專利名稱：調(diào)節(jié)牙科制劑中疏水活性物的截留和釋放的高清潔和低磨損二氧化硅材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明實(shí)施方案涉及潔牙劑組合物，更具體來(lái)講涉及含有高清潔和低磨損二氧化娃材料以控制香料(flavor)化合物的保留和遞送的潔牙劑組合物。本發(fā)明實(shí)施方案還涉及含有高清潔和低磨損二氧化硅材料以控制有效量活性物和/或再礦化劑的保留和遞送的潔牙劑組合物。 本發(fā)明涉及獨(dú)特的潔牙劑制劑，其含有沉淀二氧化硅和凝膠二氧化硅原位產(chǎn)生的組合物的形式的研磨劑。這些潔牙劑基于它們含有的高清潔和低磨損雜化凝膠/二氧化硅研磨劑的特定結(jié)構(gòu)和表面化學(xué)顯示各種有益的特征。根據(jù)雜化凝膠/二氧化硅研磨劑的特定參數(shù)，本發(fā)明顯示意外的有益品質(zhì)比如增強(qiáng)的香料保留和優(yōu)良的活性物調(diào)節(jié)。背景
牙齒由內(nèi)部牙質(zhì)層和作為牙齒保護(hù)層的外部硬釉質(zhì)層組成。牙齒的釉質(zhì)層天然是不透明的白色或輕微奶白色。正是這種釉質(zhì)層可變得著色或變色。牙齒的釉質(zhì)層由產(chǎn)生略微多孔表面的羥磷灰石礦物晶體組成。據(jù)信釉質(zhì)層的這種多孔性讓著色劑和變色物質(zhì)滲透釉質(zhì)并使牙齒變色。人每天面對(duì)或接觸的許多物質(zhì)都可使其牙齒“著色”或降低“潔白度”。具體來(lái)講，人消耗的食物、煙草產(chǎn)品和流體比如茶和咖啡趨向于使牙齒著色。這些產(chǎn)品或物質(zhì)趨向于積累在牙齒的釉質(zhì)層上，并在牙齒上形成表膜。這些著色和變色物質(zhì)然后可滲透釉質(zhì)層。這個(gè)問(wèn)題經(jīng)過(guò)許多年逐漸出現(xiàn)，但使人的牙齒的釉質(zhì)明顯變色。在歷史上已將研磨物質(zhì)用于潔牙劑組合物以除去可引起此類牙齒變色的各種沉積物和物質(zhì)。這些沉積物和物質(zhì)有時(shí)以表膜的形式出現(xiàn)，緊緊地粘附于牙齒，引起黃色或褐色外觀。優(yōu)選各種類型的二氧化硅牙科研磨劑，原因是它們不尋常的牙科清潔和拋光性能且不過(guò)度磨損牙釉質(zhì)或牙質(zhì)的獨(dú)特益處。對(duì)于傳統(tǒng)的二氧化硅材料，在機(jī)械著色去除與磨損之間存在緊密關(guān)聯(lián)，清潔性能的增量獲益導(dǎo)致牙質(zhì)磨損度明顯增加。當(dāng)清潔時(shí)，研磨劑不應(yīng)傷害牙齒。因此，機(jī)械去除著色的標(biāo)準(zhǔn)方法正在達(dá)到其限制。由工業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者推動(dòng)的趨勢(shì)已集中于嘗試使本行業(yè)相信潔牙劑研磨性質(zhì)可促進(jìn)牙齒磨損(tooth-wear),尤其是在延長(zhǎng)暴露于膳食來(lái)源的酸期間。目前新的高清潔二氧化娃技術(shù)的局限性已產(chǎn)生對(duì)開(kāi)發(fā)高清潔材料的新的普遍市場(chǎng)需求，所述高清潔材料提供優(yōu)秀的著色去除，同時(shí)在增白產(chǎn)品中支持低水平的磨損度。香料是任何口腔應(yīng)用或攝入的產(chǎn)品的較重要屬性之一，所述產(chǎn)品包括但不限于食品、飲料、藥物和口腔衛(wèi)生產(chǎn)品，比如牙膏。在美國(guó)，香料研究的黃金時(shí)代是I960年代和1970 年代,主要在食品工業(yè)[Reineccius, G. (1999) Sourcebook of Flavors (香料原始資料)，第2版，AspenPublishers Inc.],從那時(shí)起已有許多方法可用于定量香料組合物和香料釋放特征。在所有產(chǎn)品中所用原料促成其自身的化學(xué)性，可與香料化合物不同地相互作用，因此香料釋放曲線化(profile)成為開(kāi)發(fā)和/或替代給定產(chǎn)品中的任何原料的典型步驟。理想的下一代高清潔潔牙劑在其香料釋放曲線、保留和強(qiáng)度方面應(yīng)當(dāng)具備一些獨(dú)特性。下一代潔牙劑還應(yīng)具有感官口感屬性和/或另外的治療益處。美國(guó)專利號(hào)7，267，814公開(kāi)包括原位產(chǎn)生的凝膠/沉淀二氧化硅復(fù)合物的潔牙劑組合物，該復(fù)合物包含10-60體積％ 二氧化硅凝膠，亞麻籽油吸收為100-150 mL/100g。