專利名稱：一種乳果糖口服溶液及其質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于治療慢性功能性便秘和降血氨的藥物， 具體涉及一種乳果糖口服溶液及其質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
乳果糖又名異構(gòu)化乳糖，易溶于水。其分子式為C11H22O11,分子量為342. 30。乳果糖是一種雙糖，乳糖分子內(nèi)的葡萄糖被果糖所取代，即為乳果糖，其甜度略高于乳糖。自然界中不存在乳果糖，它屬于人工合成的雙糖，但在煮沸的牛奶和煉乳中都含有少量的乳果糖。乳果糖口服溶液(Lactulose Oral Solution)，為棕黃色澄明粘稠液體。主要成分為乳果糖，有關(guān)物質(zhì)包括乳糖、塔格糖、表乳糖、半乳糖、果糖。其中乳果糖口服溶液中的有關(guān)物質(zhì)對其安全性影響較大，比如乳果糖口服溶液對糖尿病患者慎用，對半乳糖不能耐受者不宜服用，不能耐受乳糖者應(yīng)禁用。乳果糖口服溶液在生產(chǎn)中其配方及工藝應(yīng)盡量避免有關(guān)物質(zhì)的增加，并應(yīng)建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法保證乳果糖口服溶液的藥品質(zhì)量。中國藥典2010版二部中乳果糖口服溶液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)為取含量測定項(xiàng)下的供試品溶液為供試品溶液；另分別取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖對照品適量，精密稱定，加乙腈-水(1 1)溶液溶解并定量稀釋制成每11111中含3.&^、0.%^、4.81^、％^ 的混合溶液，作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中，如有果糖、半乳糖、乳糖的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含果糖、半乳糖和乳糖分別不得過乳果糖標(biāo)示量的1.0%、12.0%和9.0% ；在相對于果糖峰保留時(shí)間約0.9處如有色譜峰(塔格糖)或在相對于乳果糖峰保留時(shí)間約0. 9處如有色譜峰(依匹乳糖)，按外標(biāo)法以對照品溶液中乳果糖峰面積計(jì)算，分別不得過乳果糖標(biāo)示量的3. 0%和7. 0%。其中含量測定項(xiàng)色譜條件為用氨丙基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉115g，溶于IOOOml水中)(84 16)為流動(dòng)相；以示差折光檢測器測定，柱溫和檢測池溫度均為40°C，流速為每分鐘1. 5ml。分別取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖對照品適量，加乙腈-水(1 1)溶液溶解制成每Iml中各含40mg、0. 4mg、4. Smgdmg的混合溶液，量取20μ 1，注入液相色譜儀，各組分的出峰順序依次為果糖、半乳糖、乳果糖和乳糖，果糖色譜峰的信噪比應(yīng)大于10，乳果糖峰與乳糖峰之間的分離度應(yīng)大于2. 0。該有關(guān)物質(zhì)檢查方法不能對所有乳果糖的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定量檢測，存在安全隱患，并且乳果糖峰與乳糖峰之間的分離度很難達(dá)到2. 0，條件比較苛刻。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41 (6)，作者邵泓，題目乳果糖口服溶液中乳果糖及有關(guān)物質(zhì)的高效陰離子交換色譜法測定，一文中公開了一種乳果糖口服溶液有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，該方法采用高效陰離子交換色譜(HPAEC)-積分安培檢測器法同時(shí)測定乳果糖口服溶液中的乳果糖及可能存在的5種有關(guān)物質(zhì)。該法專屬性強(qiáng)、靈敏度高，簡便快速。但該方法采用陰離子交換色譜，由于陰離子交換色譜不常用，并且價(jià)錢高，不適合推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種乳果糖口服溶液，每IOOOml溶液中，由以下成分組成乳果糖 667g、日落黃0. 004g、香蕉香精0. OOOlg、苯甲酸鈉lg，余量為水。該配方簡單，樣品穩(wěn)定性及口感好，不會(huì)產(chǎn)生新的有關(guān)物質(zhì)。本發(fā)明還提供一種乳果糖口服溶液的制備方法，包括以下步驟(1)稱量稱取乳果糖溶液(按照處方量的乳果糖折算成乳果糖溶液投料)，日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉；(2)配制將日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉用適量水完全溶解后，加入乳果糖溶液攪拌混合均勻，再加入適量水定容至刻度，攪拌均勻后，取樣檢測中間體質(zhì)量；(3)灌裝中間體檢測合格后，進(jìn)行灌裝(60ml/瓶)，包裝。