專利名稱：鹽酸莫西沙星的藥物組合物及其制備方法
鹽酸莫西沙星的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明是涉及一種含有鹽酸莫西沙星和熔化劑的藥物組合物，還涉及所述藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)，其化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-(S， S-2，8-重氮-二環(huán)[4. 3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧_1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，是德國Bayer公司研究開發(fā)的新型廣譜高效氟喹諾酮類抗菌藥物，商品名為“拜復(fù)樂”，1999年9月在德國上市，同年12月在美國獲FDA批準上市。目前臨床上使用的主要為片劑。鹽酸莫西沙星原料為結(jié)晶性粉末，流動性和可壓性均較差，并且該制劑規(guī)格較大， 需要添加的輔料空間有限，不適宜干粉直接壓片，制備工藝為濕法制顆粒壓片。傳統(tǒng)的濕法制粒，需要考慮黏合劑的加入量、顆粒干燥時間、制粒過篩時間等因素，生產(chǎn)需要的機器數(shù)量多、空間大，且由于有些因素需要依賴經(jīng)驗來判斷，因此可能造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，批次間差異大等。并且隨著存放時間的延長，還有可能會造成溶出度的變慢等問題。而干法制顆粒工藝需要用到干法制粒機等特殊設(shè)備，還需要通過壓縮、粉碎、過篩、整粒等過程才能完成，操作過程繁瑣、費時，人為增加了成本，并且壓片后容易出現(xiàn)“揭蓋”現(xiàn)象，或片劑脆碎度不合格，在后序的包衣過程中容易出現(xiàn)碎片，使片劑質(zhì)量不合格。熱熔制顆粒法是近年來國外新興的一種制粒技術(shù)。該技術(shù)不同于熱熔擠出制粒技術(shù)，后者需要用到特殊且昂貴的熱熔擠出制粒機等設(shè)備，而熱熔制顆粒法只需要流化床即可實現(xiàn)，而流化床是現(xiàn)代藥廠中普遍使用的常用設(shè)備。該技術(shù)省時省力，快捷高效，適應(yīng)現(xiàn)代制藥領(lǐng)域的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容[要解決的技術(shù)問題]本發(fā)明的目的，是克服現(xiàn)有技術(shù)在濕法制粒壓片工藝中給產(chǎn)品穩(wěn)定性帶來的潛在風(fēng)險，提出一種省時省力、快捷高效的制備技術(shù)-熱熔制粒技術(shù)，該技術(shù)的應(yīng)用不僅降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，同時也保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。[技術(shù)方案]本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明涉及一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物，其特征在于它是由有效成分鹽酸莫西沙星與包括熔化劑和其它在藥學(xué)上可接受的載體組成的，并通過熱熔制粒技術(shù)制成的片劑，其中所用到的熔化劑為聚乙二醇6000。本發(fā)明提供一種采用熱熔制粒技術(shù)制備鹽酸莫西沙星藥物組合物的方法，即采用流化床熱熔制粒。此技術(shù)制備工藝簡便，省時省力，顆粒均勻，流動性好，片劑硬度較好，脆碎度較低，溶出度明顯優(yōu)于濕法制粒。
鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。鹽酸莫西沙星對革蘭陽性菌，革蘭陰性菌，厭氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原體，衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性?？咕饔脵C制為干擾II、IV拓撲異構(gòu)酶。拓撲異構(gòu)酶是控制DNA拓撲和在DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶。其殺菌曲線表明，莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。我們知道，具有濃度依賴性的藥物，指的的是體內(nèi)血藥濃度，因此藥物的溶出快，可以使藥物的吸收快，很快達到有效地血藥濃度，迅速發(fā)揮藥效，而如果溶出度變慢，則吸收相應(yīng)的變慢，起效變慢，甚至可能因為藥物消除和代謝問題而不能達到有效的濃度，從而療效很差。