專利名稱：使用抗氧化的ldl抗體治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)注使用抗氧化的低密度脂蛋白(LDL)抗體來(lái)提高受試者中的胰島素敏感性的方法。
背景技術(shù)：
代謝綜合征是一種由美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association)以下列異常腹部肥胖、致動(dòng)脈粥樣硬化血脂障礙(atherogenic dyslipidemia)、高血壓、伴有或 沒有葡萄糖不耐受性的胰島素抗性、促炎性狀態(tài)和血栓前(prothrombotic)狀態(tài)表征的復(fù)雜疾病(Grundy 等，“DEFINITION OF METABOLIC SYNDROME” Circulation，2004，V109，第 433 頁(yè)-第 438 頁(yè)，在 www. circulationaha. org 可獲得的文件號(hào) DOI :10. 1161/01.CIR. 0000111245. 75752. C6，通過(guò)提及而將其完整收入本文)。本領(lǐng)域中一般公認(rèn)，可以認(rèn)為具有三種或更多種上述癥狀的人患有代謝綜合征。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)估計(jì)約20至25%的美國(guó)成人患有代謝綜合征。大量患有代謝綜合征的人群是前驅(qū)糖尿病(pre-diabetic),并且具有比正常高，但是高得不足以診斷糖尿病的血糖濃度，并且有風(fēng)險(xiǎn)形成2型糖尿病、心臟病和中風(fēng)。前驅(qū)糖尿病(pre-diabetes)在美國(guó)正變得更常見。美國(guó)健康和人類服務(wù)部(U. S. Departmentof Health and Human Services)估計(jì)在2007年,至少570萬(wàn)年齡為20歲或更大的美國(guó)成人患有前驅(qū)糖尿病。那些患有前驅(qū)糖尿病的人有可能在10年內(nèi)形成2型糖尿病，除非他們采取步驟來(lái)阻止或延遲糖尿病。糖尿病自身在美國(guó)影響著估計(jì)2360萬(wàn)人-占人口的7.8%。那些人之中，已經(jīng)診斷出1790萬(wàn)，而570萬(wàn)尚未得到診斷。在2007年，約160萬(wàn)年齡為20歲或更大的人診斷出患有糖尿病。糖尿病是由于胰島素作用的缺乏或不足由葡萄糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的異常代謝的發(fā)生引起的。糖尿病的典型體征包括血清葡萄糖水平異常升高超過(guò)葡萄糖水平的正常范圍和尿液中的葡萄糖排泄。糖尿病是一種在美國(guó)影響著數(shù)百萬(wàn)人的疾病，并且雖然是異質(zhì)性病癥，它一般有三種主要類別，即I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病。在美國(guó)的所有糖尿病的約80%在II型類別中。此糖尿病類型以受損的胰島素分泌和胰島素抗性兩者為特征。大多數(shù)患者是肥胖成人，并且減肥可以在一些病例中恢復(fù)血糖量正常。然而，此糖尿病類型也可以在非肥胖成人中及在兒童中發(fā)生。迫切需要尋找一種提高患者中的胰島素敏感性的方法以改善預(yù)防或治療代謝綜合征或與代謝綜合征有關(guān)的癥狀或狀況諸如前驅(qū)糖尿病和糖尿病的方法。發(fā)明概述本文中提供了提高受試者中的胰島素敏感性的方法，包括對(duì)所述受試者施用有效量的包含選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)的表位的抗體的組合物。本文中進(jìn)一步提供了選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)的表位的抗體在制造用于提高受試者中的胰島素敏感性的藥物中的用途。本文中還提供了用于提高受試者中的胰島素敏感性的藥物，其包含選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)的表位的抗體。本文中還提供了用于胰島素敏感性的抗體，其選擇性結(jié)合氧化的LDL的表位。在本文中提供的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，所述氧化的LDL的表位包含氧化的ApoB-IOO的表位。在一些實(shí)施方案中，所述氧化的ApoB-IOO的表位選自由表I中的肽序列組成的組。在一些實(shí)施方案中，所述氧化的ApoB-IOO的表位選自下組SEQ ID NO =I-SEQ ID NO :38。在一些實(shí)施方案中，所述氧化的ApoB-IOO的表位是 P45(氨基酸殘基 661-680-IEIGLEGKGFEPTLEALFGK ；SEQ ID NO :32)、P143(氨基酸殘基 2131-2150-IALDDAKINFNEKLSQLQT Y ；SEQ ID NO :13)、P210(氨基酸序列KTTKQSFDLSVKAQYKKNKH ；SEQ ID NO :14)和 / 或 P129 (氨基酸序列 GSISHHLVSRKSISAALEHK ；SEQ ID NO 16)。在本文中提供的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，所述抗體是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體是IgGl抗體。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體是人源化抗體或人抗體。