專利名稱：一種鹽酸莫西沙星藥物組合物及其制備方法
一種鹽酸莫西沙星藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明是涉及一種含有鹽酸莫西沙星和甘露醇及其它賦形劑的藥物組合物，還涉及所述藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)，其化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-(S， S-2，8-重氮-二環(huán)[4. 3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧_1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，是德國(guó)Bayer公司研究開發(fā)的新型廣譜高效氟喹諾酮類抗菌藥物，商品名為“拜復(fù)樂”，1999年9月在德國(guó)上市，同年12月在美國(guó)獲FDA批準(zhǔn)上市。目前臨床上使用的主要為片劑。由于鹽酸莫西沙星規(guī)格較大，添加輔料的空間小，不適宜用干粉直接壓片，常規(guī)制備工藝為濕法制顆粒壓片或干法制顆粒壓片。在專利CN1325306A中，描述了莫西沙星加入乳糖后采用濕法制粒制備制劑的工藝，莫西沙星加入乳糖后制劑的硬度改善和溶出度加快。但在濕法制粒工藝中，要考慮黏合劑加入量、顆粒干燥時(shí)間、制粒過篩時(shí)間等因素，生產(chǎn)需要的機(jī)器數(shù)量多、空間大，且由于有些因素需要依賴經(jīng)驗(yàn)來判斷，因此可能造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，批次間差異大等。并且隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)，還有可能會(huì)造成溶出度的變慢等問題。而通常的干法制粒技術(shù)是通過壓縮、粉碎、過篩、整粒等過程完成，操作較為繁復(fù)， 細(xì)分過多或顆粒不合格時(shí)還需要重復(fù)操作、重新進(jìn)行制粒等。這樣增加了勞動(dòng)強(qiáng)度，時(shí)間和能源。但在鹽酸莫西沙星中加入甘露醇后，輔料的可壓性明顯增高，干法制粒時(shí)用的壓力遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于不用時(shí)所用的壓力，制得的大片較硬，粉碎制顆粒時(shí)產(chǎn)生的細(xì)粉較少，往往不需要重復(fù)制粒的操作。并且由于甘露醇的水溶解性好，溶解后溶液粘度小，有助崩解的作用， 制備的片劑崩解性能好，溶出速度快。優(yōu)勢(shì)在于放置一段時(shí)間后，溶出度和先前無明顯變化。

發(fā)明內(nèi)容[要解決的技術(shù)問題]本發(fā)明的目的，是克服現(xiàn)有技術(shù)在濕法制粒壓片工藝中給產(chǎn)品穩(wěn)定性帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而提出一種省時(shí)省力的干法制粒技術(shù)。[技術(shù)方案]本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明涉及一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物，其特征在于它是由有效成分鹽酸莫西沙星與包括甘露醇和在藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的，并通過干法制粒技術(shù)制成的片劑。本發(fā)明提供一種采用干法制粒技術(shù)制備鹽酸莫西沙星藥物組合物的方法。我們知
3道，干法制粒的特點(diǎn)是采用大的壓力將材料壓縮成大片，再粉碎呈顆粒狀，過篩整粒后在壓制呈適宜硬度的片劑，由于物料和藥物有效成分的原因，往往在壓制大片時(shí)硬度較小，粉碎成顆粒時(shí)得到的大部分是細(xì)粉，需要反復(fù)幾次壓縮、粉碎、制粒才能得到合格的顆粒。這樣費(fèi)時(shí)費(fèi)力，顆粒不均勻。而本法的干法制粒加入甘露醇后的比不加的干法制粒得到顆粒可壓性好，即得到相同硬度的顆粒所用的壓力小，或者采用同樣的壓力得到的顆粒硬度大。得到的顆粒均勻，流動(dòng)性好，一次即可完成制粒，不需要重復(fù)制粒，節(jié)約了時(shí)間和勞動(dòng)，并且壓制得到的片劑硬度較好，脆碎度較低，加速試驗(yàn)6個(gè)月后的溶出度明顯優(yōu)于濕法制粒。鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。鹽酸莫西沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，革蘭陰性菌，厭氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原體，衣原體和軍團(tuán)菌有廣譜抗菌活性?？