專利名稱：低濃度的囊泡型磷脂凝膠作為小分子肽類藥物緩釋載體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于小分子肽類藥物的傳遞的緩釋載體，更具體地，本發(fā)明涉及一種 可以廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥的工業(yè)化生產(chǎn)的具有緩釋作用的小分子肽類藥物的囊泡型磷脂凝膠 劑及其制備方法，為醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在許多具有前景的新藥都屬于多肽或蛋白質(zhì)類藥物，該類藥物為疾病的治療提 供了新的方向，然而該類藥物的廣泛應(yīng)用仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。多肽類藥物易通過(guò)脫酰胺 作用、美拉德反應(yīng)、氧化或水解等反應(yīng)降解而失去活性。而且，在極端條件如低PH值的情況 下，還會(huì)加速該類降解反應(yīng)的進(jìn)行，從而降低該類藥物的生物利用度。此外，肽類藥物相對(duì) 較高的分子量和帶有較高電荷等特性也影響了其吸收。所以，該類藥物通常需要通過(guò)非腸 道途徑給藥。由于該類藥物在血漿中的半衰期較短，需要持續(xù)的注射或滴注給藥，才能獲得 良好的生物利用度。為了克服由持續(xù)注射和滴注給藥所帶來(lái)的低順應(yīng)性、高毒副反應(yīng)發(fā)生 率、高治療消費(fèi)等問(wèn)題，提供一種可注射的多肽或蛋白質(zhì)類藥物的緩釋給藥系統(tǒng)日益成為 臨床治療的迫切需求。隨著藥物傳遞系統(tǒng)的不斷發(fā)展，通過(guò)一些特殊的傳遞方法與策略，已經(jīng)部分解決 了肽類藥物存在的一些問(wèn)題?，F(xiàn)在，將肽類藥物包埋在微環(huán)境或固體中已成為非?；钴S的 領(lǐng)域，如PLGA微球、脂質(zhì)體等。然而，PLGA微球制備工藝復(fù)雜，殘留的有機(jī)溶劑有害，降解 產(chǎn)物的酸性可能引起局部無(wú)菌性炎癥；傳統(tǒng)的脂質(zhì)體存在包封率低、藥物易泄露等問(wèn)題，且 不利于水溶性藥物的應(yīng)用。囊泡型磷脂凝膠(vesicular phospholipid gels，VPG)是一種半固體的磷脂分散 體系。形態(tài)上類似囊泡，而又區(qū)別于傳統(tǒng)意義上的脂質(zhì)體凝膠和普通脂質(zhì)體室結(jié)構(gòu)。由于 具有獨(dú)特的三維網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)，VPG可以作為藥物的“貯庫(kù)”，從而控制藥物的釋放。增大的 磷脂濃度使相鄰囊泡間的間隔縮小，最終結(jié)果是封閉囊泡內(nèi)和囊泡間均含有一定體積的水 相，適合于裝載水溶性、脂溶性以及兩親性藥物。尤其對(duì)水溶性藥物而言，囊泡內(nèi)外近乎相 等的水相體積不僅使其包封率提高，而且藥物在囊泡內(nèi)和囊泡外均存在，內(nèi)外濃度趨于一 致，一定程度上減弱了由于濃度梯度造成的藥物滲漏等對(duì)穩(wěn)定性的影響，為其開(kāi)拓了前瞻 性的應(yīng)用前景。盡管，現(xiàn)有技術(shù)中披露了關(guān)于囊泡型磷脂凝膠作為肽類藥物的緩釋給藥系統(tǒng) 的報(bào)道。例如，Brandl, Winter等人所在的研究小組分別采用小分子化學(xué)藥物鈣黃 綠素和5-氟尿嘧啶、小分子多肽西曲瑞克以及以大分子蛋白紅細(xì)胞生成素作為模型 藥物，在自制的釋放流通池中研究以VPG作為藥物貯庫(kù)時(shí)的體外釋放行為(C.Tardi， Journal of Controlled Release 55 (1998)261-270 ;N.Kaiser, International Journal ofPharmaceutics 256(2003) 123-131 ；H. Grohganz,, European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 59(2005)439-448 ；W.Tian,Journal of ControlledReleasel42 (2010) 319-325)，發(fā)現(xiàn)藥物的釋放呈線性特征，并與磷脂的含量、組成和所帶電 荷有關(guān)，藥物釋放時(shí)間依賴于磷脂含量，磷脂含量越高，藥物釋放越慢。