美國(guó)專利號(hào)7，303，742也公開(kāi)包括原位產(chǎn)生的凝膠/沉淀二氧化硅復(fù)合物的潔牙 劑組合物。復(fù)合物由20-85體積％ 二氧化硅凝膠組成，亞麻籽油吸收為100-150 mL/100g。還公開(kāi)了含有此類研磨劑的各種潔牙劑組合物，其顯示約0. 80-約3. 5的PCR:RDA (表膜清潔率放射性牙質(zhì)磨損)比率，約50-80的PCR值，和約20-約80的RDA水平。美國(guó)專利申請(qǐng)2006/0140878 (2006年6月29日提交)公開(kāi)包含無(wú)定形沉淀二氧化娃顆粒的潔牙劑組合物，其中二氧化娃顆粒顯示50-90 mL/100g的亞麻籽油吸收。此外，該申請(qǐng)公開(kāi)以上潔牙劑組合物顯示約130-200的RDA水平，約100-140的PCRjP 0. 65-1. I的PCR: RDA比率。美國(guó)專利7，306，788公開(kāi)原位產(chǎn)生的凝膠/沉淀二氧化硅復(fù)合物，其中復(fù)合物包含5-50體積％二氧化硅凝膠，PCR: RDA (表膜清潔率放射性牙質(zhì)磨損)比率為約0. 45-約0. 7，PCR值為約90-160，且RDA水平最多240。本文描述已知組合物、方法和裝置的某些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)不旨在限制實(shí)施方案的范圍將其排除(或包括，視情況而定)。事實(shí)上，某些實(shí)施方案可包括不存在上述缺點(diǎn)的一種或多種已知的化合物、方法或裝置。概述
本發(fā)明具體化為利用雜化二氧化硅的潔牙劑，其具有的性質(zhì)介于低結(jié)構(gòu)沉淀二氧化硅(研磨劑)與較高結(jié)構(gòu)凝膠樣二氧化硅(增稠劑)之間，可用于調(diào)節(jié)疏水化合物的保留和釋放以改善影響器官的可接受性(organoplectic acceptability)或提供新的治療和/或感官益處。一些實(shí)施方案使用傾向于保留疏水芳族化合物比如香料組分的雜化沉淀/凝膠樣二氧化硅，所述芳族化合物隨后可在刷牙期間釋放，引起不尋常的香料相關(guān)性感官知覺(jué)。一些實(shí)施方案還可含有有效量的再礦化劑并入(build into) 二氧化硅表面，以在刷牙后沉積在牙齒表面上。其它實(shí)施方案可含有有效量的合適的化妝和/或治療活性物。此類活性物包括一般認(rèn)為安全用于口腔和為口腔的整體外觀和/或健康提供改變的任何材料，包括但不限于防牙垢劑、氟離子源、亞錫離子源、增白劑、抗微生物劑、防菌斑劑、抗炎劑、營(yíng)養(yǎng)素、抗氧化齊U、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑、H-2拮抗劑及其混合物。當(dāng)存在時(shí)，化妝和/或治療活性物在潔牙劑中的水平，按潔牙劑的重量計(jì)，在一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 001%-約90%，在另一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 01%-約50%，在另一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 1%-約30%。詳述在回顧本文闡述的本發(fā)明描述時(shí)應(yīng)考慮下列定義和非限制性指南。本文所用標(biāo)題(比如“背景”和“概述”)和副標(biāo)題只旨在用于本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)的主題的一般組織，不旨在限制本發(fā)明的公開(kāi)或其任何方面。具體來(lái)講，公開(kāi)于“背景”的主題可包括本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)的方面，可不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的敘述。公開(kāi)于“概述”的主題不是本發(fā)明全部范圍或其任何實(shí)施方案的徹底或完全公開(kāi)。為方便起見(jiàn)將本說(shuō)明書部分中的材料分類或討論為具有特定效用(如作為“活性”或“載體”成分)，不應(yīng)得出推論當(dāng)材料用于任何給定組合物時(shí)其必須或只能根據(jù)其在本文中分類發(fā)揮功能。