專利名稱：基于木蘭抗菌劑的不含磷酸鹽的口腔護(hù)理組合物的制作方法
基于木蘭抗菌劑的不含磷酸鹽的口腔護(hù)理組合物本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物和采用所述組合物用于治療或預(yù)防牙結(jié)石形成的方法。
背景技術(shù)：
牙斑為在牙齒表面上形成的軟的沉積物。通常認(rèn)為牙斑作為細(xì)菌生長的副產(chǎn)物形成，并且包含由嵌入多糖基質(zhì)的大量微生物組成的致密的微生物層。牙斑持久地粘附于牙齒表面，尤其是沿著不規(guī)則和粗糙的表面，并且通常在齒齦邊緣處、在牙釉質(zhì)的裂縫中和在累積牙結(jié)石的表面上發(fā)現(xiàn)。牙齦炎為牙齦和支撐牙齒的牙槽骨的炎癥或感染。牙齦炎通常認(rèn)為由口腔中的細(xì)菌(特別是引起牙斑形成的細(xì)菌)和作為細(xì)菌的副產(chǎn)物形成的毒素引起。牙周炎通常認(rèn)為在當(dāng)不能除去的牙斑硬化成為影響牙周韌帶的牙結(jié)石(牙垢)時(shí)發(fā)生。與牙齦炎相比，牙周炎為漸進(jìn)惡化的疾病狀態(tài)。當(dāng)牙斑和牙結(jié)石持續(xù)累積時(shí)，牙齦開始從牙齒縮回，并且在它們之間形成小袋，最終可導(dǎo)致骨和牙周韌帶破壞。這些反應(yīng)導(dǎo)致破壞支撐結(jié)構(gòu)、持續(xù)感染以及可能隨后失去牙齒。沿著牙齒表面形成的牙斑因此提供牙結(jié)石(牙垢)形成的場所。當(dāng)磷酸鈣晶體在牙斑的薄膜和細(xì)胞外基質(zhì)中沉積并且變?yōu)榻Y(jié)晶羥基磷灰石時(shí)，牙結(jié)石或牙垢為在牙齒上形成的硬的礦化的固體，足夠緊密堆積在一起，使得聚集體變得耐變形。有規(guī)律的刷有助于預(yù)防這些沉積物的快速累積，但是即使有規(guī)律的刷也不足以除去粘附于牙齒的所有牙結(jié)石沉積物。雖然不完全同意沉淀鈣和正磷酸鹽最終變?yōu)榉Q為羥基磷灰石(HAP)的結(jié)晶材料的路線，但是通常承認(rèn)，在較高飽 和度(超過臨界飽和限度)下，結(jié)晶HAP的前體為無定形或微結(jié)晶磷酸鈣。盡管“無定形磷酸鈣”涉及在原子結(jié)構(gòu)、顆粒形態(tài)和化學(xué)計(jì)量上不同的羥基磷灰石。有效妨礙HAP的結(jié)晶生長的試劑有效用作防牙結(jié)石劑。許多防牙結(jié)石劑抑制牙結(jié)石形成的一種提出的機(jī)理涉及提高活化能壘，因此抑制前體無定形磷酸鈣轉(zhuǎn)化為HAP。研究已表明，在化合物體外防止HAP結(jié)晶生長的能力與其防止體內(nèi)鈣化的能力之間存在良好的關(guān)聯(lián)，條件是該化合物穩(wěn)定并且對(duì)于口腔護(hù)理組合物中的其他組分以及口腔中的唾液為惰性的。因此，期望通過抗菌活性對(duì)抗牙斑并且進(jìn)一步控制和預(yù)防牙結(jié)石形成的口腔護(hù)理組合物。當(dāng)摻入到遞送媒介物中特別是摻入到具有其它活性成分例如防牙結(jié)石(牙垢控制)劑的口腔組合物中時(shí)，難以預(yù)測抗菌化合物的抗斑效力。通常在抗菌劑與在口腔護(hù)理組合物的遞送媒介物中的其它活性成分或其它組分之間存在負(fù)面的相互作用，這降低了這種口腔組合物(包括牙膏和漱口水)的有效的性能。對(duì)于許多防牙結(jié)石系統(tǒng)，情況尤其如此。為了克服這些問題，迄今為止已提供了牙垢控制口腔護(hù)理組合物，其含有來自木蘭提取物的抗菌活性化合物和包含焦磷酸四鈉和三聚磷酸鈉的防牙結(jié)石系統(tǒng)。由木蘭提取的活性化合物包括木蘭醇和和厚樸酚，它們?yōu)榭咕p酚化合物。焦磷酸四鈉和三聚磷酸鈉為防牙結(jié)石劑。
盡管某些抗菌劑具有效力，在口腔護(hù)理領(lǐng)域仍持續(xù)關(guān)注改善牙斑和牙垢形成二者治療的口腔護(hù)理組合物。因此，需要高度有效的抗菌、抗斑和防牙結(jié)石口腔護(hù)理組合物，以預(yù)防或減少口腔護(hù)理的疾病。發(fā)明概述