當(dāng)磷脂含量在40% 以下時(shí)，小分子化學(xué)藥物和小分子多肽在IOh內(nèi)就幾乎完全釋放，達(dá)不到理想的緩釋效果； 只有分子量高達(dá)數(shù)萬(wàn)的大分子蛋白才有良好的緩釋效果。然而，磷脂的含量越高，VPG的稠 度越大，達(dá)到40%以上的磷脂含量時(shí)，VPG呈粘稠的、幾乎不能流動(dòng)的半固體，難以實(shí)現(xiàn)注 射給藥的目的。上述研究認(rèn)為小分子藥物的釋放受到擴(kuò)散和溶蝕兩種作用的影響，而對(duì)于大分子 藥物的釋放，擴(kuò)散作用不明顯，溶蝕占主導(dǎo)地位。該小組成員G. Winter申請(qǐng)的有關(guān)以VPG 作為蛋白類藥物緩釋載體的專利EP2210589中限定了多肽分子量不少于3400D，優(yōu)選5000D 以上。另外，專利文獻(xiàn)93119112. 2披露了一種在體內(nèi)形成卵磷脂凝膠以持續(xù)釋放生物 活性化合物的藥用組合物，其通過(guò)添加其它的類脂成分如中鏈脂肪酸酯、硬脂酸等來(lái)提高 磷脂凝膠對(duì)藥物的緩釋作用。磷脂溶解在溶劑如中鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯的混合物 中，形成的是真溶液而不是形成囊泡，所以高濃度的磷脂溶液其粘度也相對(duì)較低，易于注射 給藥；這種組合物注射入體內(nèi)后吸收水分會(huì)乳化，由于溶劑中鏈甘油三酯的量較大，乳化形 成的微粒是油滴而不是囊泡，這些油滴聚集在一起，再形成凝膠，但實(shí)質(zhì)上并非本申請(qǐng)所定 義的囊泡型磷脂凝膠。該凝膠中水溶性藥物僅存在于乳滴之間的水相中，與本申請(qǐng)中藥物 在囊泡內(nèi)和囊泡間均勻存在的結(jié)構(gòu)完全不同，且小分子多肽藥物采用這種制劑，不存在脂 溶性囊泡膜對(duì)水溶性藥物的控釋作用，藥物會(huì)通過(guò)乳滴間的水相通道快速擴(kuò)散，其緩釋效 果不佳。專利文獻(xiàn)200580(^8570. 0發(fā)明名稱為“遞藥用磷脂凝膠組合物及用其治療病癥 的方法”，雖然使用了磷脂凝膠的名稱，但其實(shí)質(zhì)是使用大量的有機(jī)溶劑起緩釋作用，磷脂 溶解在溶劑中形成真溶液，其中磷脂的量?jī)H為藥物組合物的0. 1 10%，溶劑為環(huán)亞甲基 甘油醚或碳酸丙烯酯等，由于粘度較大，呈凝膠狀，但并不是囊泡聚集成的凝膠，且該組合 物目的是用于口服和外用，不能實(shí)現(xiàn)注射。專利文獻(xiàn)200580025364. 4提供了一種可注射的非脂質(zhì)體組合物，其適于以凝膠 或糊劑形式用作組織填充物，并包含磷脂組分和藥物可接受的流體載體，其中所述磷脂組 分占所述組合物總重量的約10%至約90%。該組合物是通過(guò)添加有機(jī)溶劑和非磷脂填充 物組分來(lái)調(diào)節(jié)組合物的稠度和控制活性成分的釋放，溶劑如丙二醇、甘油本身就有一定的 毒性和刺激性。該專利文獻(xiàn)的實(shí)施例3屬于磷脂凝膠的范疇，但是未對(duì)具體藥物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)此配方的緩釋效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如本產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性的選擇發(fā)明 之后的本發(fā)明的制劑在小分子多肽藥物的緩釋方面上取得了本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料不到的 技術(shù)效果。