本文提到的所有出版物、專利申請(qǐng)和頒發(fā)專利特此通過(guò)引用全部結(jié)合。引用文件并非構(gòu)成承認(rèn)那些文件是現(xiàn)有技術(shù)或者與本文公開(kāi)的本發(fā)明的可專利性有任何相關(guān)性。在引言中引用的文件內(nèi)容的任何討論只旨在提供由文件作者提出的主張的一般概述，并非構(gòu)成承認(rèn)此類文件內(nèi)容的準(zhǔn)確性。描述和具體實(shí)施例，雖然指出本發(fā)明的實(shí)施方案，但只旨在用于說(shuō)明的目的，不旨在限制本發(fā)明的范圍。而且，敘述具有所述特征的多個(gè)實(shí)施方案不旨在排除其它具有另外特征的實(shí)施方案，或者其它合并所述特征的不同組合的實(shí)施方案。提供具體實(shí)施例用于說(shuō) 明如何制備和使用本發(fā)明組合物和方法的目的，除非另外明確聲明，否則不旨在表示給定的本發(fā)明實(shí)施方案已經(jīng)或尚未制備或測(cè)試。如用于本文，單詞“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”指在某些情況下提供某些益處的本發(fā)明實(shí)施方案。但是，在相同或其它情況下，也可優(yōu)選其它實(shí)施方案。而且，敘述一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案不意味著其它實(shí)施方案無(wú)用，不旨在從本發(fā)明范圍排除其它實(shí)施方案。如用于本文，“包含”涵蓋“由…組成”和“基本由…組成”。如用于本文，單詞“包括”及其變體，旨在為非限制性，以便敘述列表中的項(xiàng)目不排除其它也可用于本發(fā)明材料、組合物、設(shè)備和方法中的相似項(xiàng)目。如用于本文，術(shù)語(yǔ)“約”當(dāng)應(yīng)用于本發(fā)明組合物或方法的參數(shù)值時(shí)，表示該數(shù)值的計(jì)算或測(cè)量允許一些輕微的不精確，基本不實(shí)質(zhì)影響組合物或方法的化學(xué)或物理屬性。如果出于一些原因在本領(lǐng)域沒(méi)有另外理解由“約”提供的不準(zhǔn)確性具有這種普通含義，則用于本文的“約”表示該數(shù)值可能變化至多5%。本文所用所有百分?jǐn)?shù)都按總潔牙劑組合物的重量計(jì)，除非另外指定。本文所用比率是各組分的重量比率，除非另外指定。所有測(cè)量都在25°C進(jìn)行，除非另外指定。如在各處使用，將范圍作為簡(jiǎn)寫用于描述該范圍內(nèi)的各個(gè)和每個(gè)數(shù)值。該范圍內(nèi)任何數(shù)值都可選擇作為范圍的終點(diǎn)。在本文中，“有效量”指在技術(shù)人員的合理判斷內(nèi)，足以明顯引起積極益處，優(yōu)選口腔健康益處，但足夠低以避免嚴(yán)重副作用，即提供合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物或組合物的量。潔牙劑組合物是一種產(chǎn)品，其在普通給予過(guò)程中，并非有意吞咽用于全身給予特定治療劑的目的，而是保持在口腔足夠時(shí)間以接觸基本所有牙齒表面和/或口腔組織用于口腔活性的目的。本發(fā)明的潔牙劑組合物可采用牙膏或潔牙劑形式。術(shù)語(yǔ)“潔牙劑”如用于本文指膏劑或凝膠制劑，除非另外指定。潔牙劑組合物可采用任何期望的形式，比如深條紋、表面條紋、多層、具有凝膠包圍膏劑，或其任何組合。雖然說(shuō)明書以權(quán)利要求結(jié)束，權(quán)利要求特別指出和清楚要求保護(hù)本發(fā)明，但據(jù)信從下列優(yōu)選實(shí)施方案的描述將更好地理解本發(fā)明。本發(fā)明具體化為使用高清潔和低磨損二氧化硅材料來(lái)控制在刷牙期間產(chǎn)生獨(dú)特香料感官知覺(jué)的香料化合物的保留和遞送。沉淀/凝膠雜化二氧化硅材料的原位形成，優(yōu)選接著是明確受控的研磨過(guò)程，優(yōu)選向二氧化硅提供能使它們截留非常高水平的疏水化合物的粒度(如約5-30微米中位粒度,優(yōu)選約9-14微米)，和二氧化娃的可及(accessible)孔體積與總孔體積之比(CTAB (鯨蠟基三甲基溴化銨)表面積為60-110 m2/g，油吸收為80-130 cc/100 g, CTAB/0A 比率為 O. 7:1)。優(yōu)選 CTAB 表面積為 85-110 m2/g。二氧化硅的這種能力導(dǎo)致調(diào)節(jié)香料的釋放從而對(duì)刷牙期間消費(fèi)者知覺(jué)提供顯著影響。同時(shí)，二氧化硅與常規(guī)高清潔二氧化硅相比提供高清潔和低磨損性能。通過(guò)由雜化二氧化硅形成的獨(dú)特膠體網(wǎng)絡(luò)(在20%負(fù)載的線性粘彈性區(qū)內(nèi)與常規(guī)高清潔二氧化硅(HCS)相比5倍G’值)可進(jìn)一步增強(qiáng)香料的截留。