熱熔制粒技術(shù)不同于熱熔擠出制粒技術(shù)，后者需要用到特殊且昂貴的熱熔擠出制粒機等設(shè)備，而熱熔制顆粒法只需要流化床即可實現(xiàn)，其工作原理是在物料槽內(nèi)的物料、輔料充分混合熔融，通過恒壓恒流裝置輸送至冷凍室頂部的二流體氣流式噴嘴，在冷凍室內(nèi)被空氣壓縮機產(chǎn)生的壓縮空氣霧化成為微小的霧滴，與經(jīng)過超低溫冷凍的空氣充分接觸， 進行傳熱交換，完成固化過程，部分固化后的產(chǎn)品沉降到干燥室底部的粉料杯內(nèi)，從霧化冷凍室排出的尾氣在旋風(fēng)分離器內(nèi)完成氣固分離，產(chǎn)品被捕集下來收集到粉料杯內(nèi)，尾氣通過引風(fēng)機排入大氣。流化床是現(xiàn)代藥廠中普遍使用的常用設(shè)備。該技術(shù)省時省力，快捷高效，適應(yīng)現(xiàn)代制藥領(lǐng)域的發(fā)展。本發(fā)明的組合物中含有鹽酸莫西沙星，熔化劑聚乙二醇6000和其它在藥學(xué)上可接受的載體。其中藥學(xué)上可接受的載體應(yīng)該是指在藥學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)藥物載體，例如崩解劑、 潤滑劑等，崩解劑如羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；助流劑如二氧化硅、膠化二氧化硅；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。優(yōu)選地，所述的藥物組合物是由下述原料制成的，
鹽酸莫西沙星
1000重量份
聚乙二醇6000
10-200重量份
崩解劑
1-10重量份
助流劑
10重量份
潤滑劑
0.1-1重量份。更優(yōu)選地，所述的藥物組合物是由下述原料制成的，鹽酸莫西沙星
1000重量份
聚乙二醇6000
40-60重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉
4-6重量份
氧化硅
10重量份
硬脂酸鎂
0. 5重量份。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的制劑是片劑或膠囊劑。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，在藥學(xué)上可接受的載體是一種或多種選自在藥學(xué)上通常使用的崩解劑、潤滑劑的載體。所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備方法。該方法步驟如下鹽酸莫西沙星、聚乙二醇6000、崩解劑，助流劑置流化床中，進行熱熔制粒。本發(fā)明進一步可將熱熔制粒得到的顆粒用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備成藥物制劑，如片劑，膠囊劑。并且每個單位的制劑含有250mg、500mg或IOOOmg的鹽酸莫西沙星。因此本發(fā)明優(yōu)選的制備方法如下鹽酸莫西沙星、聚乙二醇6000、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及二氧化硅置流化床中，進行熱熔制粒。特別優(yōu)選的制備方法如下稱取1000重量份的鹽酸莫西沙星、4-6重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、40-60重量份聚乙二醇6000及10重量份二氧化硅置流化床中，設(shè)置進風(fēng)頻率30-40HZ、物料溫度為55-75°C等參數(shù)進行熱熔制粒，將制好的顆粒整粒后加入硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。本發(fā)明優(yōu)選的配方是經(jīng)過篩選獲得的，特別有利于工業(yè)生產(chǎn)。在本發(fā)明中，采用制藥技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的普遍使用的方法和設(shè)備， 將得到的顆?？梢耘c在藥學(xué)上可接受的載體組合制成片劑，所使用的這些載體或賦形劑對于制藥技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都是容易確定的，也是顯而易見的。[有益效果]本發(fā)明具有下述有益效果本發(fā)明采用熱熔制粒方法制備藥物組合物，其優(yōu)點在于，和現(xiàn)有技術(shù)相比，制備工藝簡便，省時省力，顆粒均勻，流動性好，壓制的片劑硬度較好， 脆碎度較低，包衣過程中也不會出現(xiàn)碎片，容易控制，同時該片劑穩(wěn)定性好，同時在加速穩(wěn)定性試驗中溶出度與濕法制粒比較有明顯優(yōu)勢。見附圖與附表。

圖1實施例1-4的與濕法制粒壓制的片劑溶出度比較經(jīng)過加速試驗6個月后，測定條件為漿法，900ml水，50rpm，37°C。結(jié)果可見濕法制粒的片劑溶出度明顯慢于實施例得到的片劑。圖2實施例的產(chǎn)品與濕法制粒壓制的片劑溶出度比較測定條件為漿法，0. INHCl，50rpm，37 °C。經(jīng)過加速試驗6個月后，結(jié)果可見濕法制粒的產(chǎn)品溶出度慢于實施例。