綜上所述，目前還沒(méi)有緩釋效果好且磷脂含量相對(duì)較低，易于注射給藥的小分子 肽類藥物的囊泡型磷脂凝膠劑。在不影響小分子肽類藥物的活性的情況下，載藥量高、穩(wěn)定 性好、副作用少，并且能夠達(dá)到理想緩釋效果的囊泡型磷脂凝膠劑為小分子肽類藥物的應(yīng) 用開(kāi)拓了新的前景，具有良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種緩釋效果好、磷脂含量相對(duì)較低、易于注射給藥的小分 子肽類藥物的囊泡型磷脂凝膠劑及其制備方法?，F(xiàn)有的研究資料顯示，對(duì)于低分子量的多肽藥物而言，如果VPG中磷脂的濃度低 于40%，不具有明顯的緩釋作用。然而，本發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期研究認(rèn)為，現(xiàn)有技術(shù)中僅使用自 制的釋放流通池在體外測(cè)定VPG中藥物的釋放行為，沒(méi)有考慮到體內(nèi)外環(huán)境的巨大差別， 未進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，因而，得出小分子多肽在低濃度VPG中緩釋效果不好的錯(cuò)誤結(jié)論。本發(fā)明人通過(guò)創(chuàng)造性的研究，選用基于凝膠劑重量計(jì)磷脂含量為20% 40% (g/ g)的VPG為載體，包裹多種小分子量的多肽藥物例如分子量?jī)H為1019. 2的小分子多肽醋酸 奧曲肽，制劑不但流動(dòng)性很好，用普通注射器可直接注射到動(dòng)物皮下，而且得到了本領(lǐng)域技 術(shù)人員預(yù)料不到的結(jié)果，定時(shí)取血測(cè)定其藥物釋放情況，在體內(nèi)緩釋時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20余天，完 全不同于體外僅能緩釋不到IOh的結(jié)果，由此證明較低磷脂濃度的VPG在體內(nèi)釋放機(jī)制和 體外顯著不同，從而提出了本發(fā)明以下的技術(shù)方案。本發(fā)明的目的是提供一種小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，包含磷脂 和小分子肽類藥物。本發(fā)明提供了一種小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其中磷脂含量基 于凝膠劑重量計(jì)為約20% 約40% (g/g)，或約25% 約35% (g/g)。適用于制備本發(fā)明所述的囊泡型磷脂凝膠劑的小分子肽類藥物主要是水溶性分 子，優(yōu)選是分子量在約300D 約3300D之間，包括但不限于抗癌劑類、基因轉(zhuǎn)移載體類、 局部麻醉藥類、抗炎劑類、抗感染藥類、止痛藥類、激素類、抗糖尿病藥類、抗高血壓藥類、抗 愛(ài)滋病藥類、增強(qiáng)免疫藥類、抗病毒藥類、強(qiáng)心藥類、抗肥胖藥類、骨代謝調(diào)節(jié)劑類、抗驚厥 劑類、抗抑郁藥類、抗精神病藥類、抗帕金森病(parkinisonian)藥類、戒煙助劑類、尿路藥 類、抗骨質(zhì)疏松藥類、細(xì)胞附著促進(jìn)劑類以及避孕劑類。本發(fā)明的目的是提供一種小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，基于凝膠 劑重量計(jì)，磷脂含量為約20% 約40% (g/g)，小分子肽類藥物的分子量約為約300D 約 3300D，其含量為約0.001% 約20% (g/g)。