合成的沉淀二氧化硅粉劑一般通過(guò)加入無(wú)機(jī)酸或酸氣體通過(guò)無(wú)定形二氧化硅從可溶性堿性硅酸鹽去穩(wěn)定和沉淀而制備。在此類條件下，形成初級(jí)顆粒，然后相互締合以形成各種大小的聚集物[Davis, W. B.,和Winter, P. J. , (1976) “Measurement In vitroof Enamel Abrasion by Dentifrice (體外測(cè)量潔牙劑的釉質(zhì)磨損)”，J. Dent. Res.,55: 970]。沉淀顆粒和聚集物的形態(tài)和孔結(jié)構(gòu)高度依賴于具體的反應(yīng)條件。將所得沉淀物通過(guò)過(guò)濾、洗滌和干燥程序與反應(yīng)混合物的水性部分分離，然后機(jī)械研磨干燥產(chǎn)物以提供合適的粒度和粒度分布。據(jù)信所有步驟都促成終產(chǎn)物的物理和化學(xué)性質(zhì)，從而通過(guò)改變制備過(guò)程的任何方面，如所用試劑、反應(yīng)速率、過(guò)濾和干燥、以及研磨，可實(shí)現(xiàn)對(duì)二氧化硅孔結(jié)構(gòu)和形態(tài)的修改。一些修改的不利之處在于例如磨損增加，或者另一方面，結(jié)構(gòu)性質(zhì)的改變引起流變學(xué)失衡，需要重新配制。使用本文提供的指南，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠修改本文所述的加工步驟以改變二氧化硅的物理和化學(xué)性質(zhì)。常用于潔牙劑制劑的二氧化硅材料在孔徑分布和表面化學(xué)方面不那么具體，因?yàn)榫_控制這些屬性趨向于明顯增加材料成本。因此，商業(yè)口腔護(hù)理級(jí)二氧化硅含有寬孔徑分布，包括微孔(<2nm)、中孔(2-50nm)和大孔(> 50nm)。中孔和大孔是二氧化硅的“可及表面積”，活性物的保留和后續(xù)遞送將通過(guò)在這些長(zhǎng)度規(guī)模的形態(tài)和表面性質(zhì)控制。用于本發(fā)明的一種優(yōu)選二氧化硅與上文描述的常規(guī)沉淀二氧化硅的不同之處在于，它是原位形成的凝膠和沉淀二氧化硅的組合。此類二氧化硅材料描述于例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) 2006/0110338、2006/0110307、2006/0110339、2006/0110336 和 2006/0140878,其各自的公開(kāi)通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。原位形成的凝膠和沉淀二氧化硅顆?？赏ㄟ^(guò)公開(kāi)于上述文件的任何方法制備。在該方法中，首先通過(guò)將酸加入硅酸鹽內(nèi)不洗滌或純化，而形成二氧化硅凝膠。在相同方法的后續(xù)步驟，通過(guò)另外引入硅酸鹽和酸材料產(chǎn)生沉淀的二氧化硅材料。在洗滌、干燥和研磨之前，在相同反應(yīng)容器內(nèi)產(chǎn)生這種雜化膠凝化和沉淀的二氧化硅材料的方法提供靈活性以通過(guò)控制凝膠與沉淀物比率產(chǎn)生不同清潔和研磨能力的一系列二氧化硅產(chǎn)物。結(jié)果是具有不同物理性質(zhì)，如孔結(jié)構(gòu)和形態(tài)的材料。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是含有上述二氧化硅的潔牙劑。此類實(shí)施方案可含有，例如10-30重量％二氧化硅，其制備在O. 2%黃原膠水溶液中以維持均勻性至少幾天。然后，加入濃度為O. 5重量％的香料，接著加入O. 5重量％月桂基硫酸鈉(SLS)，用于保持香料乳化。在優(yōu)選實(shí)施方案中，香料化合物將顯示2. O或更大的對(duì)數(shù)分配(IogP)值。