專利名稱：用于癌癥干細(xì)胞中的人體肝臟醛脫氫酶進(jìn)行體內(nèi)成像的醛類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明可用于尋求用作醛脫氫酶的底物的研究，該底物具有使人體肝臟醛脫氫酶(ALDH)在體內(nèi)成像的特點(diǎn)。該被檢測(cè)的化合物為碘化或氟化的醛類化合物。
背景技術(shù)：
在世界范圍內(nèi)，已經(jīng)有很多在經(jīng)過外科手術(shù)、化療或放療等初始治療后癌癥復(fù)發(fā)的病例報(bào)道。據(jù)信ー些殘留的癌細(xì)胞可能會(huì)引起復(fù)發(fā)。這些細(xì)胞可以長時(shí)間的保持休眠，但是最終會(huì)繼續(xù)増殖，引起癌癥的復(fù)發(fā)。目前迫切需要的是能夠預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)，以及檢測(cè)殘留且導(dǎo)致復(fù)發(fā)的細(xì)胞的能力，為癌癥的治療監(jiān)控以及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)提供了有價(jià)值的信息。近來出現(xiàn)了癌癥的干細(xì)胞模型，該模型基于如下理論在腫瘤中存在與腫瘤的大多數(shù)細(xì)胞不同的腫瘤發(fā)生亞細(xì)胞群。該模型預(yù)示著，如果癌癥干細(xì)胞在治療后仍有殘留，通過化療或放療根除大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞最好也不過是產(chǎn)生暫時(shí)的緩解。同吋，已知這些干細(xì)胞樣的細(xì)胞群對(duì)于應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案中的烷基化劑具有更高的抗藥性。舉例來說，臨床研究顯示了在自體骨髄移植(ABMT)前使用4-氫過氧化環(huán)磷酰胺(4-HC)清洗樣本的有益之處，這種處理除去了定型祖細(xì)胞，但在很大程度上原封不動(dòng)地保留了干細(xì)胞群。另外，乳腺癌的研究也已經(jīng)表明腫瘤組織中ALDH的表達(dá)與較差的臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，并且同時(shí)掲示了 ALDH作為惡性乳腺干細(xì)胞的標(biāo)記。文獻(xiàn)中報(bào)道了人類肝臟醛脫氫酶(ALDH)對(duì)于脂肪族、芳香族和稠合多環(huán)的醛類化合物的動(dòng)力學(xué)和特異性。文獻(xiàn)中還報(bào)道了 Aldefluor和丹磺酰氨基こ醛是ALDH的兩種底物，它們?cè)谑褂昧魇郊?xì)胞技術(shù)進(jìn)行干細(xì)胞的體外分離中得到了應(yīng)用。本發(fā)明的主要目的是提供具有能夠在體內(nèi)進(jìn)行ALDH成像的特點(diǎn)的醛脫氫酶的底物。特別的，該目標(biāo)化合物為碘化或氟化的醛類化合物。
具體實(shí)施方案本發(fā)明所披露的碘化或氟化的醛類化合物可用作癌癥干細(xì)胞的靶。這些醛類化合物可被用于檢測(cè)或診斷乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、骨髄瘤或AML癌(急性髓性白血病)。式(I)和(II)的化合物特別應(yīng)用于體外ALDEFLU0R 分析法中檢測(cè)和分離癌癥干細(xì)胞。ALDEFLU0R 熒光試劑系統(tǒng)提供了一種基于干細(xì)胞和祖細(xì)胞所表達(dá)的酶——醛脫氫酶(ALDH)，而不是細(xì)胞的表面表型，來鑒定、評(píng)價(jià)和分離干細(xì)胞和祖細(xì)胞的方法。ALDEFLU0R 被應(yīng)用于多譜系的干細(xì)胞和祖細(xì)胞的檢測(cè)中，這些譜系包括造血、乳腺、間葉細(xì)胞、內(nèi)皮和神經(jīng)。它適用于包括癌癥干細(xì)胞在內(nèi)的其它物種以及細(xì)胞類型中。它僅用于鑒定具有完整細(xì)胞膜的存活細(xì)胞，并且適用于低溫保存或新鮮的樣本。設(shè)計(jì)所述應(yīng)用于PET和SPECT成像的放射性核素醛基底物的原理涉及干細(xì)胞對(duì)這些底物的攝取，其中這些底物經(jīng)ALDH處理后產(chǎn)生帶負(fù)電荷的染料。這些染料聚集在干細(xì)胞內(nèi)并通過流式細(xì)胞技術(shù)篩選出。流式細(xì)胞術(shù)是ー種通過將微小粒子(例如細(xì)胞)懸浮于流體中并且將這些粒子通過電子檢測(cè)裝置而得以計(jì)量和檢測(cè)的技術(shù)。它允許在每秒中對(duì)多達(dá)數(shù)千個(gè)粒子同時(shí)進(jìn)行物理和/或化學(xué)的多參數(shù)分析。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案描述了應(yīng)用于腫瘤干細(xì)胞中的ALDH進(jìn)行體內(nèi)成像的化合物，所述化合物為具有式I的放射性核素化合物，包括