適用于本發(fā)明的小分子肽類藥物更佳優(yōu)選地，包括但不限于組氨瑞林、生長(zhǎng)激素 釋放肽-2、生長(zhǎng)激素釋放肽-6、奧曲肽、催產(chǎn)素、西曲瑞克、增血壓素、阿托西班、精氨酸加 壓素、比伐盧定、德舍瑞林、去氨加壓素、依非巴肽、戈那瑞林、亮丙瑞林、洛塞那肽、賴氨酸 加壓素、人胰高血糖素樣肽-1、生長(zhǎng)抑素、特利加壓素、曲普瑞林、齊考諾肽、布舍瑞林、戈舍 瑞林、胸腺肽al、阿拉瑞林，舍莫瑞林、那法瑞林、黃體瑞林、夫替瑞林、辛卡利特、胸腺五肽、 艾塞那肽、普伐肽、卡貝縮宮素、阿巴瑞克、阿肽地爾、普羅瑞林、亮氨酸腦啡肽、甲硫腦啡 肽、替可克肽、促性腺素釋放激素、促甲狀腺素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放激素(CHRH)、生長(zhǎng)激 素抑制素(CHIH)、促黑色素細(xì)胞抑制激素(MRIH)、促黑色素細(xì)胞釋放激素(MRH)、促皮質(zhì)素 釋放激素、促胃泌素17肽、促胃泌素14肽、促胃泌素5肽、促胃泌素4肽，胰泌素、P物質(zhì)、神 經(jīng)降壓肽、蛙皮肽14肽、蛙皮肽10肽、人腦利鈉肽、血管緊張肽I、血管緊張肽II、血管緊張 肽III、睡眠肽、記憶增強(qiáng)肽、海沙瑞林、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、恩夫韋地、CJC-1295, 依來(lái)多辛、布雷默浪丹、依降鈣素、胸腺肽β 4、胰高血糖素、加壓素、鞣酸加壓素、苯賴加壓 素、鳥(niǎo)氨酸加壓素、美拉諾坦II、脾臟五肽、普蘭林肽、伐普肽、促皮質(zhì)素、絲賴促皮質(zhì)18肽、甘精促皮質(zhì)18肽、鋅促皮質(zhì)對(duì)肽、促皮質(zhì)對(duì)肽、促皮質(zhì)％肽、促皮質(zhì)觀肽、血管活性腸肽、 腦鈉尿肽、緩激肽、孤啡肽等或上述藥物的藥學(xué)上可接受的鹽形式。更進(jìn)一步地，上述小分子多肽藥物的藥學(xué)上可接受的鹽形式包括但不限于醋酸 鹽、鹽酸鹽、枸櫞酸鹽等多種藥學(xué)上可用鹽形式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的一種小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，基于凝膠 劑重量計(jì)，所述小分子肽類藥物的含量為約0. 001% 約10% (g/g)，或約0. 01% 約5% (g/ g) °在另一方面，適用于本發(fā)明的囊泡型磷脂凝膠劑的磷脂，包括但不限于，天然磷 脂、半合成磷脂、合成磷脂中一種或多種的組合。所述天然磷脂，包括但不限于蛋黃卵磷脂、大豆磷脂或其組合等。所述半合成磷脂，包括但不限于氫化蛋黃磷脂等。合成磷脂，包括但不限于二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰 磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚 酰磷脂酸中的一種或多種的組合等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明優(yōu)選大豆磷脂和氫化蛋黃卵磷脂的組合，進(jìn)一步優(yōu)選 為重量份大豆磷脂氫化蛋黃卵磷脂為3 2的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明優(yōu)選蛋黃卵磷脂E80。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明優(yōu)選二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺和二棕櫚酰磷脂酰甘油的 組合，進(jìn)一步優(yōu)選為重量份二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺二棕櫚酰磷脂酰甘油為2 3的組合。在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑 的方法。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的小分子肽類藥物的囊泡型磷脂凝膠劑的制備方 法，包括下述步驟(1)取小分子肽類藥物溶于適量的純水或鹽溶液中，形成藥物溶液；(2)取磷脂與藥物溶液混合，攪拌混勻，即得囊泡型磷脂凝膠劑；還可以將( 步所得混合物經(jīng)過(guò)高壓乳勻數(shù)次，使囊泡粒徑更均勻。其中，步驟(1)所述的鹽溶液包括NaCl水溶液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液等， 根據(jù)保持多肽的穩(wěn)定性的需要來(lái)確定具體成分、濃度和PH值的量。