分配(P)系數(shù)是在平衡的兩種不混溶性溶劑的混合物的兩相中化合物的濃度比。因此該系數(shù)是該化合物在這兩種溶劑之間的差別溶解度的度量。在食用香料的情況下，P (和對(duì)數(shù)P)越高，香料化合物的疏水性越大。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，食用香料是一種或多種下列顯示2. O或更大IogP的香料化合物的組合左旋香芹酮、肉桂醛、丁香酚、薄荷醇、水楊酸甲酯、桉油精、薄荷酮、異薄荷酮、茴香腦、乙酸薄荷酯、檸檬烯。這些及其它食用香料的特定規(guī)格見(jiàn)表2。本發(fā)明的潔牙劑組合物可優(yōu)選合并再礦化劑“并入” 二氧化硅內(nèi)。還存在遞送治療活性物的潛在應(yīng)用。實(shí)例是遞送活性物用于預(yù)防和減輕牙齒磨損。所述雜化物是用于此類應(yīng)用的理想二氧化硅材料，因?yàn)樗峁┚哂械湍p的高清潔和將活性物裝在其大孔體積內(nèi)的能力。可將再礦化劑“并入” 二氧化硅表面以在刷牙期間沉積在牙齒表面上。類似方法已用于骨組織的再礦化用于骨置換和修復(fù)。 本發(fā)明還可含有有效量的一種或多種保濕劑。保濕劑可幫助保持潔牙劑組合物免于在暴露于空氣后變硬，且它可在口中提供潮濕感。用于本發(fā)明的合適的保濕劑包括水、食用多元醇比如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇及其組合。山梨醇、甘油、水及其組合是優(yōu)選的保濕劑。保濕劑的存在量可為約O. 1%-約99%，約O. 5%-約95%，和約1%-約 90%。粘合劑系統(tǒng)可進(jìn)一步包含另外的無(wú)機(jī)增稠劑比如膠體硅酸鋁鎂或精細(xì)分開(kāi)的二氧化硅以進(jìn)一步改善結(jié)構(gòu)。另外的無(wú)機(jī)增稠劑如果存在的話，按潔牙劑組合物的重量計(jì)，用量可為約O. 1%-約15%，更優(yōu)選約O. 1%-約5%。本發(fā)明還可包括過(guò)氧化物源在組合物中。過(guò)氧化物源可選自過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鈣、過(guò)氧化脲及其混合物。優(yōu)選的過(guò)氧化物源是過(guò)氧化鈣。以下量代表過(guò)氧化物原料的量，但過(guò)氧化物源可含有不同于過(guò)氧化物原料的成分。本組合物可含有按潔牙劑組合物重量計(jì)約O. 01%-約10%，優(yōu)選約O. 1%-約5%，更優(yōu)選約O. 2%-約3%，最優(yōu)選約O. 3%-約O. 8%的過(guò)氧化物源。組合物還可包括堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽可溶于水，除非穩(wěn)定化，否則傾向于釋放二氧化碳在水性系統(tǒng)中。碳酸氫鈉，也稱為小蘇打，是優(yōu)選的堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽還充當(dāng)緩沖劑。本組合物可含有按潔牙劑組合物重量計(jì)約O. 5%-約50%，優(yōu)選約O. 5%-約30%，更優(yōu)選約2%-約20%，最優(yōu)選約5%-約18%的堿金屬碳酸氫鹽。組合物還可包含表面活性劑，通常也稱為起泡劑。合適的表面活性劑是在整個(gè)寬PH范圍內(nèi)適當(dāng)穩(wěn)定和起泡的表面活性劑。表面活性劑可以是陰離子、非離子、兩性、兩性離子、陽(yáng)離子或其混合物?？捎糜诒疚牡年庪x子表面活性劑包括在烷基中具有8-20個(gè)碳原子的烷基硫酸酯的水溶性鹽(如烷基硫酸鈉)和具有8-20個(gè)碳原子的脂肪酸的磺酸化甘油單酯的水溶性鹽。月桂基硫酸鈉和椰子基甘油單酯磺酸鈉是這種類型的陰離子表面活性劑的實(shí)例。其它合適的陰離子表面活性劑是肌氨酸鹽比如月桂酰肌氨酸鈉、?；撬猁}、月桂基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙基磺酸鈉、月桂醇聚醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。還可采用陰離子表面活性劑的混合物。許多合適的陰離子表面活性劑由Agricola等公開(kāi)于1976年5月25日頒發(fā)的美國(guó)專利號(hào)3，959，458。
