專利名稱：三萜衍生物及用于預(yù)防或治療c型慢性肝炎的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的三萜衍生物或其可藥用鹽、以及含有它們作為有效成分而成的用于預(yù)防或治療C型慢性肝炎的藥劑。
現(xiàn)有技術(shù)國(guó)內(nèi)的C型肝炎病毒(HCV)的持續(xù)感染者推測(cè)為約150萬(wàn) 200萬(wàn)人，其大多數(shù)推定為呈現(xiàn)慢性肝炎癥狀的C型慢性肝炎(參照非專利文獻(xiàn)I)。HCV感染者的80 90%若 由肝組織觀察來(lái)看則為C型慢性肝炎，這些感染者的50 60%可能會(huì)由慢性肝炎進(jìn)展到肝硬化、肝細(xì)胞癌(參照非專利文獻(xiàn)2)。肝癌大多由HCV的感染引起，肝癌的死亡人數(shù)為全年約3萬(wàn)人(參照非專利文獻(xiàn)3)。另ー方面，雖然在各外國(guó)每個(gè)國(guó)家都有差異，但推定美國(guó)為410萬(wàn)人(320萬(wàn)人為慢性肝炎)感染HCV，歐洲為約900萬(wàn)人感染HCV (參照非專利文獻(xiàn)4、5)，C型肝炎也成為世界上重要的醫(yī)療上的問(wèn)題。成為C型慢性肝炎的預(yù)防或治療的對(duì)象的患者為感染HCV的患者。已知HCV中作為基因型(Genotype)主要有I型至6型的6個(gè)類型，特別是基因型I型、基因型2型在世界上廣泛分布(參照非專利文獻(xiàn)6、7)。這些基因型的類型中進(jìn)ー步存在亞型。亞型的差異可由構(gòu)成HCV的RNA的特定區(qū)域的堿基序列所識(shí)別，也可進(jìn)行各亞型的HCV量測(cè)定(參照非專利文獻(xiàn)8)。C型慢性肝炎的預(yù)防或治療中，將HCV的除去作為目的而廣泛使用干擾素(IFN)。IFN是由病毒感染時(shí)的天然免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，具有抑制病毒復(fù)制的抗病毒活性的生理活性物質(zhì)。已知IFN為具有高度同源性的種特異性蛋白質(zhì)，4類IFN存在于人(參照非專利文獻(xiàn)9)。現(xiàn)在，包括在IFN上加成聚こニ醇(PEG)而延長(zhǎng)體內(nèi)持續(xù)時(shí)間的類型在內(nèi)的幾種不同類型的干擾素a (IFNa )、干擾素0 (IFN^ )作為對(duì)C型慢性肝炎顯示效果的藥品被認(rèn)可(參照非專利文獻(xiàn)10)。作為左右C型慢性肝炎中的IFN的效果的因素，已知患者的血中的HCV量與HCV的基因型是重要的。明確了在血中的HCV量為高病毒量(lMeq/ml、5. 0LogIU/ml (IOOKIU/ml)或300fmol/L以上)的情況下、HCV的基因型為基因型I型或4型的情況下，IFN的效果低，特別是在基因型Ib的情況下IFN的效果最低(參照非專利文獻(xiàn)11，12)?，F(xiàn)在，對(duì)于C型慢性肝炎患者，peg干擾素(PEG-IFN)與利巴韋林(Ribavirin)的48周并用療法成為標(biāo)準(zhǔn)治療法，作為效果最高的治療法而受到期待。然而，特別是血中的HCV為基因型Ib且為高病毒量的患者最難治療，該效果停留在約50%左右(參照非專利文獻(xiàn) 11)。作為該理由，可以認(rèn)為基因型Ib對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療法顯示治療抵抗性等的病毒側(cè)的要因以外，因由利巴韋林所產(chǎn)生的貧血等副作用，需要減少藥劑量的量，由于治療效果不充分而變成治療中斷、中止的影響大(參照非專利文獻(xiàn)6，13)。這樣，對(duì)于現(xiàn)在可使用的藥劑，存在治療困難的C型慢性肝炎難治病例，成為醫(yī)療上要解決的大課題。我國(guó)的C型慢性肝炎患者中7成以上為基因型Ib的患者，高齡者的患者的比率也高。近年來(lái),作為包括C型慢性肝炎難治病例在內(nèi)的C型慢性肝炎患者的治療藥,直接抑制HCV增殖的藥劑研究正進(jìn)行著。期待使用在IFN與利巴韋林并用的標(biāo)準(zhǔn)療法中所追加的3劑 多劑并用療法，含C型慢性肝炎難治病例在內(nèi)將HCV從體內(nèi)早期除去。然而，直接抑制HCV增殖的藥劑被指出存在使HCV產(chǎn)生抗藥性、因藥劑固有的副作用而無(wú)法完成治療等至今要解決的課題，現(xiàn)在，作為用于C型慢性肝炎難治病例的預(yù)防或治療的藥劑，并不存在一般可使用的藥劑(參照非專利文獻(xiàn)14)。此外，期待高治療效果時(shí)，需要并用利巴韋林，因而無(wú)法回避因利巴韋林所產(chǎn)生的副作用的課題。若開(kāi)發(fā)對(duì)于C型慢性肝炎難治病例為有用且安全性高的藥劑，則可解決這些醫(yī)療上的課題，今后，可期待作為更高度難治療的HCV的亞型等的治療劑、或者作為與直接抑制HCV増殖的藥劑、含有干擾素制劑的抗HCV藥等多種組合而可并用的治療效果高的治療劑的利用。