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，其包含(i)包含序列CSGSNTNIGKNYVS(SEQ ID NO 39)的CDR-Ll ；(ii)包含序列 ANSNRPS(SEQ ID NO 40)的 CDR-L2 ;和 / 或(iii)包含序列 CASWDASLNGWV(SEQ ID NO 41)的CDR-L3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含重鏈可變域，其包含(i)包含序列 FSNAWMSWVRQAPG(SEQ ID NO 42)的 CDR-Hl ； (ii)包含序列 SSISVGGHRTYYADSVKGR(SEQID NO :43)的 CDR-H2 ;和 / 或(iii)包含序列 ARIRVGPSGGAFDY(SEQ ID NO 44)的⑶R-H3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，其包含⑴包含序列CSGSSSNIGNNAVN(SEQ ID NO :45)的 CDR-Ll ; (ii)包含序列 GNDRRPS(SEQ ID NO :46)的CDR-L2 ;和/或(iii)包含序列 CQTWGTGRGV (SEQ ID NO 47)的 CDR-L3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含重鏈可變域，其包含(i)包含序列FSDYYMSWVRQAPG(SEQ ID NO :48)的CDR-Hl ；(ii)包含序列 SGVSWNGSRTHYADSVKGR(SEQ ID NO :49)的 CDR-H2 ;和/或(iii)包含序列ARAARYSYYYYGMDV(SEQ ID NO :50)的CDR-H3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包 含輕鏈可變域，其包含(i)包含序列CSGSSSNIGNNYVS(SEQ ID NO :127)的CDR-Ll ；(ii)包含序列 SNNQRPS (SEQ ID NO :128)的 CDR-L2 ;和(iii)包含序列 CAAWDDSLSHWL (SEQ ID NO 129)的CDR-L3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含重鏈可變域，其包含(i)包含序列FSNAWMSffVRQVPG(SEQ ID NO :130)的CDR-Hl ; (ii)包含序列 STLGGSGGGSTYYADSVKGR(SEQID NO 131)的 CDR-H2 ;和 / 或(iii)包含序列 AKLGGRSRYGRWPRQFDY(SEQ ID NO :132)的⑶R-H3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，其包含(i)包含序列CSGSSSNIGSNYVS(SEQ ID NO :133)的 CDR-Ll ;(ii)包含序列 GNYNRPS(SEQ ID NO :134)的CDR-L2 ;和 / 或(iii)包含序列 CAAWDDSLSGWV(SEQ ID NO : 135)的 CDR-L3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含重鏈可變域，其包含(i)包含序列FSSYWMSWVRQAPG(SEQ IDNO 136)的 CDR-Hl ；(ii)包含序列 SSISGSGRRTYYADSVQGR(SEQ ID NO :137)的 CDR-H2 ；和 / 或(iii)包含序列 ARLVSYGSGSFGFDY(SEQ ID NO :138)的 CDR-H3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，其包含(i)包含序列CSGRSSNIGNSYVS(SEQ ID NO:139)的 CDR-Ll ； (ii)包含序列 RNNQRPS(SEQ ID NO :140)的 CDR-L2 ;和 / 或(iii)包含序列CAGWDDTLRAWV(SEQ ID NO :141)的⑶R-L3。在一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體包含重鏈可變域，其包含(i)包含序列FRDYYVSWIRQAPG(SEQ ID NO :142)的CDR-Hl ；(ii)包含序歹Ij SSISGSGGRTYYADSVEGR(SEQ ID NO :143)的 CDR-H2 ;和 / 或(iii)包含序列ARVSALRRPMTTVTTYffFDP(SEQ ID NO :144)的 CDR-H3。在本文中提供的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，所述單克隆抗體是人抗體。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含含有選自下組的序列的重鏈可變域SEQ ID NO64,SEQ ID NO:68，SEQ ID NO:72，SEQ ID NO :76，SEQ ID NO:80，SEQ ID NO 84，SEQ ID NO 88,SEQ ID NO 92,SEQ ID NO 96,SEQ ID NO: 100，SEQ ID NO: 104，SEQ IDNO 108, SEQ ID NO 112, SEQ ID NO 116, SEQ ID NO :120 和 SEQ ID N0:124。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含含有選自下組的序列的輕鏈可變域SEQ ID NO 66, SEQ ID NO:70，SEQ ID NO 74, SEQ ID NO :78，SEQ ID NO :82，SEQ ID NO :86，SEQ ID NO :90，SEQ IDNO 94, SEQ ID NO :98，SEQ ID NO 102, SEQ ID NO 106, SEQ ID NO 110, SEQ ID NO 114,SEQ ID NO 118, SEQ ID NO :122和SEQ ID N0:126。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含 含有SEQ ID NO :104的重鏈可變域和含有SEQ ID NO :106的輕鏈可變域。