可將可用于組合物的非離子表面活性劑廣泛限定為通過(guò)環(huán)氧烷烴基(親水性)與有機(jī)疏水化合物(可為脂族或烷基-芳族性)縮合制備的化合物。合適的非離子表面活性劑的實(shí)例包括泊洛沙姆(以商品名PLUR0NIC 銷售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脫水山梨醇酯(以商品名TWEENS 銷售)、Polyoxyl 40氫化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物、從環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物縮合衍生的產(chǎn)物、脂族醇的環(huán)氧乙烷縮合物、長(zhǎng)鏈?zhǔn)灏费趸?、長(zhǎng)鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長(zhǎng)鏈二烷基亞砜和此類材料的混合物。可將可用于本發(fā)明的兩性表面活性劑廣泛描述為脂族仲和叔胺的衍生物，其中脂族基團(tuán)可以是直鏈或支化的，其中脂族取代基之一含有約8-約18個(gè)碳原子，一個(gè)含有陰離子水增溶性基團(tuán)，如羧酸根離子、磺酸根離子、硫 酸根離子、磷酸根離子或膦酸根離子。其它合適的兩性表面活性劑是甜菜堿，尤其是椰油酰胺基丙基甜菜堿。還可采用兩性表面活性劑的混合物。許多這些合適的非離子和兩性表面活性劑由Gieske等公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4，051，234。本組合物通常包含一種或多種表面活性劑，其各自按組合物重量計(jì)的水平為約O. 25%-約12%，優(yōu)選約O. 5%-約8%，最優(yōu)選約1%-約6%。還可將二氧化鈦加入本組合物中。二氧化鈦是將不透明性加入組合物中的白色粉齊U。二氧化鈦一般包含按組合物重量計(jì)約O. 25%-約5%。還可將著色劑加入本組合物中。著色劑可采用水性溶液的形式，優(yōu)選1%著色劑在水溶液中。彩色溶液一般包含按組合物重量計(jì)約O. 01%-約5%?？蓪⑻鹞秳┘尤虢M合物中。這些包括糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麥芽糖、左旋糖、阿司帕坦、環(huán)己氨基磺酸鈉、D-色氨酸、二氫查耳酮、乙酰舒泛及其混合物。還可將各種著色劑合并在本發(fā)明中。一般用于牙膏的甜味劑和著色劑的水平為按組合物重量計(jì)約O. 005%-約 5%ο本發(fā)明還可包括其它劑，比如抗微生物劑。在此類劑中包括水不溶性非陽(yáng)離子抗微生物劑比如鹵代二苯醚，酚類化合物包括苯酚及其同系物，單和多-烷基和芳族鹵代酚，間苯二酚及其衍生物，雙酚化合物和鹵代水楊酰苯胺，苯甲酸酯，和鹵代二苯脲，多酚，和草藥。水溶性抗微生物劑包括季銨鹽和雙-雙胍等。三氯生單磷酸酯是優(yōu)選的另外的水溶性抗微生物劑。季銨劑包括其中在季氮上的一個(gè)或兩個(gè)取代基具有約8-約20，通常約10-約18個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)(通常為烷基)，而其余取代基(通常為烷基或芐基)具有較少碳原子數(shù)，比如約I-約7個(gè)碳原子，通常為甲基或乙基的季銨劑。十二烷基三甲基溴化銨、氯化十四烷基吡啶鎗、溴化度滅芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎗、十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化銨、芐基二甲基硬脂?；然@、鯨蠟基氯化吡啶鎗、季5-氨基-1，3-雙(2-乙基-己基)-5-甲基六氫嘧啶、苯扎氯銨、芐索氯銨和甲基芐索氯銨是示例性的典型季銨抗菌劑。其它化合物是雙[4- (R-氨基)-I-吡啶鎗]烷烴，如1980年6月3日頒發(fā)給Bailey的美國(guó)專利號(hào)4，206，215所公開(kāi)。還可包括其它抗微生物劑比如二甘氨酸銅、甘氨酸銅、檸檬酸鋅和乳酸鋅。還可使用酶，包括內(nèi)切糖苷酶、木瓜蛋白酶、右旋糖酐酶、變聚糖酶及其混合物。此類劑公開(kāi)于I960年7月26日頒發(fā)給Norris等的美國(guó)專利號(hào)2，946，725和1977年9月27日頒發(fā)給Gieske等的美國(guó)專利號(hào)4，051，234。具體抗微生物劑包括氯己定、三氯生、三氯生單磷酸酯和香料油比如麝香草酚。