另ー方面，已報(bào)告三萜衍生物的一部分具有肝細(xì)胞損傷抑制效果(參照專利文獻(xiàn)1，2)。已報(bào)告特別是作為來(lái)自大豆皂草精醇B的三萜衍生物的22 P -甲氧基齊墩果-12-烯-3 P，24- ニ醇不僅具有肝細(xì)胞損傷抑制效果，而且通過(guò)與干擾素組合而具有協(xié)同性抗HCV活性(參照專利文獻(xiàn)3)。然而，對(duì)于22 P -甲氧基齊墩果-12-烯-3 P，24- ニ醇以外的來(lái)自大豆皂草精醇B的三萜衍生物，未知抗HCV活性?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本專利第3279574號(hào)專利文獻(xiàn)2 :日本專利第3727353號(hào)專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開(kāi)第2008/004653號(hào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I:日本肝臟學(xué)會(huì)編，“慢性肝炎の治療ガイド”，(株)文光堂，2008年，P.21非專利文獻(xiàn)2 :飯野四郎，“C型肝炎治療ガイドライン”，日本臨牀，2004，第62卷，増刊號(hào)7, p. 342-346非專利文獻(xiàn)3 :依據(jù)國(guó)立癌癥中心癌癥對(duì)策情報(bào)中心.人口動(dòng)態(tài)統(tǒng)計(jì)(厚生勞動(dòng)省大臣官房統(tǒng)計(jì)情報(bào)部編)的癌癥死亡數(shù)據(jù)(1958年 2005年)非專利文獻(xiàn)4 :“Annals of Internal Medicine”，(美國(guó))，2006 年，144卷，p.705-765非專利文獻(xiàn)5 :“ELPA、Smnmary expert reco_endations，，，(比利吋)，2OO9 年非專利文獻(xiàn)6:“New England Journal of Medicine”，(美國(guó))，2001 年，345卷，Nol’p. 41-52非專利文獻(xiàn)7 Journal of Clinical Microbiology”,(美國(guó))，1994 年，32卷，No4, p. 884-892非專利文獻(xiàn)8 Journal of Clinical Microbiology”，(美國(guó))，2006年，p. 318-323非專利文獻(xiàn)9 :“Annual Review of Biochemistry”,(美國(guó))，1987 年，第 56卷，p. 727-777非專利文獻(xiàn)10 〔慢性肝炎の治療ガイド2008〕，日本肝臟學(xué)會(huì)編，2008年
非專利文獻(xiàn)11 :“B型，C型肝炎治療にぉける新たな問(wèn)題點(diǎn)，，，Medical Journal公司，2008 年，p. 19-25非專利文獻(xiàn)12 :“Lancet”，(英國(guó))，1998 年，第 352 卷，第 9138 號(hào)，p. 1426-1432非專利文獻(xiàn)13 ウイルス肝炎の新しい治療法，，，Medical View公司，2008年，第25卷，第3號(hào)，p.76-81非專利文獻(xiàn)14 'Nature Reviews”，(美國(guó))，2007 年，第 6 號(hào)，p. 99 ト 1000

