專利名稱：和厚樸酚在制備預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及和厚樸酚在制備預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥是危害人類健康的主要疾病之一。然而，血腦屏障和血腦脊液屏障對(duì)藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的限制阻礙了傳統(tǒng)藥物與靶向藥物對(duì)這些疾病的治療。因此，治療這些疾病的必要條件是藥物必須穿透血腦屏障和血腦脊液屏障。 血腦屏障和血腦脊液屏障是由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接、基膜以及毛細(xì)血管外的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜等形成，其主要功能是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，以及防止有害物質(zhì)侵入而起到保護(hù)大腦的作用。然而，針對(duì)顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥疾病的治療，血腦屏障和血腦脊液屏障便成了治療這些疾病的天然壁壘。和厚樸酚(Honokiol)作為一種天然的化合物，它主要從木蘭科植物厚樸 Magnoliaofficinalis Rehd. et Wils,凹葉厚樸 Magnolia officinalis Rehd. et ffils. var.biloba Rehd. et ffils.的干皮、根皮及枝皮中提取和分離而得。和厚樸酚擁有抗氧化 [1]、抗焦慮[2_5]、抗抑郁te]，以及抗腫瘤[7_12]等活性。國(guó)內(nèi)已有和厚樸酚、厚樸酚或其混合物用于治療心腦血管疾病的專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00310121303. 0,200410035694. 9)。然而，其專利是針對(duì)血管系統(tǒng)性疾病，藥物作用于血管系統(tǒng)而發(fā)揮作用。到目前為止沒(méi)有關(guān)于和厚樸酚能穿透血腦屏障以及血腦脊液屏障進(jìn)而進(jìn)入大腦實(shí)體組織以發(fā)揮預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥疾病的作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是為預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥提供一種新的有效選擇。解決該技術(shù)問(wèn)題的方案為提供了和厚樸酚或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物中的用途。其中，上述用途中所述的顱內(nèi)占位性病變?yōu)槟X部原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、顱內(nèi)肉芽腫或顱內(nèi)膿腫。其中，上述用途中所述的顱內(nèi)組織器官炎癥為腦炎或腦膜炎。其中，本發(fā)明還進(jìn)一步地提供了一種預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物，即為和厚樸酚注射劑，其中，上述注射劑中各組分的重量百分比為和厚樸酚0.05 1%，表面活性劑 0. 1 5 %，增溶劑0. 1 30 %，抗氧化劑0. 1 1 %，絡(luò)合劑0. 01 0. 03 %，注射用水余量。
其中，上述注射劑中所述的表面活性劑為吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油或嵌段式聚醚 F-68中的至少一種。其中，上述注射劑中所述的增溶劑為聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇或山梨醇中的至少一種。其中，上述注射劑中所述的抗氧化劑為維生素C。其中，上述注射劑中所述的絡(luò)合劑為枸櫞酸鹽或乙二胺四乙酸鹽(EDTA鹽)。其中，上述注射劑中所述的顱內(nèi)占位性病變?yōu)槟X部原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、顱內(nèi)各種肉芽腫或顱內(nèi)膿腫中的至少一種。其中，上述注射劑中所述的顱內(nèi)組織器官炎癥尤其為腦炎或腦膜炎中的至少一種。其中，上述注射劑中進(jìn)一步還添加有腦部抗腫瘤藥物。優(yōu)選的，上述腦部抗腫瘤藥物為卡氮芥。本發(fā)明還提供了一種抗腦部腫瘤的藥物組合物。該藥物組合物是以有效量的和厚樸酚和有效量的卡氮芥為主要活性成分添加輔料制備而成。本申請(qǐng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，和厚樸酚能很好地穿透血腦屏障，且能夠?qū)w內(nèi)顱內(nèi)占位性病變具有預(yù)防和治療作用(如神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤)。另根據(jù)和厚樸酚具有較強(qiáng)的抗炎作用 [13_15]以及穿透血腦屏障與血腦脊液屏障的能力，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易得出，和厚樸酚或其藥學(xué)上可接受的鹽能預(yù)防或治療顱內(nèi)組織器官炎癥(如腦炎和腦膜炎)。另外，和厚樸酚與有效量的腦部抗腫瘤藥物(如卡氮芥)一起，還對(duì)腦部腫瘤的治療具有協(xié)同作用本發(fā)明提供了和厚樸酚或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物中的用途。同時(shí)還提供了和厚樸酚與有效量的腦部抗腫瘤藥物(如卡氮芥)作為主要有效成分制備的抗腦部腫瘤的藥物組合物。均具有很好的效果， 為預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥提供一種新的有效選擇，具有很好的應(yīng)用前景。


圖1.是和厚樸酚在大鼠體內(nèi)的平均藥-時(shí)曲線。圖2.是和厚樸酚經(jīng)靜脈給藥30分鐘后在大鼠血漿，腦及其它組織中的分布。圖3.是和厚樸酚對(duì)鼠源9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞及人源U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡作用A和C分別是和厚樸酚在M小時(shí)內(nèi)抑制鼠源9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞及人源U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖作用；B和D分別是和厚樸酚在M小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)鼠源9L 神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞及人源U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡作用。圖4.是和厚樸酚抑制9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤原位腫瘤模型和U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型的腫瘤增長(zhǎng)A是9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤原位腫瘤模型；B是U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型(*，P < 0. 05 ； * *，P < 0. 01)。圖5.是和厚樸酚延長(zhǎng)9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤原位腫瘤模型和U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型的動(dòng)物生存期A是是9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤原位腫瘤模型；B是U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型。圖6.是和厚樸酚脂質(zhì)體聯(lián)合BCNU體內(nèi)抗腫瘤協(xié)同作用動(dòng)物經(jīng)尾靜脈給予