磷酸鹽緩沖液選自磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉等中的一種或其組合，優(yōu)選pH 值為4. 0 9. 0。碳酸鹽緩沖液選自碳酸鈉、碳酸氫鈉或其組合，優(yōu)選pH值為4. 0 9. 0。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備小分子肽類藥物的囊泡型磷脂 凝膠劑的優(yōu)選方法，包括下述步驟(1)取小分子肽類藥物溶于適量的純水或鹽溶液中，形成藥物溶液，0. 22 μ m微孔 濾膜過(guò)濾滅菌；(2)在無(wú)菌條件下取磷脂與藥物溶液混合，攪拌至均勻；(3)將( 步所得混合物在無(wú)菌條件下經(jīng)過(guò)高壓乳勻3 5次，即得囊泡型磷脂凝 膠劑。本發(fā)明人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，某些小分子多肽藥物實(shí)際上攪拌均勻后不高壓乳勻，緩釋效果更好，由此提出以下技術(shù)方案。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備小分子肽類藥物的囊泡型磷脂 凝膠劑的優(yōu)選方法，包括下述步驟(1)取小分子肽類藥物溶于適量的純水或鹽溶液中，形成藥物溶液，0. 22 μ m微孔 濾膜過(guò)濾滅菌；(2)在無(wú)菌條件下取磷脂與藥物溶液混合，攪拌至均勻，即得囊泡型磷脂凝膠劑。本發(fā)明所述的囊泡型磷脂凝膠可以用于注射給藥，也可以外用給藥等其他給藥形 式。本發(fā)明也包括用治療量的小分子多肽藥物持續(xù)治療人或其他哺乳動(dòng)物的方法，它 包括經(jīng)肌內(nèi)或皮下給予本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了所述低濃度囊泡型磷脂凝膠劑在制備傳遞小分子 肽類藥物的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了所述低濃度囊泡型磷脂凝膠劑作為(傳遞)小分子 肽類藥物的載體的用途。本發(fā)明的磷脂材料的組分可以用能提供充分均勻的混合物的任何方法混合和/ 或加工。例如，可以用反復(fù)通過(guò)泵或在具有小直徑互連管道的相鄰注射管之間反復(fù)轉(zhuǎn)移，使 組分均勻地混合。提供必要混合的適合的注射管裝置描述在如US4743229A中，將該專利公 開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。另外，在某些實(shí)施方案中，將所得到的混合物機(jī)械攪拌，以減少 微粒尺寸而產(chǎn)生可灌注的(或可注射的)植入組合物?？稍趯⒔M合物給予動(dòng)物(例如，人) 之前或在植入位點(diǎn)，進(jìn)行磷脂組合物的各種組分的混合。本發(fā)明的磷脂組合物也可以用于生物活性劑的局部輸送。這種輸送可用于治療實(shí) 體腫瘤，其中生物活性劑是抗癌劑；用于治療慢性疼痛，其中生物活性劑是麻醉劑；或治療 慢性牙周病，其中生物活性劑是抗感染藥。本發(fā)明的組合物可以作為試劑盒存儲(chǔ)，其中分離的各個(gè)組分(即，磷脂組分、流體 載體及其它任選組分)分開(kāi)包裝或作為混合物包裝。試劑盒可進(jìn)一步包括制備磷脂組合物 (如果各個(gè)組分是分開(kāi)包裝的)和使用磷脂組合物的說(shuō)明書。例如，在特定實(shí)施方案中，本 申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谥苽淠z或糊劑形式的可注射的非脂質(zhì)體組合物的試劑盒，其包括含有一 種或多種磷脂的容器，含有藥物可接受的流體載體的另一容器，以及混合磷脂和藥物可接 受的流體載體以制備凝膠或糊劑形式的可注射的非脂質(zhì)體組合物的說(shuō)明書。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明采用“直接包封”法，將藥物溶于水或緩沖溶液中，與磷脂混合，攪拌混勻， 再高壓乳勻數(shù)次制備形成囊泡型磷脂凝膠劑。