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含含有SEQ ID NO 68的重鏈可變域和含有SEQ ID NO 70的輕鏈可變域。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含含有SEQ ID NO :96的重鏈可變域和含有SEQ IDNO :98的輕鏈可變域。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含含有SEQ ID NO :72的重鏈可變域和含有SEQ ID NO :74的輕鏈可變域。在一些實(shí)施方案中，所述人抗體包含含有SEQ IDNO 76的重鏈可變域和含有SEQID NO 78的輕鏈可變域。在本文中提供的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，所述人源化抗體或人抗體是抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述抗原結(jié)合片段選自下組Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、scFv、Fv和雙抗體。在一些實(shí)施方案中，所述抗體進(jìn)一步減輕炎癥。在一些實(shí)施方案中，所述炎癥與糖尿病有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體進(jìn)一步降低炎性標(biāo)志物的水平，其中所述炎性標(biāo)志物選自下組IL-1 P、IL-15、EN-RAGE、MCP-l、IL-6和TNF- a。在一些實(shí)施方案中，炎性標(biāo)志物是IL-I ^、IL-15、EN-RAGE和TNF- a。在本文中提供的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，所述受試者患有代謝綜合征。在一些實(shí)施方案中，所述受試者有風(fēng)險(xiǎn)形成代謝綜合征。在一些實(shí)施方案中，所述受試者具有選自下組的一項(xiàng)或多項(xiàng)特征(a)男性中約102cm或更多和女性中約88cm或更多的腰圍，(b)約150mg/dL或更多的空腹甘油三酯，(c)約95mg/dL或更高的空腹葡萄糖，和(d)高水平的氧化的LDL。在一些實(shí)施方案中，所述受試者進(jìn)一步患有與糖尿病有關(guān)的炎癥。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在過(guò)夜禁食后具有約95mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在過(guò)夜禁食后具有約126mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在2小時(shí)口服葡萄糖耐受性測(cè)試后具有約140mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在2小時(shí)口服葡萄糖耐受性測(cè)試后具有 約200mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，所述受試者患有前驅(qū)糖尿病。在一些實(shí)施方案中，所述受試者患有糖尿病。在一些實(shí)施方案中，所述糖尿病選自下組I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。在一些實(shí)施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在一些實(shí)施方案中，所述受試者患有心血管疾病或冠心病。在一些實(shí)施方案中，所述心血管疾病或冠心病與糖尿病有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，所述受試者患有動(dòng)脈粥樣硬化。在一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病有關(guān)。在本文中所描述的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性升高用于治療受試者中的前驅(qū)糖尿病。在一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性升高用于治療受試者中的糖尿病。在一些實(shí)施方案中，所述糖尿病選自下組I型糖尿病、11型糖尿病和妊娠糖尿病。在一些實(shí)施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。在一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性升高用于治療受試者中的心血管疾病或冠心病。在一些實(shí)施方案中，所述心血管疾病或冠心病與糖尿病有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，胰島素敏 感性升高用于治療受試者中的動(dòng)脈粥樣硬化。在一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病有關(guān)。在本文中提供的方法、用途、藥物和抗體中任一種的一些實(shí)施方案中，所述方法、用途、或藥物進(jìn)一步包括第二治療劑。在一些實(shí)施方案中，施用所述第二治療劑。在一些實(shí)施方案中，所述第二治療劑是胰島素。在一些實(shí)施方案中，所述第二治療劑是抑制素(statin)。附圖簡(jiǎn)述圖I顯示了實(shí)驗(yàn)日程表的示意圖和評(píng)估的參數(shù)的列表。圖2A顯示了基于動(dòng)物鑒別號(hào)的胰島素IVGTT (靜脈內(nèi)葡萄糖耐受性測(cè)試)的曲線下面積(AUC ;血清濃度-時(shí)間曲線下面積)結(jié)果。圖2B顯示了隨時(shí)間的血漿胰島素水平(uIU/mL)，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)通過(guò)IVGTT所測(cè)定的。