該工藝簡單，能耗低，降低了生產(chǎn)成本，制備出的乳果糖口服溶液穩(wěn)定性好，有關(guān)物質(zhì)基本無變化。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種乳果糖口服溶液的質(zhì)量控制方法，包括有關(guān)物質(zhì)定量檢查及含量測定，其具體方法如下含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns (碳水化合物分析柱)，以O(shè).Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈QO 80)為流動(dòng)相，柱溫和示差折光檢測器溫度為40°C，理論板數(shù)按乳果糖峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，乳果糖峰與表乳糖和乳糖峰之間的分離度應(yīng)分別大于1. 5和2. 0 ；測定法用內(nèi)容量移液管精密量取本品3ml (約相當(dāng)于乳果糖2g)，置50ml量瓶中， 用適量乙腈-水(1 1)沖洗內(nèi)容量移液管，洗液并入量瓶中，加乙腈-水(1 1)稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、乳果糖、乳糖對照品適量，用乙腈-水(1 1)溶解并制成每Iml中分別約含1. 6mg、0. 4mg,6. 4mg,3. ang、40mg和4. 8mg的溶液，搖勻，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得；有關(guān)物質(zhì)由含量測定項(xiàng)下測得的結(jié)果計(jì)算，已知各雜質(zhì)的峰面積與相應(yīng)對照品溶液的峰面積比較，相對于乳果糖的含量，含塔格糖不得過3%，含果糖不得過1 %，含半乳糖不得過10 %，含表乳糖不得過5 %，含乳糖不得過7 %。該方法采用常用的HPLC-示差折光檢測器法測定，該法專屬性強(qiáng)，靈敏度高，準(zhǔn)確度好，簡便快速，乳果糖所有雜質(zhì)都能定性定量檢出，雜質(zhì)控制限度較2010年藥典明顯提高，能夠有效準(zhǔn)確的控制藥品質(zhì)量。


圖1 本申請的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜圖2 本申請的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜的結(jié)果分析表圖3 :2010版藥典方法有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜圖4 2010版藥典方法有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜結(jié)果分析表
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中的輔料可以用藥學(xué)上可接受的同類輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例11、處方乳果糖溶液(以乳果糖計(jì))667g日落黃0.004g香蕉香精0. OOOlg苯甲酸鈉Ig_加水定容至IOOOml2、工藝步驟(1)稱量稱取乳果糖溶液(按照處方量的乳果糖折算成乳果糖溶液投料)，日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉；(2)配制將日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉用適量水完全溶解后，加入乳果糖溶液攪拌混合均勻，再加入適量水定容至刻度，攪拌均勻后，取樣檢測中間體質(zhì)量；(3)灌裝中間體檢測合格后，進(jìn)行灌裝(60ml/瓶)，包裝。按照如下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量檢查本品為乳果糖的水溶液。含乳果糖(C12H22O11)應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0% 110. 0%。性狀本品為黃色至棕黃色澄清黏稠液體。鑒別(1)取本品5%水溶液，緩緩滴入溫?zé)岬膲A性酒石酸銅試液5ml中，即生成氧化亞銅紅色沉淀。(2)在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與乳果糖對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。檢查相對密度本品的相對密度(中國藥典2005年版二部附錄VI A)應(yīng)為1. 260 1. 390。pH值應(yīng)為3. 0 7. 0。在與電極接觸15分鐘后測定(中國藥典2005年版二部附錄VI H)。有關(guān)物質(zhì)由含量測定項(xiàng)下測得的結(jié)果計(jì)算，已知各雜質(zhì)的峰面積與相應(yīng)對照品溶液的峰面積比較，相對于乳果糖的含量，含塔格糖不得過3%，含果糖不得過1 %，含半乳糖不得過10 %，含表乳糖不得過5 %，含乳糖不得過7 %。熾灼殘?jiān)”酒?. Og,依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VDI N)，遺留殘?jiān)坏眠^0. 3%。