磷脂分散在水中，遠(yuǎn)超過(guò)飽和狀態(tài)。眾多磷 脂分子相互競(jìng)爭(zhēng)，借助高強(qiáng)度的剪切力，形成三維網(wǎng)狀囊泡磷脂凝膠。最終導(dǎo)致封閉囊泡內(nèi) 和囊泡間均含有一定體積的水相，使水溶性藥物的包封率顯著提高。由于內(nèi)外藥物濃度趨 于一致，一定程度上減弱了濃度梯度造成的藥物滲漏等對(duì)穩(wěn)定性的影響。此外，采用生物相 容性好的磷脂作為載體，可以減少毒副反應(yīng)。本發(fā)明所述的囊泡型磷脂凝膠劑由于具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以阻礙藥物擴(kuò)散，從 而達(dá)到較好的緩釋效果，其緩釋可以達(dá)到數(shù)天或數(shù)十天。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步的說(shuō)明，但絕不是對(duì)本發(fā)明的范圍限制。實(shí)施例1取醋酸奧曲肽150mg，溶于6.5ml純水中，得到藥物溶液，加入蛋黃卵磷脂 E803. 5g，磁力攪拌lh，混勻，即得醋酸奧曲肽的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例2取醋酸亮丙瑞林lOOmg，溶于7ml醋酸鹽緩沖液OOmM，pH6. 0)中，得到藥物溶液， 加入蛋黃卵磷脂E803g，攪拌lh，混勻，將混合物在70Mpa下高壓乳勻3次，即得醋酸亮丙瑞 林的囊泡型磷脂凝膠。其粒徑分布在60nm SOOnm之間。實(shí)施例3取胸腺肽al300mg，溶于6ml純水中，得到藥物溶液，加入蛋黃卵磷脂E804g，磁力 攪拌30min，混勻，將混合物在70Mpa下高壓乳勻6次，即得胸腺肽al的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例4取醋酸依非巴特200mg，溶于6. 5ml磷酸鹽緩沖液(20mM，PH7. 2)中，得到藥物溶 液，加入大豆磷脂3. 5g，磁力攪拌30min，混勻，將混合物在70Mpa下高壓乳勻10次，即得醋 酸依非巴特的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例5取三氟醋酸比伐盧定500mg，溶于6ml 0. 9%的NaCl溶液中，得到藥物溶液，加入 大豆磷脂4g，磁力攪拌30min，混勻，將混合物在70Mpa下高壓乳勻10次，即得三氟醋酸比 伐盧定的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例6取亮氨酸腦啡肽20mg，溶于8ml生理鹽水中，得到藥物溶液，加入大豆磷脂2g，磁 力攪拌lh，混勻，即得亮氨酸腦啡肽的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例7取醋酸替可克肽lOOmg，溶于8ml純水中，得到藥物溶液，加入磷脂E80 2g，磁力攪拌 30min，混勻，將混合物在70Mpa下高壓乳勻10次，即得醋酸替可克肽的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例8取醋酸齊考諾肽500mg，溶于8ml磷酸鹽緩沖液OOmM，PH7. 2)中，得到藥物溶液， 加入大豆磷脂1. 2g，氫化蛋黃卵磷脂0. Sg,磁力攪拌30min，混勻，將混合物在70Mpa下高壓 乳勻10次，即得醋酸齊考諾肽的囊泡型磷脂凝膠劑。實(shí)施例9取醋酸奧曲肽200mg，溶于6. 5ml純水中，得到藥物溶液，加入二棕櫚酰磷脂酰乙 醇胺1. 4g，二棕櫚酰磷脂酰甘油2. lg，磁力攪拌lh，混勻，即得醋酸奧曲肽的囊泡型磷脂凝 膠劑。實(shí)施例10取胸腺五肽300mg，溶于7ml純水中，得到藥物溶液，加入二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺 1.2g和二棕櫚酰磷脂酰甘油1.8g，磁力攪拌lh，混勻，即得醋酸奧曲肽的囊泡型磷脂凝膠劑。。實(shí)施例11