圖3A顯示了使用IVGTT得到的在基線、在果糖后、及在2D03處理12周后年齡匹配的、HFD-升高的胰島素、HFD-正常的胰島素的均值血漿胰島素(uIU/mL)。圖3B顯示了用2D03處理之前和之后喂養(yǎng)高脂肪或正常飲食的動(dòng)物的葡萄糖耐受性測(cè)試，其是使用IVGTT通過(guò)胰島素AUC測(cè)量的。圖4顯示了隨時(shí)間的按ng/mL計(jì)的EN-RAGE水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)由Rules-Based Medicine 測(cè)量的。圖5顯示了隨時(shí)間的按pg/mL計(jì)的堿性FGF (FGF-basic)水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)由 Rules-Based Medicine 測(cè)量的。圖6顯不了隨時(shí)間的按pg/mL計(jì)的IL-13水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)由Rules-Based Medicine 測(cè)量的。圖7A顯示了隨時(shí)間的按U g/mL計(jì)的IL-15水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)由Rules-Based Medicine 測(cè)量的。圖7B顯示了隨時(shí)間的按p g/mL計(jì)的干擾素_ Y水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)由Rules-Based Medicine 測(cè)量的。圖8A顯示了隨時(shí)間的按pg/mL計(jì)的白介素_1 P水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)通過(guò)ELISA測(cè)量的。圖8B顯示了隨時(shí)間的按pg/mL計(jì)的TNF-a水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)通過(guò)ELISA測(cè)量的。圖9A顯示了隨時(shí)間的按pg/mL計(jì)的IL-6水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)通過(guò)ELISA測(cè)量的。圖9B顯示了隨時(shí)間的按pg/mL計(jì)的IL_6水平，其是基于動(dòng)物鑒別號(hào)由Rules-Based Medicine 測(cè)量的。

圖10顯示了處理前期(基線期)、處理期和清洗期(處理后期)期間的T細(xì)胞亞群。白色條形代表對(duì)照動(dòng)物(CTR)，而黑色條形代表按高脂肪和果糖補(bǔ)充飲食(HFD)的動(dòng)物。發(fā)明詳述I.處理和使用的方法
本文中提供了提高受試者中的胰島素敏感性的方法，包括對(duì)受試者施用有效量的包含抗氧化的LDL抗體的組合物。本文中進(jìn)一步提供了抗氧化的LDL抗體在制造用于提高受試者中的胰島素敏感性的藥物中的用途和在提高胰島素敏感性中使用的藥物，其包含選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)的表位的抗體。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性提高至少約5%、10%、25%、50 %、75 %、100 %、150 %、或200 %之任一。在一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性提高約5 %、10%、25%、50%、75%、100%、150%、或200%之任一。在一些實(shí)施方案中，胰島素抗性是降低的。在一些實(shí)施方案中，胰島素抗性降低至少約5 %、10 %、25 %、50 %、75 %、或90 %之任一。在一些實(shí)施方案中，胰島素抗性降低約5%、10%、25*%、50*%、75*%、或90%之任一。與開始處理時(shí)相比，胰島素敏感性可以是升高的。在一些實(shí)施方案中，與開始處理時(shí)相比，胰島素抗性可以是降低的。如本文中所使用的，“開始處理時(shí)”指第一次暴露于抗氧化的LDL抗體時(shí)或之前的時(shí)段。在一些實(shí)施方案中，“開始處理時(shí)”是抗氧化的LDL抗體前約一年、9個(gè)月、6個(gè)月、3個(gè)月、第二個(gè)月、或I個(gè)月之任一。在一些實(shí)施方案中，“開始處理時(shí)”剛好就在第一次暴露于抗氧化的LDL抗體前。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，使用下列一種或多種測(cè)試來(lái)測(cè)試胰島素敏感性和/或胰島素抗性高血胰島素正常血糖鉗(hyperinsulinemic euglycemic clamp)、胰島素抑制測(cè)試(1ST)、胰島素耐受性測(cè)試(ITT)、葡萄糖連續(xù)輸注及模型評(píng)估(CIGMA)、靜脈內(nèi)葡萄糖耐受性測(cè)試(IVGTT)，口服葡萄糖耐受性測(cè)試(OGTT)、HOMA模型、空腹胰島素