在第一方面，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防牙結(jié)石的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含防牙結(jié)石劑和抗菌劑，所述抗菌劑包含可得自厚樸(Magnolia officinalis)的雙酹化合物，其中所述組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑。本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防牙結(jié)石和牙斑的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含防牙結(jié)石劑和抗菌劑，所述抗菌劑包含可得自厚樸的雙酚化合物；其中所述組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑。在再一方面，本發(fā)明提供了一種防止抗菌雙酚化合物口腔吸收的抑制的方法，所述抗菌雙酚化合物可得自防牙結(jié)石口腔護(hù)理組合物的厚樸，所述方法包括使用抗菌雙酚化合物和不含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑配制口腔護(hù)理組合物。還提供了不含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑在制備用于防止抗菌雙酚化合物吸收被抑制的防牙結(jié)石口腔護(hù)理組合物中的用途，所述組合物包含可得自厚樸的抗菌雙酚化合物。在再一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防在口腔中牙結(jié)石形成的方法，所述方法包括使口腔與包含防牙結(jié)石劑和抗菌劑的口腔護(hù)理組合物接觸，所述抗菌劑包含可得自厚樸的雙酚化合物，其中所述口腔護(hù)理組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑。意外地發(fā)現(xiàn)，在包含可得自木蘭的提取物的抗菌雙酚化合物以及包含焦磷酸四鈉和/或三聚磷酸鈉的防牙結(jié)石系統(tǒng)的口腔護(hù)理組合物中，使用不含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑代替含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑提供了顯著改善的雙酚化合物遞送。已發(fā)現(xiàn)，含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑例如焦磷酸四鈉和三聚磷酸鈉看起來抑制抗菌雙酚化合物的吸收。因此，通過確保本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑，防止了口腔吸收的抑制。采用這種方式，顯著改善了抗菌雙酚化合物的遞送，從而提高口腔組合物的抗斑活性或能夠降低實(shí)現(xiàn)抗斑活性所需的抗菌雙酹化合物的量。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑，并且在某些實(shí)施方案中，不含磷酸鹽或多磷酸鹽，與不含磷酸鹽的對(duì)照口腔護(hù)理組合物相比，通常至少達(dá)到雙酚化合物的遞送降低不多于20%，不多于10%，或不多于5%的程度。通常使用向涂布唾液的羥基磷灰石圓盤遞送的模型系統(tǒng)來測量雙酚化合物的遞送，如以下進(jìn)一步詳細(xì)描述的。本文使用的術(shù)語“磷酸鹽”是指磷酸鹽和多磷酸鹽，包括焦磷酸鹽。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物必須至少不含焦磷酸四鈉。本發(fā)明的抗菌劑“木蘭抗菌劑”包含雙酚化合物，其可得自、衍生自或產(chǎn)生于厚樸，例如作為其提取物。本文涉及的這樣的木蘭“提取物”為來自木蘭科植物例如厚樸(本文中的“木蘭”)的干燥的皮質(zhì)或樹皮的提取物，或這種提取物或其活性組分的合成或半合成的等同物。此外，所述試劑可由厚樸產(chǎn)生，例如合成的木蘭醇、和厚樸酚、四氫木蘭醇、四氫和厚樸酚、丙基木蘭醇、丙基和厚樸酚、異丙基木蘭醇、異丙基和厚樸酚、丁基木蘭醇或丁基和厚樸酚，在體外測試最小抑 制濃度(MIC)中，它們已證明抗代表性口腔細(xì)菌5: mu tans,F.nucleatum^ V.parvula>A.naslundi1、P.貧/嘆/Kiiis 的殺菌性質(zhì)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在所述活性組合物中的抗菌成分包含一種或多種已從木蘭的提取物中分離的活性化合物。在其它實(shí)施方案中，抗菌成分包含木蘭的提取物。在某些實(shí)施方案中，木蘭皮質(zhì)(厚樸的樹皮)的提取物含有活性化合物，包括木蘭醇、和厚樸酚、四氫木蘭醇和四氫和厚樸酚，在體外測試最小抑制濃度(MIC)中，它們已證明抗代表性口腔細(xì)菌5: mutans、F.nucleatum^ V.parvula>A.naslundi1、Ρ.貧/嘆/Kiiis的殺菌性質(zhì)。