取醋酸亮丙瑞林lOOmg，溶于7ml醋酸鹽緩沖液(20mM，pH6. 0)中，得到藥物溶液， 加入蛋黃卵磷脂E803g，攪拌lh，混勻，即得醋酸亮丙瑞林的囊泡型磷脂凝膠。其粒徑分布 在30nm 5000nm之間。效果實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1磷脂濃度對(duì)于囊泡型磷脂凝膠的緩釋作用的影響證明了基于凝膠劑重量計(jì)磷脂含量為20% 40% (g/g)的磷脂濃度對(duì)于300D 3300D的小分子肽類藥物的緩釋作用。材料以下組分采用實(shí)施例1的方法制備而成。40%實(shí)施例都按照15ml的量計(jì) 算，而其它的都是10ml。表1不同磷脂濃度對(duì)醋酸奧曲肽緩釋時(shí)間的影響比較
權(quán)利要求
1.一種小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其特征在于包含磷脂和小分子肽 類藥物；進(jìn)一步優(yōu)選地，基于凝膠劑重量計(jì)，磷脂含量為約20% 約40% (g/g)，小分子肽 類藥物的分子量約為約300D 約3300D。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其特征在于 小分子肽類藥物主要是水溶性的，包括但不限于抗癌劑類、基因轉(zhuǎn)移載體類、局部麻醉藥 劑類、抗炎劑類、抗感染藥類、止痛藥類、激素類、抗糖尿病藥類、抗高血壓藥類、抗愛(ài)滋病藥 類、增強(qiáng)免疫藥類、抗病毒藥類、強(qiáng)心藥類、抗肥胖藥類、骨代謝調(diào)節(jié)劑類、抗驚厥劑類、抗抑 郁藥類、抗精神病藥類、抗帕金森病藥類、戒煙助劑類、尿路藥類、抗骨質(zhì)疏松藥類、細(xì)胞附 著促進(jìn)劑類以及避孕劑類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其特征在 于小分子肽類藥物包括但不限于組氨瑞林、生長(zhǎng)激素釋放肽_2、生長(zhǎng)激素釋放肽-6、奧曲 肽、催產(chǎn)素、西曲瑞克、增血壓素、阿托西班、精氨酸加壓素、比伐盧定、德舍瑞林、去氨加壓 素、依非巴肽、戈那瑞林、亮丙瑞林、洛塞那肽、賴氨酸加壓素、人胰高血糖素樣肽-1、生長(zhǎng)抑 素、特利加壓素、曲普瑞林、齊考諾肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、胸腺肽al、阿拉瑞林，舍莫瑞林、 那法瑞林、黃體瑞林、夫替瑞林、辛卡利特、胸腺五肽、艾塞那肽、普伐肽、卡貝縮宮素、阿巴 瑞克、阿肽地爾、普羅瑞林、亮氨酸腦啡肽、甲硫腦啡肽、替可克肽、促性腺素釋放激素、促甲 狀腺素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放激素(CHRH)、生長(zhǎng)激素抑制素(CHIH)、促黑色素細(xì)胞抑制 激素(MRIH)、促黑色素細(xì)胞釋放激素(MRH)、促皮質(zhì)素釋放激素、促胃泌素17肽、促胃泌素 14肽、促胃泌素5肽、促胃泌素4肽，胰泌素、P物質(zhì)、神經(jīng)降壓肽、蛙皮肽14肽、蛙皮肽10 肽、人腦利鈉肽、血管緊張肽I、血管緊張肽II、血管緊張肽III、睡眠肽、記憶增強(qiáng)肽、海沙 瑞林、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、恩夫韋地、CJC-U95、依來(lái)多辛、布雷默浪丹、依降鈣素、 胸腺肽β 4、胰高血糖素、加壓素、鞣酸加壓素、苯賴加壓素、鳥(niǎo)氨酸加壓素、美拉諾坦II、脾 臟五肽、胰泌素、、普蘭林肽、伐普肽、促皮質(zhì)素、絲賴促皮質(zhì)18肽、甘精促皮質(zhì)18肽、鋅促皮 質(zhì)M肽、促皮質(zhì)M肽、促皮質(zhì)25肽、促皮質(zhì)觀肽、血管活性腸肽、腦鈉尿肽、緩激肽、孤啡 肽等或上述藥物的藥學(xué)上可接受的鹽形式；所述藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于醋酸鹽、鹽酸鹽、枸櫞酸鹽等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其特 