(IO)、葡萄糖/胰島素比率(G/I比率)和/或胰島素敏感性指數(shù)(ISI)。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，通過(guò)高血胰島素正常血糖鉗測(cè)量胰島素敏感性，所述高血胰島素正常血糖鉗測(cè)量在不引起低血糖的情況中補(bǔ)償胰島素水平升高必需的葡萄糖量。在該測(cè)試的最后30分鐘期間的葡萄糖輸注的速率決定胰島素敏感性。若需要高水平(7. 5mg/分鐘或更高)，則患者是胰島素敏感的。非常低的水平(4. Omg/分鐘或更低)指示身體對(duì)胰島素作用有抗性。4. 0和7. 5mg/分鐘間的水平可以提示“受損的葡萄糖耐受性”，即胰島素抗性的早期體征。受試者在開始處理時(shí)可以具有大于約9mg/分鐘、8mg/分鐘、7. 5mg/分鐘、7. Omg/分鐘、6mg/分鐘、5mg/分鐘、或4mg/分鐘之任一的葡萄糖輸注速率。在一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性在受試者中可以是升高的，如通過(guò)在暴露于抗氧化的LDL抗體后小于約7. 5mg/分鐘、7. Omg/分鐘、6mg/分鐘、5mg/分鐘、或4mg/分鐘之任一的葡萄糖輸注速率所指示的。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，使用胰島素抑制測(cè)試(1ST)來(lái)測(cè)試胰島素敏感性。認(rèn)為具有大于150mg/dl的穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖(SSPG)水平的受試者是胰島素抗性的。在一些實(shí)施方案中，受試者在開始處理時(shí)具有大于約150mg/dL、175mg/dL、或200mg/dL之任一的SSPG水平。在一些實(shí)施方案中，胰島素敏感性在受試者中是升高的，如通過(guò)在暴露于抗氧化的LDL抗體后小于175mg/dL、150mg/dL、或125mg/dL的SSPG水平所指示的。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，使用葡萄糖耐受性測(cè)試，諸如OGTT或IVGTT來(lái)測(cè)試胰島素敏感性。在一些實(shí)施方案中，受試者在兩小時(shí)口服葡萄糖耐受性測(cè)試后具有約140mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，受試者在兩小時(shí)口服葡萄糖耐受性測(cè)試后具有約200mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，受試者具有受損的葡萄糖耐受性(IGT)。在一些實(shí)施方案中，受試者在施用75g葡萄糖后2小時(shí)具有約140mg/dL或更高、150mg/dL或更高、160mg/dL或更高、170mg/dL或更高、180mg/dL或更高、190mg/dL或更高、或200mg/dL或更高之任一的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，受試者在施用75g葡萄糖后 2 小時(shí)具有約 140mg/dL、150mg/dL、160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL、190mg/dL、或200mg/dL之任一的血糖水平。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，使用葡萄糖示蹤劑?？梢杂梅€(wěn)定的或放射活性的原子標(biāo)記葡萄糖。常用的示蹤劑是3-3H葡萄糖(放射活性的)、6，62H-葡萄糖(穩(wěn) 定的)和1-13C葡萄糖(穩(wěn)定的)。在開始高血胰島素期前，3小時(shí)示蹤劑輸注使技術(shù)人員能夠測(cè)定葡萄糖生成的基礎(chǔ)速率。血漿示蹤劑濃度實(shí)現(xiàn)全身胰島素刺激的葡萄糖代謝及身體的葡萄糖生成(即，內(nèi)源葡萄糖生成)的計(jì)算。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，受試者患有代謝綜合征。在一些實(shí)施方案中，受試者有風(fēng)險(xiǎn)形成代謝綜合征。受試者可以具有選自下組的一項(xiàng)或多項(xiàng)特征(a)男性中約102cm或更多和女性中約88cm或更多的腰圍，(b)約150mg/dL或更多的空腹甘油三酯，(c)約95mg/dL或更高的空腹葡萄糖，和(d)高水平的氧化的LDL。在一些實(shí)施方案中，受試者具有低于約40mg/dL(對(duì)于男性)和低于約50mg/dL(對(duì)于女性)的膽固醇水平。在一些實(shí)施方案中，受試者具有約130/85或之上或約140/90或之上的血壓水平。在一些實(shí)施方案中，氧化的LDL的高水平是約大于或等于0. 5nmol/mg、0. 6nmol/mg、0. 7nmol/mg、0. 8nmol/mg、0. 9nmol/mg、l. Onmol/mg 脫輔蛋白質(zhì)(apoprotein)的氧化的 LDL 之任一。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，空腹葡萄糖水平是約95mg/dL、100mg/dL、105mg/dL、I IOmg/dL、115mg/dL、120mg/dL、125mg/dL、或 130mg/dL 之任一。在一些實(shí)施方案中，空腹葡萄糖水平是約95mg/dL或更高、100mg/dL或更高、105mg/dL或更高、110mg/dL或更高、115mg/dL或更高、120mg/dL或更高、125mg/dL或更高、或130mg/dL或更高之任一。受試者在過(guò)夜禁食后可以具有約95mg/dL或更高的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，受試者在過(guò)夜禁食后可以具有約126mg/dL或更高的血糖水平。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，對(duì)受試者施用有效量的包含選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)表位的抗體的組合物提高血糖控制(改善血糖控制)。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，對(duì)受試者施用有效量的包含選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)表位的抗體的組合物提高脂質(zhì)代謝和總體能量消耗。