三氯生是包括在本組合物中的優(yōu)選抗微生物劑。三氯生及這種類型的其它劑公開(kāi)于1991年5月14日頒發(fā)的Parran, Jr.等的美國(guó)專利號(hào)5，015，466，和1990年I月16日頒發(fā)給Nabi等的美國(guó)專利號(hào)4，894，220。水不溶性抗微生物劑、水溶性劑和酶，可存在于第一或第二潔牙劑組合物中。季銨劑、亞錫鹽和取代的胍類優(yōu)選存在于第二潔牙劑組合物中。這些劑可按潔牙劑組合物重量計(jì)約O. 01%-約I. 5%的水平存在。草藥劑，包括但不限于黃連提取物、忍冬提取物、厚樸酚、和厚樸酚及其它已知的草藥劑及其混合物，也可以約O. 01%-約O. 05%的水平存在于本文組合物中。據(jù)信此類草藥劑提供抗菌功效?？蛇M(jìn)一步包括約O. 01%-約2%水平的多酚。優(yōu)選多酚是茶多酚。還可將有效量的脫敏劑合并入本組合物內(nèi)。脫敏劑包括選自以下的那些堿金屬鹽，II族金屬或鋁的氯化物、硝酸鹽硫酸鹽或者乙酸鹽或者可聚合的單體以堵塞小管，堿金屬硝酸鹽或硝酸銨，草酸銨(ammonium oxylate),朽1檬酸和朽1檬酸鈉。優(yōu)選的鹽是硝酸鉀、檸檬酸鉀及其混合物。此類脫敏劑公開(kāi)于例如美國(guó)專利號(hào)5，718，885。潔牙劑組合物可以是膏劑、凝膠或任何結(jié)構(gòu)或其組合。潔牙劑組合物的分配器可以是管、泵，或任何其它適合分配牙膏的容器。在雙相口腔組合物中，可將各口腔組合物包含在分配器的物理分離的腔室中并排分配。 現(xiàn)在將通過(guò)下列實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。實(shí)施例還描述用于測(cè)量本發(fā)明組合物某些性質(zhì)的方法。
實(shí)施例實(shí)施例I:香料釋放曲線化
為了曲線化香料釋放，在下列條件下進(jìn)行靜態(tài)頂部空間GC-MS實(shí)驗(yàn)將2mL樣品裝入20mL螺帽瓶，該瓶經(jīng)特殊設(shè)計(jì)以防止香料化合物從瓶的頂部空間空氣泄漏。在溫和攪動(dòng)下讓樣品在370°C恒溫箱中平衡一段設(shè)定的時(shí)間(對(duì)于漿料為10分鐘，對(duì)于牙膏為I小時(shí))。平衡之后，用Gerstel MPS2自動(dòng)注射系統(tǒng)經(jīng)自動(dòng)注射用2. 5mL頂部空間注射器從燒瓶收集300μ 頂部空間空氣。然后將含有揮發(fā)的香料化合物的HS空氣的等分試樣注入Agilent GC柱(型號(hào)19091S-433)內(nèi)，該柱填充5% 二苯基-聚硅氧烷和95% 二甲基-聚硅氧烷，柱尺寸為O. 25mmX250MmX0. 25Mm。以恒流模式操作柱，利用MSD檢測(cè)器和氦作為載氣。將烘箱溫度以20°C /分鐘從40°C坡度升溫至250°C，在40°C的初始保持時(shí)間為I. 5分鐘。將入口設(shè)為不分流模式，總運(yùn)行時(shí)間是12. 50分鐘。進(jìn)行的靜態(tài)頂部空間GC-MS實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，本發(fā)明的所有樣品比對(duì)照漿料(其為常用二氧化硅(Zeodent 105))保持多8_16%之間的總香料。具有107的CTAB的實(shí)施例I與對(duì)照相比保留最多的總香料，大約15. 80%。將CTAB降低至89導(dǎo)致邊緣性改善，但是，CTAB降低至79或更低導(dǎo)致總香料保留的明顯改善，從16%至約8%。見(jiàn)下表I :
表I :20重量％本發(fā)明實(shí)施例(各種CTAB值)與20重量％對(duì)照相比的整體香料吸收/保留。所有變體都保持比對(duì)照多的香料。
WWI實(shí)施例I I實(shí)施例2 I實(shí)施例3 I實(shí)施例4 I對(duì)照
導(dǎo)位粒度(Mm)9. 312. 6 ~ 13. I14. O Γθ~
涵吸收(cc/100g)105.0126. O ~ 114. O95. OθΙΤ~
CTAB (m2/g)107.089.0 ~ 79.065.0300~
Fcr94.093.0 ~91.092.0TTTF
RDA102.076.0 ~80.089.02 7θ
#料濃度(ppm)124125 — 134131146~
著:料保留| 5·80%114. 50% 丨8· 10%丨8· 90%丨6· 80%