重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VDI H 第一法)，含重金屬不得過百萬分之二十。其他應(yīng)符合口服溶液劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2005年版二部附錄I 0)并不得檢出沙門氏菌。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns (碳水化合物分析柱)，以O(shè).Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈QO 80)為流動(dòng)相，柱溫和示差折光檢測器溫度為40°C，理論板數(shù)按乳果糖峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，乳果糖峰與表乳糖和乳糖峰之間的分離度應(yīng)分別大于2. 0和2. 5。測定法用內(nèi)容量移液管精密量取本品3ml (約相當(dāng)于乳果糖2g)，置50ml量瓶中， 用適量乙腈-水(1 1)沖洗內(nèi)容量移液管，洗液并入量瓶中，加乙腈-水(1 1)稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、乳果糖、乳糖對照品適量，用乙腈-水(1 1)溶解并制成每Iml中分別約含 1. 6mg、0. 4mg、6. 4mg、3. 2mg、40mg和4. 8mg的溶液，搖勻，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。類別降血氨及緩瀉藥規(guī)格60ml:40. 02g貯藏遮光，密封保存有效期M個(gè)月實(shí)施例1所得產(chǎn)品按照上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量檢查結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種乳果糖口服溶液，其特征在于每IOOOml溶液中，由以下成分組成乳果糖 667g、日落黃0. 004g、香蕉香精0. OOOlg、苯甲酸鈉lg，余量為水。
2.—種權(quán)利要求1所述的乳果糖口服溶液的制備方法，包括以下步驟(1)稱量稱取乳果糖溶液，日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉；(2)配制將日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉用適量水完全溶解后，加入乳果糖溶液攪拌混合均勻，再加入適量水定容至刻度，攪拌均勻后，取樣檢測中間體質(zhì)量；(3)灌裝中間體檢測合格后，進(jìn)行灌裝，包裝。
3.—種權(quán)利要求1所述的乳果糖口服溶液的質(zhì)量控制方法，包括有關(guān)物質(zhì)定量檢查及含量測定，其具體方法如下含量測定照中國藥典2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns碳水化合物分析柱，以0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈20 80為流動(dòng)相，柱溫和示差折光檢測器溫度為40°C，理論板數(shù)按乳果糖峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，乳果糖峰與表乳糖和乳糖峰之間的分離度應(yīng)分別大于1. 5和2. 0 ；測定法用內(nèi)容量移液管精密量取本品3ml，約相當(dāng)于乳果糖2g，置50ml量瓶中，用適量乙腈-水1 1沖洗內(nèi)容量移液管，洗液并入量瓶中，加乙腈-水1 1稀釋至刻度，搖勻， 精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、 乳果糖、乳糖對照品適量，用乙腈-水1 1溶解并制成每Iml中分別約含1.6mg、0.^ig、 6. 4mg,3. 2mg,40mg和4. 8mg的溶液，搖勻，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得；有關(guān)物質(zhì)由含量測定項(xiàng)下測得的結(jié)果計(jì)算，已知各雜質(zhì)的峰面積與相應(yīng)對照品溶液的峰面積比較，相對于乳果糖的含量，含塔格糖不得過3 %，含果糖不得過1 %，含半乳糖不得過10 %，含表乳糖不得過5 %，含乳糖不得過7 %。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種乳果糖口服溶液，每1000ml溶液中，由以下成分組成乳果糖667g、日落黃0.004g、香蕉香精0.0001g、苯甲酸鈉1g，余量為水。該配方簡單，不會(huì)產(chǎn)生新的有關(guān)物質(zhì)。還公開了一種乳果糖口服溶液的質(zhì)量控制方法，該方法采用常用的HPLC-示差折光檢測器法測定，該法專屬性強(qiáng)，靈敏度高，準(zhǔn)確度好，簡便快速。
文檔編號A61P7/00GK102166216SQ20111003294
公開日2011年8月31日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月31日
發(fā)明者傅啟昌, 劉萍, 楊勇, 王國華 申請人:四川健能制藥有限公司