征在磷脂選自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中一種或多種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其特征在于所 述天然磷脂包括但不限于蛋黃卵磷脂、大豆磷脂等；所述半合成磷脂包括但不限于氫化蛋 黃磷脂等；所述合成磷脂包括但不限于二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬 脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二 棕櫚酰磷脂酸中的一種或多種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑，其特征在于磷 脂選自大豆磷脂和氫化蛋黃卵磷脂的組合，進(jìn)一步優(yōu)選為重量份大豆磷脂氫化蛋黃卵磷 脂為3 2的組合；或者優(yōu)選自蛋黃卵磷脂Ε80;或者優(yōu)選二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺和二棕櫚 酰磷脂酰甘油的組合，進(jìn)一步優(yōu)選為重量份二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺二棕櫚酰磷脂酰甘油 為2 3的組合。
7.一種制備權(quán)利要求1-6所述的小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑的方法，其特征在于包括以下步驟(1)取小分子肽類藥物溶于適量的純水或鹽溶液中，形成藥物溶液；(2)取磷脂與藥物溶液混合，攪拌混勻，即得囊泡型磷脂凝膠劑；其中，步驟(1)所述的鹽溶液包括NaCl水溶液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液等。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于包括下述步驟(1)取小分子肽類藥物溶于適量的純水或鹽溶液中，形成藥物溶液，0.22 μ m微孔濾膜 過(guò)濾滅菌；(2)在無(wú)菌條件下取磷脂與藥物溶液混合，攪拌至均勻；(3)將( 步所得混合物在無(wú)菌條件下經(jīng)過(guò)高壓乳勻3 5次，即得囊泡型磷脂凝膠劑；或者(1)取小分子肽類藥物溶于適量的純水或鹽溶液中，形成藥物溶液，0.22 μ m微孔濾膜 過(guò)濾滅菌；(2)在無(wú)菌條件下取磷脂與藥物溶液混合，攪拌至均勻，即得囊泡型磷脂凝膠劑。
9.權(quán)利要求1-8所述的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑在制備傳遞小分子肽類藥物的藥物 中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-8所述的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑作為(傳遞)小分子肽類藥物的載 體的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種小分子肽類藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠制劑，并提供了該小分子肽類藥物囊泡型磷脂凝膠制劑的制備方法。本發(fā)明以20％～40％磷脂形成低濃度的囊泡型凝膠磷脂，并將分子量約300D～約3300D的小分子肽類藥物包裹其中，具有適宜注射給藥、外用給藥等多種形式，生理相容性好，載藥量高，穩(wěn)定性好，特別是具有較長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用。
文檔編號(hào)A61K47/24GK102125517SQ20111003658
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月12日
發(fā)明者劉振謐, 龔照墉 申請(qǐng)人:成都師創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司