當(dāng)在統(tǒng)計(jì)回歸中將實(shí)施例釋放的總香料與CTAB繪圖時(shí)，CTAB表面積的增加與香料化合物的更大保留強(qiáng)烈相關(guān)(R2= 0.8998)。觀察到的相關(guān)性呈指數(shù)，這解釋了為何CTAB從107降至79導(dǎo)致明顯改善，但進(jìn)一步降至60產(chǎn)生最小的另外改善。據(jù)信雜化二氧化硅相對(duì)高的可及內(nèi)部孔體積讓其優(yōu)先截留香料化合物(其基本為疏水性)，導(dǎo)致釋放的香料總量減少。上文描述的雜化二氧化硅在保持疏水香料化合物方面非常好，比對(duì)照(其為常用二氧化硅(Zeodent 105))好很多。據(jù)信這是由于比對(duì)照(Γ593更小的孔徑Γ 200A)，這導(dǎo)致用于使疏水化合物與之相互作用的可用孔體積大很多。從這里呈現(xiàn)的結(jié)果還明顯的是，香料化合物的結(jié)合是優(yōu)先的，因此可通過(guò)改變表面化學(xué)而驅(qū)動(dòng)。表2:十種關(guān)鍵香料化合物的化學(xué)性質(zhì)
權(quán)利要求
1.一種潔牙劑制劑，其包含原位產(chǎn)生的凝膠/沉淀二氧化硅復(fù)合物，其中所述復(fù)合物包含10-30體積％的二氧化硅凝膠/沉淀復(fù)合物，并顯示約60-約110 m2/g的CTAB表面積和約O. 7-約I. O的CTAB表面積油吸收比率；和有效量的食用香料，其量為制劑重量至多約O. 6%ο
2.權(quán)利要求I的潔牙劑，其中原位產(chǎn)生的凝膠/沉淀復(fù)合物采用具有約9-約14微米的中位粒度范圍的顆粒形式。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的潔牙劑，其中復(fù)合物顯示約85-約110m2/g的CTAB表面積。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的潔牙劑，其中所述復(fù)合物具有80-130ml/100 g的亞麻籽油吸收。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的潔牙劑，其中所述組合物具有約81-約100的PCR(表膜清潔率)值，約75-約135的RDA (放射性牙質(zhì)磨損)水平，和約O. 70-約I. 25的PCR: RDA比率。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的潔牙劑，其進(jìn)一步包含有效量的香料化合物，其中香料化合物顯示2. O或更大的對(duì)數(shù)分配(log P)值。
7.權(quán)利要求6的潔牙劑，其中香料化合物是一種或多種選自左旋香芹酮、肉桂醛、丁香酚、薄荷醇、水楊酸甲酯、桉油精、薄荷酮、異薄荷酮、茴香腦、乙酸薄荷酯、檸檬烯及其混合物的香料的組合。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的潔牙劑，其中潔牙劑具有約4.I或更大的香料強(qiáng)度值。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的潔牙劑，其中潔牙劑具有至少7.O %的香料保留值。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的潔牙劑，其中潔牙劑的彈性模量在約65，000-約100，000dyn/cm2范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求ι- ο中任一項(xiàng)的潔牙劑，其進(jìn)一步包含有效量的再礦化劑。
全文摘要
本文描述調(diào)節(jié)牙科制劑中食用香料及其它活性物的截留和釋放的組合物。潔牙劑制劑包含原位產(chǎn)生的凝膠/沉淀二氧化硅復(fù)合物和有效量的食用香料，其中所述復(fù)合物包含10-30體積%的二氧化硅凝膠/沉淀復(fù)合物，并顯示約60-約110m2/g的CTAB表面積和約0.7-約1.0的CTAB表面積:油吸收比率；所述食用香料的量為制劑重量至多約0.6%。
文檔編號(hào)A61K8/25GK102905676SQ201080057066
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者P.皮門塔, S.皮爾奇, J.馬斯特斯 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司