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明是鑒于這樣的狀況而作出的，其目的是提供一種新穎的三萜衍生物。在本發(fā)明的優(yōu)選形態(tài)中以提供與以往的三萜衍生物相比對(duì)于C型慢性肝炎顯示更強(qiáng)抗病毒活性的三萜衍生物為目的。在本發(fā)明的其它優(yōu)選形態(tài)中以提供具有良好體內(nèi)動(dòng)力學(xué)的三萜衍生物為目的。此外，本發(fā)明也以提供將這些三萜衍生物作為有效成分的用于預(yù)防或治療C型慢性肝炎的藥劑為目的。解決課題的手段本發(fā)明者為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行了詳細(xì)研究，結(jié)果成功合成具有多種取代基的新規(guī)的三萜衍生物。對(duì)于合成的三萜衍生物，進(jìn)行抗HCV作用的研討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與以往的22 0 -甲氧基齊墩果-12-烯-3 0，24-ニ醇相比較顯示更強(qiáng)的抗HCV作用的多個(gè)化合物。此外，大多數(shù)這些化合物也顯示良好體內(nèi)動(dòng)力學(xué)。由這樣的特性，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)鑒定出的三萜衍生物可成為C型慢性肝炎的優(yōu)良預(yù)防劑或治療劑，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下述發(fā)明。(I)通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽，
2.通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽，
3.通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽，
4.通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽，
5.通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽，
6.如權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的三萜衍生物或其可藥用鹽，該三萜衍生物或其可藥用鹽的C型肝炎病毒的抑制活性的IC50值為20 ii M以下。
7.ー種用于預(yù)防或治療C型慢性肝炎的藥劑，其是含有權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的三萜衍生物或其可藥用鹽作為有效成分而成的。
8.如權(quán)利要求7所述的藥劑，其含有可藥用載體。
9.如權(quán)利要求7或8所述的藥劑，其是進(jìn)ー步組合干擾素而成的。
10.一種預(yù)防或治療C型慢性肝炎的方法，其包括以下步驟向需要進(jìn)行C型慢性肝炎的預(yù)防或治療的患者以預(yù)防上或治療上的有效量施用權(quán)利要求7 9中任ー項(xiàng)所述的藥齊U。
11.權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的三萜衍生物或其可藥用鹽的使用方法，其用于制造用于預(yù)防或治療C型慢性肝炎的藥劑。
12.如權(quán)利要求11所述的使用方法，用于預(yù)防或治療C型慢性肝炎的藥劑為權(quán)利要求7 9中任一項(xiàng)所述的藥劑。
13.如權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的三萜衍生物或其可藥用鹽，其用于預(yù)防或治療C 型慢性肝炎。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)所示的三萜衍生物或其可藥用鹽、及將它們作為有效成分的用于預(yù)防或治療C型慢性肝炎的藥劑?！彩?I)中，R1表示羧基、羥基甲基、-CH2OSO3H或式(II)，R2表示-OR3或-O-(CH2)m-OR4。其中R3表示可被羥基甲基、二甲基氨基甲基、苯基氨基甲基、嗎啉代甲基、羧基或甲?；〈钠S基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或羥基C1-6烷基，R4表示可被羧基取代的苯基，m表示1～3的整數(shù)。但是，R1為-CH2OH且R3為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或芐基的情況除外?！?br> 文檔編號(hào)A61P1/16GK102656181SQ20108005697
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者誠(chéng) 石川, 宣人 箕輪, 幸吉 鈴木, 重輝 鈴木, 信 青木 申請(qǐng)人:明治制果藥業(yè)株式會(huì)社