咕饔脵C(jī)制為干擾II、IV拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)浜驮贒NA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶。其殺菌曲線表明，莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。我們知道，具有濃度依賴性的藥物，指的是體內(nèi)血藥濃度，因此藥物的溶出快，可以使藥物的吸收快，很快達(dá)到有效地血藥濃度，迅速發(fā)揮藥效，而如果溶出度變慢，則吸收相應(yīng)的變慢，起效變慢，甚至可能因?yàn)樗幬锵痛x問題而不能達(dá)到有效的濃度，從而療效很差。本發(fā)明提供一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物，它是由鹽酸莫西沙星，甘露醇和其它藥學(xué)上可接受的載體組成的。其中其它藥學(xué)上可接受的載體應(yīng)該是指在藥學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)藥物賦形劑，例如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，崩解劑如羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；填充劑如微晶纖維素、乳糖、淀粉；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。
優(yōu)選地，所述的藥物組合物是由下述原料制成的， 鹽酸莫西沙星
甘露醇崩解劑填充劑
潤(rùn)滑劑
更優(yōu)選地，所述的藥物組合物是由下述原料制成的，
500重量份 10-50重量份 10-50重量份 100-200重量份 1-10重量份鹽酸莫西沙星
500重量份
甘露醇
20-30重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉
24-36重量份
微晶纖維素
120-180重量份
硬脂酸鎂
6-8重量份根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在藥學(xué)上可接受的賦形劑是一種或多種選自在藥學(xué)上通常使用的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述的潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠或聚乙二醇。所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備方法。該方法步驟如下鹽酸莫西沙星，甘露醇和其它藥學(xué)上可接受的載體通過干法制粒制備成制藥顆粒。本發(fā)明進(jìn)一步可將得到的顆粒用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備成藥物制劑，如片劑，膠囊劑。并且每個(gè)單位的制劑含有250mg、500mg或IOOOmg的鹽酸莫西沙星。優(yōu)選的本發(fā)明的制備方法，步驟如下鹽酸莫西沙星、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及部分硬脂酸鎂用干法制粒機(jī)沖壓制大片，將大片打碎，過16目篩，制成干顆粒，將制好的顆粒加入剩余部分硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣制成片劑。本發(fā)明特別優(yōu)選的制備方法，步驟如下稱取500重量份的鹽酸莫西沙星、20-30重量份甘露醇、24_36重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、120-180重量份微晶纖維素及3-4重量份硬脂酸鎂，用干法制粒機(jī)壓制大片，將片劑打碎，過16目篩，制成干顆粒，將制好的顆粒加入剩余3-4重量份硬脂酸鎂混合，壓片， 包薄膜衣。在本發(fā)明中，采用制藥技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的普遍使用的方法和設(shè)備， 將得到的顆?？梢耘c在藥學(xué)上可接受的賦形劑組合制成片劑，所使用的這些載體或賦形劑對(duì)于制藥技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都是容易確定的，也是顯而易見的。[有益效果]本發(fā)明具有下述有益效果本發(fā)明采用加入甘露醇后的干法制粒方法制備藥物組合物，其優(yōu)點(diǎn)在于，和現(xiàn)有技術(shù)相比，得到的顆?？蓧盒院?，操作時(shí)間和勞動(dòng)量明顯降低，得到的顆粒均勻，流動(dòng)性好，壓制的片劑硬度較好，脆碎度較低，同時(shí)該片劑穩(wěn)定性好，同時(shí)在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度與濕法制粒比較有明顯優(yōu)勢(shì)。見表與附圖。

圖1實(shí)施例1-4的與濕法制粒壓制的片劑溶出度比較