式 I實(shí)施例一和厚樸酚注射劑的準(zhǔn)備制備了和厚樸酚的一種靜脈注射制劑，配方為和厚樸酚0.2%，Cremophor EL (聚氧乙烯蓖麻油)1. 5 %，乙醇1. 5 %，維生素C 0. 2 %，EDTA 二鈉鹽0.03%，水余量。
0. 2ml生理鹽水( )，20mg/kg空白脂質(zhì)體(□ )，20mg/kg和厚樸酚脂質(zhì)體(■ )，IOmg/ kg BCNU ( )，和20mg/ml和厚樸酚脂質(zhì)體聯(lián)合10mg/kg BCNU (Α).結(jié)果是6只動(dòng)物的平均值士 SD。A 人源U251皮下動(dòng)物模型腫瘤體積減少；B 鼠源9L原位神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤模型腫瘤體積減少；C 人源U251皮下動(dòng)物模型動(dòng)物生存率；D 鼠源9L原位神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤模型動(dòng)物生存率(P < 0. 05) ；E 人源U251皮下動(dòng)物模型裸鼠腫瘤體積圖；F 鼠源9L原位神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤模型大鼠腫瘤體積MRI圖。圖7.是U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型中裸鼠腫瘤血管生成情況和厚樸酚顯著地抑制腫瘤內(nèi)血管生成。圖8.是U251和厚樸酚在建立的神經(jīng)膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型中裸鼠經(jīng)給藥后各個(gè)臟器組織的H&E染色結(jié)果(X400)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該指出的是，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。主要試劑與儀器和厚樸酚(純度大于99% )由四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分離純化，其分離制備方法及產(chǎn)物驗(yàn)證參見(jiàn)文獻(xiàn)(Lijuan Chen, et al. Rapid purification and scale—up ofhonokiol and magnolol using high-capacity high—speed counter-currentchromatography. Journal of Chromatography A 1142(2007) 115-122)；二甲亞砜購(gòu)買于Sigma(美國(guó))公司；胎牛血清和胰蛋白酶購(gòu)買于Gibico BRL公司(美國(guó))；酶標(biāo)儀(Bio-fcid 550)購(gòu)買于美國(guó)Bio-Rad公司；9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞及人源U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞購(gòu)買于美國(guó)典型培養(yǎng)物中心 (ATCC)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面。提供了一種和厚樸酚(結(jié)構(gòu)見(jiàn)式I)的注射劑給藥后具有穿透血腦屏障與血腦脊液屏障能力的新結(jié)果所帶來(lái)的和厚樸酚的新用途。
權(quán)利要求
1.和厚樸酚或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的顱內(nèi)占位性病變?yōu)槟X部原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、顱內(nèi)肉芽腫或顱內(nèi)膿腫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述顱內(nèi)組織器官炎癥為腦炎或腦膜炎。
4.預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物，其特征在于為和厚樸酚注射劑，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射劑，其特征在于所述的和厚樸酚注射劑其中各組分的重量百分比為和厚樸酚0. 05 1%，表面活性劑0. 1 5%，增溶劑0. 1 30%，抗氧化劑 0. 1 1%，絡(luò)合劑0.01 0. 03%，注射用水余量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射劑，其特征在于所述的表面活性劑為吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油或嵌段式聚醚F-68中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射劑，其特征在于所述的增溶劑為聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇或山梨醇中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射劑，其特征在于所述的抗氧化劑為維生素C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射劑，其特征在于所述的絡(luò)合劑為枸櫞酸鹽或乙二胺四乙酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求4 9任一項(xiàng)所述的注射劑，其特征在于所述顱內(nèi)占位性病變?yōu)槟X部原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、顱內(nèi)各種肉芽腫或顱內(nèi)膿腫中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求4 9任一項(xiàng)所述的注射劑，其特征在于所述顱內(nèi)組織器官炎癥尤其為腦炎或腦膜炎中的至少一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求4 9任一項(xiàng)所述的注射劑，其特征在于，還添加有腦部抗腫瘤藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求4 9任一項(xiàng)所述的注射劑，其特征在于所述腦部抗腫瘤藥物為卡氮芥。
14.腦部抗腫瘤藥物，其特征在于是以有效量的和厚樸酚或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的卡氮芥一起為主要活性成分添加輔料制備而成。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，要解決的技術(shù)問(wèn)題是為預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥提供一種新的有效選擇。解決該技術(shù)問(wèn)題的方案為提供了和厚樸酚在制備預(yù)防或治療顱內(nèi)占位性病變和顱內(nèi)組織器官炎癥的藥物中的用途。本發(fā)明還進(jìn)一步地提供了和厚樸酚聯(lián)合卡氮芥(BCNU)在預(yù)防或治療腦部原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的用途，具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102178666SQ20111006782
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月21日
發(fā)明者王先火, 賴新天, 陳俐娟, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)