A-Ar-NH-Cn-CH=O
(I)
其中，A為18F或123I, Ar為6個(gè)或8個(gè)碳的環(huán)或6、8、10或12元的脂肪鏈(aliphaticchain ring),或稠合的多環(huán)且η為1-4。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案描述了應(yīng)用于腫瘤干細(xì)胞中的ALDH進(jìn)行體內(nèi)成像的化合物，所述化合物為具有式II的放射性核素化合物，包括A-Ar-CH=O
(II)
其中，A為18F或123I, Ar為6個(gè)或8個(gè)碳的環(huán)或6、8、10或12元的脂肪鏈(aliphaticchain ring)或稠環(huán)。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案描述了包含有效量的式(I)的化合物或其鹽的藥物組合物，該藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑，所述組合物用于增強(qiáng)體內(nèi)成像的圖像的對(duì)比度或用于疾病治療。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案描述了包含有效量的式(II)的化合物或其鹽的藥物組合物，該藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑，所述組合物用于增強(qiáng)體內(nèi)成像的圖像的對(duì)比度或用于疾病治療。本發(fā)明的再一個(gè)應(yīng)用描述了權(quán)利要求I或2中所要求保護(hù)的化合物在制備造影介質(zhì)中的應(yīng)用，所述造影介質(zhì)應(yīng)用于涉及將該造影介質(zhì)應(yīng)用于人體或動(dòng)物體內(nèi)并且在所述人體或動(dòng)物體的至少一部分產(chǎn)生影像的診斷方法中。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案描述了一種對(duì)人體或動(dòng)物體進(jìn)行造影的方法，所述方法包括將式I的化合物給予人體或動(dòng)物體，使分布有所述造影劑的人或動(dòng)物體的至少一部分產(chǎn)生影像，其特征在于所述化合物包括權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案描述了一種對(duì)人體或動(dòng)物體產(chǎn)生增強(qiáng)影像的方法，所述方法包含權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物，所述方法包括產(chǎn)生上述人體或動(dòng)物體的至少一部分的影像。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案描述了一種監(jiān)測(cè)人體或動(dòng)物體使用藥物來對(duì)抗與癌癥相關(guān)疾病的治療效果的方法，所述方法包括給予所述人體或動(dòng)物體權(quán)利要求I所要求保護(hù)的化合物或組合物，并且檢測(cè)所述化合物或組合物被細(xì)胞受體攝取的情況，任選但優(yōu)選反復(fù)進(jìn)行所述化合物或組合物的給予和檢測(cè)，例如在采用所述化合物或組合物進(jìn)行治療前、治療中和治療后進(jìn)行。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案描述了一種治療人體或動(dòng)物體的癌癥或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物或組合物。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案描述了權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物在制備治療或預(yù)防性治療人或動(dòng)物癌癥或相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
以及引用的參考文獻(xiàn)本發(fā)明不限于上述具體實(shí)施方案所描述的范圍。事實(shí)上，除了上述內(nèi)容以外的對(duì)本發(fā)明的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，通過上文的描述以及附圖