經(jīng)過加速試驗(yàn)6個(gè)月后，測(cè)定條件為漿法，900ml水，50rpm，37°C。結(jié)果可見濕法制粒的片劑溶出度明顯慢于實(shí)施例得到的片劑。圖2實(shí)施例的產(chǎn)品與濕法制粒壓制的片劑溶出度比較經(jīng)過加速試驗(yàn)6個(gè)月后，測(cè)定條件為漿法，0. INHCl，50rpm，37°C。結(jié)果可見濕法制粒的產(chǎn)品溶出度明顯慢于實(shí)施例。圖3實(shí)施例的產(chǎn)品與濕法制粒壓制的片劑溶出度比較經(jīng)過加速試驗(yàn)6個(gè)月后，測(cè)定條件為漿法，pH4. 5磷酸緩沖液，50rpm，37°C。結(jié)果可見濕法制粒的產(chǎn)品溶出度明顯慢于實(shí)施例。
具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1 稱取500重量份的鹽酸莫西沙星、30重量份甘露醇、36重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、180重量份微晶纖維素及4重量份硬脂酸鎂，用橢圓形沖壓制大片，將片劑打碎，過16目篩，制成干顆粒，將制好的顆粒加入剩余4重量份硬脂酸鎂混合，壓片，再用Opadry ·包薄膜衣。實(shí)施例2 稱取500重量份的鹽酸莫西沙星、10重量份甘露醇、50重量份羧甲基淀粉鈉、100 重量份乳糖及5重量份滑石粉，用橢圓形沖壓制大片，將片劑打碎，過16目篩，制成干顆粒， 將制好的顆粒加入剩余5重量份滑石粉混合，壓片，再用Opadry 包薄膜衣。實(shí)施例3 稱取500重量份的鹽酸莫西沙星、50重量份甘露醇、10重量份交聯(lián)聚維酮、150重量份淀粉及1重量份微粉硅膠，用橢圓形沖壓制大片，將片劑打碎，過16目篩，制成干顆粒， 將制好的顆粒加入剩余1重量份微粉硅膠混合，壓片，再用Opadry 包薄膜衣。實(shí)施例4 稱取500重量份的鹽酸莫西沙星、40重量份甘露醇、M重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、180重量份微晶纖維素及3重量份硬脂酸鎂，用橢圓形沖壓制大片，將片劑打碎，過16目篩，制成干顆粒，將制好的顆粒加入剩余3重量份硬脂酸鎂混合，壓片，再用Opadry 包薄膜衣。下面通過數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)勢(shì)。表1本發(fā)明實(shí)施例與干法、濕法制粒技術(shù)結(jié)果的比較
權(quán)利要求
1.一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物，其特征在于它是由鹽酸莫西沙星，甘露醇和其它藥學(xué)上可接受的載體組成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于在藥學(xué)上可接受的載體是一種或多種選自在藥學(xué)上通常使用的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述組成各組分配比如下 鹽酸莫西沙星500重量份甘露醇10-50重量份崩解劑10-50重量份填充劑100-200重量份潤(rùn)滑劑1-10重量份
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述組成各組分配比如下 鹽酸莫西沙星500重量份甘露醇20-30重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24-36重量份微晶纖維素120-180重量份硬脂酸鎂6-8重量份
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟如下鹽酸莫西沙星，甘露醇和其它藥學(xué)上可接受的載體通過干法制粒制備成制藥顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟如下稱取500重量份的鹽酸莫西沙星、20-30重量份甘露醇、24-36重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、120-180重量份微晶纖維素及3-4重量份硬脂酸鎂用干法制粒機(jī)沖壓制大片，將大片打碎，過16目篩，制成干顆粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，將制好的顆粒加入剩余3-4重量份硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物及其制備方法，該組合物主要包括鹽酸莫西沙星，甘露醇和其它賦形劑，制備方法是通過干法制粒技術(shù)制備藥物顆粒，而后制成藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102204911SQ20111007456
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者劉博雅, 劉喜綱, 劉蘊(yùn)秀, 楊琰, 王再全, 王文峰 申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司