例以下的實(shí)施例僅在于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例I 7 :復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片(氨氯地平在包衣層中)I、處方組成(1000片)
(I)包衣液處方0PADRY Y-I-7OOO 70g純化水或70 %こ醇IOOOml苯磺酸氨氯地平40g(2)片芯處方及包衣增重見(jiàn)表I :表I實(shí)施例I 7片芯處方及包衣增重
權(quán)利要求
1.ー種復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片劑，其特征在于所述片劑由包含氨氯地平的包衣層(I)和包含纈沙坦/氫氯噻嗪的片芯(2)構(gòu)成，包衣層(I)直接包裹于片芯(2)之外。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的片劑，其特征在于三種藥物有效成分的規(guī)格為氨氯地平為5mg或IOmg,纟顏沙坦為160mg或320mg,氫氯噻嗪為12. 5mg或25mg。
3.—種權(quán)利要求I或2所述片劑的制備方法，是將纈沙坦、氫氯噻嗪與可接受的藥用賦形劑混勻，干法造粒，壓片制備片芯(2);將氨氯地平粉碎至80 120目之間，分散于純化水或70%こ醇中，加薄膜衣材料和水?dāng)嚢杈鶆?；按照氨氯地平的?guī)格計(jì)算包衣增重范圍，包衣片芯(2)至合適范圍，得到包含氨氯地平的包衣層(I)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于當(dāng)所述片劑中氨氯地平規(guī)格為5mg時(shí)，所述包衣增重范圍為4. 30 5. 24% ;當(dāng)所述片劑中氨氯地平規(guī)格為IOmg時(shí)，所述包衣增重范圍為8. 60 10. 48%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于當(dāng)所述片劑中氨氯地平規(guī)格為5mg時(shí)，所述包衣增重范圍為4. 77% ;當(dāng)所述片劑中氨氯地平規(guī)格為IOmg時(shí)，所述包衣增重范圍為9. 54%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述薄膜衣材料為包含羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素或聚苯ニ甲酸醋酸こ烯酷，以及聚こニ醇、滑石粉、ニ氧化鈦和色素的聚合體包衣材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在干所述薄膜衣材料為OPADRYY+7000。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述藥用賦形劑選自填充劑、崩解齊U、潤(rùn)滑劑中的ー種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的ー種或幾種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的ー種或幾種；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉、滑石粉或氫化植物油中的ー種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片劑及其制備方法。所述復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片劑由包含氨氯地平的包衣層(1)和包含纈沙坦/氫氯噻嗪的片芯(2)構(gòu)成，包衣層(1)直接包裹于片芯(2)之外。本發(fā)明的復(fù)方氨氯地平/纈沙坦/氫氯噻嗪片劑，各藥物有效成分含量均勻度良好，溶出度與市售產(chǎn)品EXFORGE HCT相當(dāng)。
文檔編號(hào)A61K31/549GK102716132SQ201110076438
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2011年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月29日
發(fā)明者劉英帝, 吳歡歡, 杜旭召, 王蒙, 白敏 , 赫玉霞, 金曉利, 陳素銳 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司