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)比較用抗體處理前與用抗體處理后的水平來(lái)測(cè)定升高。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，受試者患有前驅(qū)糖尿病。在一些實(shí)施方案中，受試者患有糖尿病。在一些實(shí)施方案中，糖尿病選自下組I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。糖尿病可以是II型糖尿病。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的方法或用途可用于治療、預(yù)防或延遲糖尿病的進(jìn)展。糖尿病可以選自下組1型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的方法或用途可用于阻止或延遲前驅(qū)糖尿病向糖尿病的進(jìn)展。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，受試者患有心血管疾病或冠心病。心血管疾病或冠心病可以與糖尿病有關(guān)。心血管疾病或冠心病也可以與胰島素抗性和代謝綜合征有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，受試者患有動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化可以與糖尿病有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化也可以與胰島素抗性和代謝綜合征有關(guān)。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，受試者進(jìn)一步患有炎癥。炎癥可以與糖尿、病有關(guān)。本文中還提供了降低受試者中的炎癥的方法和/或抗氧化的LDL抗體在制備在降低受試者中的炎癥中使用的藥物中的用途，所述方法包括施用有效量的包含抗氧化的LDL抗體的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法和用途包括在受試者中減輕炎癥并提高胰島素敏感性，如上文所描述的，包括施用有效量的包含抗氧化的LDL抗體的組合物。在一些實(shí)施方案中，炎癥與糖尿病有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，炎癥是降低的，如通過(guò)降低炎性標(biāo)志物的水平證明的。炎性標(biāo)志物的水平可以降低約5 %、10 %、25 %、50 %、75 %、或90 %之任一。在一些實(shí)施方案中，炎性標(biāo)志物的水平可以降低大于約5 %、10 %、25 %、50 %、75%、或90%之任一。炎性標(biāo)志物可以選自下組堿性FGF、IL-I P、IL-15、IL_8、IL-13、IL-6、MCP-1、EN-RAGE和TNF-a。在一些實(shí)施方案中，炎性標(biāo)志物可以選自下組IL_1 P、IL-15、EN-RAGE和TNF- a。與開始用抗氧化的LDL抗體處理時(shí)的炎癥或炎性標(biāo)志物水平相比，炎癥或炎性標(biāo)志物水平可以是降低的。在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，所述方法和用途還可以包括超過(guò)一種活性化合物，優(yōu)選地那些具有沒有彼此不利地影響的互補(bǔ)活性的。例如，可以期望進(jìn)一步施用配制劑中的抗炎劑、抗糖尿病劑和/或“抑制素”類的膽固醇降低藥物。在一些實(shí)施方案中，所述方法和用途包括施用第二活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述方法和用途包括施用第二活性劑，其中所述第二活性劑是胰島素。胰島素是快速作用的、短時(shí)間作用的、規(guī)律作用的、中效作用的、或長(zhǎng)效作用的胰島素。在一些實(shí)施方案中，胰島素可以是，和/或包含Humalog、Lispro、Novolog、Apidra、Humulin、Aspart、正規(guī)級(jí)膜島素(regular insulin)、NPH> Lente、Ultralente、Lantus> Glargine、Levemir、或 Detemir。在一些實(shí)施方案中，所述方法和/或用途包括施用第二活性劑，其中所述第二活性劑是抑制素。抑制素可以是，和/或包含阿托伐他汀(Atorvastatin)(例如立普妥(Lipitor)或Torvast)、西立伐他汀(Cerivastatin)(例如 Lipobay 或 Baycol)、氟伐他汀(Fluvastatin)(例如來(lái)適可(Lescol)或來(lái)適可(Lescol))、洛伐他汀(Lovastatin)(例如美降脂(Mevacor)、Altocor、或 Altoprev)、美伐他汀(Mevastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)(例如 Livalo 或Pitava)、普伐他汀(Pravastatin)(例如，普拉固(Pravachol)、Selektine、或 Lipostat)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)(例如Crestor)、辛伐他汀(Simvastatin)(例如舒降之(Zocor)或 Lipex)、Vytorin、Advicor、Besylate Caduet 或辛可(Simcor)0在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，可以通過(guò)本領(lǐng)域中公知的方法和路徑，諸如靜脈內(nèi)施用，例如以推注或者通過(guò)在一段時(shí)間里連續(xù)輸注、通過(guò)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦脊髓內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、口服、表面、或吸入路徑施用抗氧化的LDL抗體。