是顯而易見的。這樣的修改都落在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。下面是所引述的參考文獻(xiàn)I) Tannishtha Reya 等，Nature, Vol 414, Nov2001，105-111 2) R. J. Hones等，Blood, 1195，1995 85: 2742-2746; 3) Anatole A. Klyosov, Biochemistry 1996, 35, 4457-4467 ; 4) Piero Dalerba 等，Annu. Rev.Med. 2007.58:267-284。
權(quán)利要求
1.一種用于腫瘤干細(xì)胞中的ALDH進(jìn)行體內(nèi)成像的化合物，所述化合物為式I的放射性核素，包括 A-Ar-NH-Cn-CH=O(I) 其中，A為18F或123I,Ar為6個(gè)或8個(gè)碳的環(huán),或6、8、10或12元的脂肪鏈(aliphaticchain ring),或稠合多環(huán)，且η為1-4。
2.一種用于腫瘤干細(xì)胞中的ALDH進(jìn)行體內(nèi)成像的化合物，所述化合物為式II的放射性核素，包括 A-Ar-CH=O (II) 其中，A為18F或123I,Ar為6個(gè)或8個(gè)碳的環(huán),或6、8、10或12元的脂肪鏈(aliphaticchain ring)或稠合多環(huán)。
3.一種包含有效量的式(I)的化合物或其鹽的藥物組合物，該藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑，所述組合物用于增強(qiáng)體內(nèi)成像中圖像的對(duì)比度或用于疾病的治療。
4.一種包含有效量的式(II)的化合物或其鹽的藥物組合物，該藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑，所述組合物用于增強(qiáng)體內(nèi)成像中圖像的對(duì)比度或用于疾病的治療。
5.權(quán)利要求I或2的化合物在制備用于診斷方法的造影介質(zhì)中的應(yīng)用，所述方法包括將所述造影介質(zhì)給予人體或動(dòng)物體，并且對(duì)所述人體或動(dòng)物體的至少一部分產(chǎn)生影像。
6.一種對(duì)人體或動(dòng)物體進(jìn)行造影的方法，所述方法包括將式I的化合物給予所述人體或動(dòng)物體，使分布有所述造影劑的人體或動(dòng)物體的至少一部分產(chǎn)生影像，其特征在于所述化合物包括權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物。
7.一種對(duì)人體或動(dòng)物體產(chǎn)生增強(qiáng)影像的方法，所述方法包含權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物，所述方法包括產(chǎn)生上述人體或動(dòng)物體的至少一部分的影像。
8.—種監(jiān)測(cè)人體或動(dòng)物體使用藥物對(duì)抗與癌癥相關(guān)疾病的治療效果的方法，所述方法包括將權(quán)利要求I所要求保護(hù)的化合物或組合物給予所述人體或動(dòng)物體，并且檢測(cè)所述化合物或組合物被細(xì)胞受體攝取的情況，任選但優(yōu)選反復(fù)進(jìn)行所述所述化合物和組合物的給予和檢測(cè)，例如在采用所述化合物或組合物進(jìn)行治療前、治療中和治療后進(jìn)行。
9.一種治療人體或動(dòng)物體內(nèi)癌癥或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物或組合物。
10.權(quán)利要求I或2所要求保護(hù)的化合物在制備治療或預(yù)防性治療人或動(dòng)物腫瘤或相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明要求保護(hù)用作診斷性成像試劑或治療性試劑的作為人類肝臟醛脫氫酶(ALDH)的底物的含氟或碘的醛類化合物。該醛類化合物直接或間接地結(jié)合于芳香環(huán)或直鏈(straightchainring)。ALDH的活性通過酸產(chǎn)物的形成或者醛底物的消耗來監(jiān)控。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102725003SQ201080058769
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者A.卡思伯特森, C.蘭加斯瓦米, P.艾弗森, R.巴拉, V.R.庫尼伊爾庫蘭加拉, V.勞 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司