應(yīng)注意到，來自木蘭科的任何植物適于本發(fā)明，并且可用于備選實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，提取物包含抗微生物有效濃度的選自以下的化合物:木蘭醇、和厚樸酚、四氫木蘭醇、四氫和厚樸酚、丙基木蘭醇、丙基和厚樸酚、異丙基木蘭醇、異丙基和厚樸酚、丁基木蘭醇、丁基和厚樸酚和它們的混合物。本文使用的“提取”固體或液體材料或者固體或液體材料的“提取”是指使所述材料與適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)(例如溶劑)接觸，以移除期望從材料提取的物質(zhì)。這樣的提取可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)的方式進(jìn)行，例如，通過使用提取設(shè)備，例如Soxhlet設(shè)備，其將固體材料保留在保持器(holder)中，并允許溶劑流動(dòng)通過材料；或通過將溶劑與材料共混在一起，隨后分離液相和固相或兩個(gè)不混溶的液相，例如通過過濾或通過沉降和傾析。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用二氧化碳(CO2)，通過超臨界流體提取(SFE)分離木蘭提取物。在各種實(shí)施方案中，活性抗菌成分包含木蘭醇、和厚樸酚之一或二者。木蘭醇和和厚樸酚為非離子羥基聯(lián)苯化合物，它們的結(jié)構(gòu)如下表示:
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防牙結(jié)石的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含防牙結(jié)石劑和木蘭抗菌齊IJ，其中所述組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑。
2.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述防牙結(jié)石劑包含鋅離子來源。
3.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述防牙結(jié)石劑基本上由鋅離子來源組成。
4.權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中所述鋅離子來源包含氧化鋅。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中所述木蘭抗菌劑選自木蘭醇、和厚樸酚、四氫木蘭醇、四氫和厚樸酚、丙基木蘭醇、丙基和厚樸酚、異丙基木蘭醇、異丙基和厚樸酚、丁基木蘭醇和丁基和厚樸酚。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中所述木蘭抗菌劑包含木蘭醇。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中所述組合物還包含硫酸鈉和十二烷基硫酸納。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中所述組合物包含至少1.6重量％的十_■燒基硫酸納。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中所述口腔護(hù)理組合物為潔齒劑。
10.一種用于治療或預(yù)防在口腔中牙結(jié)石形成的方法，所述方法包括使口腔與前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物接觸。
11.一種防止權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物的木蘭抗菌劑口腔吸收抑制的方法，所述方法包括配制不含 含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑的口腔護(hù)理組合物。
全文摘要
用于治療或預(yù)防牙結(jié)石的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含防牙結(jié)石劑和抗菌劑，所述抗菌劑包含可得自厚樸的雙酚化合物，其中所述組合物不含含磷酸鹽的防牙結(jié)石劑。
文檔編號(hào)A61K8/27GK103153270SQ201080068339
公開日2013年6月12日 申請日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者Y-R.K.米拉卡, G.徐, Y.楊, T.博伊德, M.普倫西普 申請人:高露潔-棕欖公司