在本文中所描述的方法和用途包括超過(guò)一種活性劑時(shí)，該方法和用途可以包括與一種或多種其它(即，別的)活性劑組合施用抗氧化的LDL抗體。與一種或多種其它活性劑“組合”施用包括同時(shí)(并發(fā))、以任何次序連續(xù)施用、及以任何次序序貫地施用。組合施用包括共施用(使用分開的配制劑或單一藥物配制劑進(jìn)行)、以任何次序的連續(xù)施用和以任何次序的序貫施用，其中優(yōu)選地，存在著兩種(或所有)活性劑同時(shí)施加其生物學(xué)活性的時(shí)段。優(yōu)選地，此類組合療法導(dǎo)致協(xié)同治療效果。如本文中所使用的，“處理”或“治療”是一種用于獲得有益的或期望的結(jié)果，包括臨床結(jié)果的方法。出于本發(fā)明的目的，有益的或期望的結(jié)果包括但不限于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)降低一種或多種源自疾病的癥狀、減少疾病的程度、穩(wěn)定疾病(例如，阻止或延遲疾病的惡化)、延遲或減緩疾病的進(jìn)展、改善疾病狀態(tài)、降低治療疾病需要的一種或多種其它藥物的劑量和/或提高生命質(zhì)量。如本文中所使用的，“延遲”進(jìn)展意指推遲、阻礙、減緩、推后、穩(wěn)定和/或延遲疾病的形成。此延遲可以隨疾病史和/或所處理的個(gè)體而具有不同時(shí)間長(zhǎng)度。
在任何方法和用途的一些實(shí)施方案中，本文中所描述的治療方法改善一種或多種疾病癥狀(例如，降低發(fā)生、縮短持續(xù)時(shí)間、降低或減輕嚴(yán)重性)。本文中的“受試者”是哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括但不限于人、馬、家畜、運(yùn)動(dòng)動(dòng)物、嚙齒類、靈長(zhǎng)類和某些寵物。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人?！鞍Y狀”是由受試者經(jīng)歷的任何病態(tài)現(xiàn)象或自結(jié)構(gòu)、功能、或感覺常態(tài)的偏離。表述“有效量”指有效提聞膜島素敏感性和/或減輕炎癥(諸如與糖尿病有關(guān)的炎癥)的抗體(或其它藥物)量。此類有效量一般會(huì)導(dǎo)致胰島素抗性和/或炎癥的體征、癥狀或其它適應(yīng)癥的改善。提及“約”,本文中的數(shù)值或參數(shù)包括(并且描述)涉及所述數(shù)值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“約X”的描述包括“X”的描述。如本文和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)/ 一種”、“或”和“所述”包括復(fù)數(shù)提及物，除非上下文另有明確指示?？梢岳斫獾氖?，本文中所描述的本發(fā)明的諸方面和變型包括“由...組成”和/或“基本上由...組成”的各方面和變型。II.抗體本文中提供了在提高胰島素敏感性的任何方法和/或用途中使用的抗氧化的LDL抗體。在一些實(shí)施方案中，抗氧化的LDL抗體結(jié)合氧化的LDL。氧化的LDL含有可以被抗體識(shí)別的幾個(gè)不同表位。LDL可以經(jīng)由極其多種不同化學(xué)反應(yīng)而經(jīng)歷氧化和降解變化。這些包括由氧、酶(例如，髓過(guò)氧化物酶)、金屬離子(例如Fe2+和Cu2+)、自由基和其它類型的化學(xué)應(yīng)激的活性引起的不同類型的修飾引起的反應(yīng)?！┭趸砦辉贚DL的蛋白質(zhì)部分找到(Yang等，J. Lipid Res. 42 (11)1891-6 (2001))，而其它是存在于LDL顆粒中的脂質(zhì)修飾?？梢孕纬稍S多氧化修飾的且有生物學(xué)活性的憐脂(Heery 等，J. Clin. Invest. 96(5) :2322-30 (1995) ；Friedman 等，J. Biol.Chem. 277 (9) :7010-20(2002) ；ffatson 等，J. Biol. Chem. 274(35) :34787-98 (1999))。多不飽和脂肪酸被轉(zhuǎn)化成脂肪酸氫過(guò)氧化物，其快速地形成高度反應(yīng)性的產(chǎn)物諸如丙二醛和4-輕基壬烯酸(hydroxynonenal) (Smiley 等,J. Biol. Chem. 266 (17) :11104-10 (1991))。這些類型的中間產(chǎn)物可以繼續(xù)與LDL的ApoB-IOO蛋白中的賴氨酸形成共價(jià)希夫(SchifT)堿和邁克爾(Michael)型產(chǎn)物。反應(yīng)性醛也可以在磷酸卵磷酯模塊中經(jīng)由酯鍵附著的脂肪酸中找到(Witztum 和 Berliner, Curr. Opin. Lipidol. 9 (5) :441-8 (1998))。經(jīng)常找到的是磷脂1_棕櫚酰-2-花生酰(arachidonoyl) sn_甘油-3-磷酰膽堿(PAPC),即一種在sn_2氧化花生四烯酸的碳處產(chǎn)生醛的近末端氧化產(chǎn)物，生成POVPC (I-棕櫚酰-2-(5-氧)戊酰(valeroyl)-sn-甘油_3_磷酸膽堿)。POVPC可以與賴氨酸起反應(yīng),而且還與含有胺的磷脂諸如磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸起反應(yīng)。最終結(jié)果是多種氧化的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)和氧化的脂質(zhì)-脂質(zhì)加合物。這些氧化中的一些是由諸如分泌的磷脂酶等酶驅(qū)動(dòng)的(Leitinger等，Arterioscler Thromb Vase. Biol. 19(5) :1291-8 (1999))。其它酶形成的變化諸如HOCL的硝化和添加通過(guò)髓過(guò)氧化物酶實(shí)施(Carr等，Arterioscler Thromb Vase. Biol. 20 (7)1716-23(2000))。認(rèn)為所有新表位(neo印itope)是免疫原性和有生物學(xué)活性的(McIntyre等，J. Biol. Chem. 274(36) :25189-92 (1999))。由于對(duì)LDL顆粒的氧化修飾，而不是它們自身被氧化的隱藏表位，如磷酸膽堿和蛋白質(zhì)片段也是氧化的LDL顆粒的標(biāo)志，并且通過(guò)免疫療法靶向此類表位。