具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1 稱取鹽酸莫西沙星1000重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、200重量份的聚乙二醇-6000及10重量份二氧化硅置流化床中，設(shè)置進風(fēng)頻率為30Hz、物料溫度為75°C， 進行熱熔制粒，將制好的顆粒用18目篩整粒后置混合機中，加入1重量份硬脂酸鎂混合5 分鐘，壓成1000片，再用Opadry 包薄膜衣。實施例2 稱取鹽酸莫西沙星1000重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1重量份、10重量份聚乙二醇-6000及二氧化硅2重量份置流化床中，設(shè)置進風(fēng)頻率為40Hz、物料溫度為65°C，進行熱熔制粒，將制好的顆粒用18目篩整粒后置混合機中，加入硬脂酸鎂0.5重量份混合5分鐘， 壓成1000片，再用Opadry 包薄膜衣。實施例3 稱取鹽酸莫西沙星1000重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5重量份、聚乙二醇-6000100重量份及二氧化硅5重量份置流化床中，設(shè)置進風(fēng)頻率為30Hz、物料溫度為 ^°C，進行熱熔制粒，將制好的顆粒用18目篩整粒后置混合機中，加入硬脂酸鎂0. 1重量份混合5分鐘，壓成1000片，再用Opadry 包薄膜衣。實施例4 稱取鹽酸莫西沙星1000重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7重量份、聚乙二醇-600050 重量份及二氧化硅7重量份置流化床中，設(shè)置進風(fēng)頻率為40Hz、物料溫度為65°C，進行熱熔制粒，將制好的顆粒用18目篩整粒后置混合機中，加入硬脂酸鎂0.5重量份混合5分鐘，裝入1000粒膠囊。下面通過數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)勢。表1本發(fā)明實施例與干法制粒技術(shù)結(jié)果的比較
操作時勞動強流動項目設(shè)備成本顆粒均勻度間度性實施例130分鐘5萬元小均勻好
權(quán)利要求
1.一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物，其特征在于它是由有效成分鹽酸莫西沙星與聚乙二醇6000和其它藥學(xué)上可接受的載體組成的，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其它藥學(xué)上可接受的載體是一種或多種選自崩解劑、潤滑劑或助流劑的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述潤滑劑或助流劑選自二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述組成各組分配比如下 鹽酸莫西沙星1000重量份聚乙二醇600010-200重量份崩解劑1-10重量份助流劑1-10重量份潤滑劑0.1-1重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述組成各組分配比如下 鹽酸莫西沙星1000重量份聚乙二醇600040-60重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4-6重量份二氧化硅10重量份硬脂酸鎂0. 5重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，是用熱熔制粒技術(shù)制粒后制成的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制粒時物料溫度為55-75°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，制備方法如下鹽酸莫西沙星、聚乙二醇6000、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及二氧化硅置流化床中，進行熱熔制粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，制備方法如下稱取1000重量份的鹽酸莫西沙星、40-60重量份聚乙二醇6000、4-6重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及10重量份二氧化硅置流化床中，設(shè)置進風(fēng)頻率30-40HZ、物料溫度為55-75°C等參數(shù)進行熱熔制粒，將制好的顆粒整粒后加入0. 5重量份的硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸莫西沙星的藥物組合物及其制備方法，該組合物主要包括鹽酸莫西沙星，熔化劑聚乙二醇6000和其它賦形劑，制備方法主要通過熱熔制粒技術(shù)制備藥物顆粒，而后壓制成片劑或裝入膠囊。
文檔編號A61K47/34GK102204910SQ20111007438
公開日2011年10月5日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者劉博雅, 劉喜綱, 劉蘊秀, 楊琰, 王再全, 王文峰 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司