專利名稱：引起高羅替高汀血漿水平的用于治療帕金森氏病的透皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有效治療或減輕帕金森氏病癥狀的方法，及透皮治療系統(tǒng)(TTS) 以足夠快的速率釋放有效量的多巴胺受體激動(dòng)劑羅替高汀(rotigotine，INN)，以有效治療或減輕帕金森氏病癥狀的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)信帕金森氏病主要是由黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的退化所引起。事實(shí)上，這可導(dǎo)致緊張性多巴胺分泌物的損失及與多巴胺有關(guān)的尾狀核中神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致特定腦部區(qū)域中多巴胺的缺乏。由此造成的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與多巴胺之間的不平衡最終導(dǎo)致與疾病有關(guān)的癥狀。雖然通常被看作是一種運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的病癥，但現(xiàn)在帕金森氏病被認(rèn)為是一種更復(fù)雜的，既涉及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)又涉及非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的病癥。這種逐漸衰弱的疾病的主要臨床特征包括震顫，運(yùn)動(dòng)徐緩，僵化，運(yùn)動(dòng)障礙，步態(tài)失調(diào)，和語(yǔ)言障礙。在某些患者中，癡呆也可伴有這些癥狀。涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，還可產(chǎn)生起立性低血壓，陣發(fā)性潮紅，熱調(diào)節(jié)問(wèn)題，便秘，和膀胱及括約肌控制的喪失。心理病癥如動(dòng)機(jī)喪失和抑郁也可伴有帕金森氏病。帕金森氏病是一種主要在中老年中發(fā)作的疾病，它同樣影響男性和女性。帕金森氏病的最高發(fā)病率出現(xiàn)在70歲以上年齡組的人群中，這些人群的1. 5-2. 5%存在帕金森氏病。發(fā)病時(shí)的平均年齡為58-62歲，發(fā)展成帕金森氏病的患者多數(shù)在50-79歲之間。僅在美國(guó)，就有大約800，000人患有帕金森氏病。帕金森氏病早期的運(yùn)動(dòng)缺乏可追溯到釋放黑質(zhì)多巴胺的細(xì)胞的退化。這種神經(jīng)元退化可在連接黑質(zhì)與紋狀體的多巴胺途徑中產(chǎn)生缺損。隨著疾病的發(fā)展，不應(yīng)性運(yùn)動(dòng)，自主性，和精神異常也發(fā)展，這意味著存在紋狀體受體結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性退化。帕金森氏病的臨床診斷是以特征性體征的存在為基礎(chǔ)的。已知這種疾病是逐漸發(fā)作，緩慢發(fā)展的，且臨床表現(xiàn)可發(fā)生改變。有證據(jù)顯示，紋狀體多巴胺的含量下降至低于癥狀出現(xiàn)前的，年齡-匹配的對(duì)照組水平的20%。已經(jīng)嘗試用L-多巴(左旋多巴)治療帕金森氏病，其仍然是帕金森氏病治療的金本位。左旋多巴作為多巴胺的前體穿過(guò)血腦屏障，然后在腦中轉(zhuǎn)化成多巴胺。L-多巴可改善帕金森氏病的癥狀，但會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。此外，在治療1年，2年到3年后，所述藥物的療效漸漸損失。5-6年后，僅有25% -50%的患者可維持這種改善。此外，目前所用帕金森氏病療法的主要缺點(diǎn)是最終表現(xiàn)出來(lái)的“波動(dòng)綜合征”，其可導(dǎo)致“全有-或-全無(wú)”的癥象，這種癥象的特征在于運(yùn)動(dòng)障礙與運(yùn)動(dòng)性的“開(kāi)”周期和運(yùn)動(dòng)不能或運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退的“關(guān)”周期的交替。使用口服抗-帕金森氏病療法時(shí)，顯示不可預(yù)知或不穩(wěn)定的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的患者對(duì)L-多巴及其它多巴胺激動(dòng)劑的靜脈內(nèi)給藥具有可預(yù)知的有益反應(yīng)，這表明“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象是由藥物血漿濃度的波動(dòng)引起的?！伴_(kāi)-關(guān)”波動(dòng)的頻率可通過(guò)持續(xù)注入多巴胺受體激動(dòng)劑阿林嗎啡和麥角乙脲而得到改善。因此，可提供更恒定血漿水平的其它給藥模式，如局部給藥是有益的，且在過(guò)去已經(jīng)提出。如上所述，帕金森氏病的其中一個(gè)治療方法涉及多巴胺受體激動(dòng)劑。多巴胺受體激動(dòng)劑(有時(shí)也其為多巴胺激動(dòng)劑)是在結(jié)構(gòu)上與多巴胺不同的物質(zhì)，其結(jié)合多巴胺受體的不同亞型，并引發(fā)可與多巴胺相比較的作用。由于副作用減少，當(dāng)所述物質(zhì)選擇性結(jié)合多巴胺受體的亞組，即D2受體時(shí)，它是有益的。已經(jīng)用于治療帕金森氏病癥狀的其中一種多巴胺受體激動(dòng)劑是羅替高汀。人們已經(jīng)主要測(cè)試了它的鹽酸鹽形式。羅替高汀是化合物(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的國(guó)際非專有名稱(INN)，其具有下面所示的結(jié)
構(gòu)
權(quán)利要求
1.基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)用于制備抗-帕金森氏病的藥劑的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)具有10-40cm2的面積，并含有0. 1-3. 15mg/cm2的羅替高汀作為活性成分，其在給藥后M小時(shí)引起0. 4-2ng/ml的羅替高汀平均血漿濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)含有兩種或更多種硅氧烷粘合劑作為主要的粘合劑組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)還含有增溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)含有少于1重量％的無(wú)機(jī)硅酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)不含無(wú)機(jī)硅酸Τττ . ο
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述透皮治療系統(tǒng)具有10-30cm2的面積。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述透皮治療系統(tǒng)含有0.1-1. 5mg/ cm2的羅替高汀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述透皮治療系統(tǒng)是一種貼膏劑，其具有 10-30cm2的面積，并在基于硅氧烷的粘合劑基質(zhì)中含有0. 4-0. 5mg/cm2的羅替高汀。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其中通過(guò)進(jìn)一步持續(xù)給予所述的透皮治療系統(tǒng)，使羅替高汀平均血漿濃度在0. 4-2ng/ml的范圍內(nèi)維持至少14天。
11.一種通過(guò)將基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)貼在患帕金森氏病的患者身上從而治療這種疾病的方法，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)具有10-40cm2的面積，并含有 0. 1-3. 15mg/cm2的羅替高汀作為活性成分，其在給藥后M小時(shí)，引起0. 4-2ng/ml的羅替高汀平均血漿濃度。
全文摘要
本發(fā)明涉及引起高羅替高汀血漿水平的用于治療帕金森氏病的透皮治療系統(tǒng)，尤其涉及提供基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)用于制備抗-帕金森氏病的藥劑的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統(tǒng)具有10-40cm2的面積，并含有0.1-3.15mg/cm2的羅替高汀作為活性成分，其可在給藥24小時(shí)后產(chǎn)生0.4-2ng/ml的羅替高汀平均血漿濃度。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102172351SQ20111005166
公開(kāi)日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2002年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月8日
發(fā)明者D·W·沙赫特, H·-M·沃爾夫, T·勞特巴赫, W·米勒 申請(qǐng)人:Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)股份公司, 優(yōu)時(shí)比制藥有限公司