在一些實(shí)施方案中，抗氧化的LDL抗體結(jié)合包含氧化的ApoB-IOO (例如，NP000375. 2)表位的氧化的LDL表位。在一些實(shí)施方案中，抗氧化的LDL抗體結(jié)合包含表I的氨基酸序列的氧化的ApoB-IOO表位。在一些實(shí)施方案中，抗氧化的LDL抗體能夠結(jié)合由表I的序列組成的肽。在一些實(shí)施方案中，抗氧化的LDL抗體能夠結(jié)合選自由SEQ ID NO 1-38組成的組的氧化的ApoB-IOO表位。記載于WO 2002/080954、WO 2004/030607、Schiopu 等，CirculationllO (14):2047-52(2004)和WO 2007/025781的每種抗體是可以在本發(fā)明的上下文中使用的抗體的例子，并且在此通過(guò)提及而收入它們。表I.肽名稱_肽序列_ SEQ ID NO:
A類.高IgG，MDA-差異__
Pll.__FLDTVYGNCSTHFTVKTRKG__I_
P25.__PQCSTHILQWLKRVHANPLL__2_
P74._ VISIPRLQAEARSEILAHWS_y_
B類 高IgM,無(wú)MDA-差產(chǎn)__
P40.__KLVKE ALKESQLPTVMDFRK__4_ P68.__LKFVTQAEGAKQTEATMTFK__5_
P94.__DGSLRHKFLDSNIKFSHVEK__6_
P99.__KGTYGLSCQRDPNTGRLNGE__7_
P100.__RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ__8_
P102.__SLTSTSDLQSGIIKNTASLK__9_
P103.__TASLKYENYELTLKSDTNGK__10_
P105.__DMTFSKQNALLRSEYQADYE__U_
P177._ MKVKIIRTIDQMQNSELQWP_[12_

C類 高IgG，尤MDA差于__
P143.__IALDDAKINFNEKLSQLQTY__13_
P21Q._ KTTKQSFDLSVKAQYKKNKH_Q4_
1}類‘ NHS/AHP, TgG-ak>2, MDA-差異__
Pl__EEEMLENYSLYCPKDATRFK__15_
P129.__GSTSHHLVSRKSISAALEHK__16_
P148.__IENIDFNKSGSSTASWIQNV__17_ P162.__IREVTQRLNGEIQALELPQK__18_ P252._ EVDVLTKYSQPEDSLIPFFE_[19_
E^. NHS/AHP, IgM-ak>2，MDA-MM
P301.__HTFLIYITELLKKLQSTTVM__20_
P30.__LLDIANYLMEQIQDDCTGDE__21_
P31.__CTGDEDYTYL1LRV1GNMGQ__22_
P32.__GNMGQTMEQLTPELKSSILK__23_
P33.__SSILKCVQSTKPSLMIQKAA__24_
P34.__IQKAAIQALRKMEPKDKDQE__25_
P100.__RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ__26_
P107.__SLNSHGLELNADILGTDKIN__27_
P149.__WIQNVDTKYQIRIQIQEKLQ__28_
P169.__TYISDWWTLAAKNLTDFAEQ__29_
P236._ EATLQRIYSLWEHSTKNHLQ_[30_
NHS/AHP, IgG-ak<0,5,無(wú)MDA-差別__
P10.__ALLVPPETEEAKQVLFLDTV__31_
P45.__IEIGLEGKGFEPTLEALFGK__32_
Pill.__SGASMKLTTNGRFREHNAKF__33_
PT 54.__NLTGPFEVAEKTNAFRAKVH__34_
P199.__GHSVLTAKGMALFGEGKAEF__35_
P222.__FKSSVITLNTNAELFNQSDI__36_
P240._ FPDLGQEVALNANTKNQK1R_[37_
沒布gG或IgM抗體水平_

權(quán)利要求
1.一種提高受試者中的胰島素敏感性的方法，包括對(duì)所述受試者施用有效量的包含選擇性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白(LDL)的表位的抗體的組合物。
2.選擇性結(jié)合氧化的LDL的表位的抗體在制造用于提高受試者中的胰島素敏感性的藥物中的用途。
3.一種用于提高受試者中的胰島素敏感性的藥物，其包含選擇性結(jié)合氧化的LDL的表位的抗體。
4.一種用于提高胰島素敏感性的抗體，其選擇性結(jié)合氧化的LDL的表位。
5.權(quán)利要求I的方法、權(quán)利要求2的用途、權(quán)利要求3的藥物、或權(quán)利要求4的抗體，其中所述氧化的LDL的表位包含氧化的ApoB-IOO的表位。
6.權(quán)利要求5的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述氧化的ApoB-IOO的表位選自下組SEQ ID NO : I-SEQ ID NO :38。
7.權(quán)利要求5-6中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述氧化的ApoB-IOO的表位是 P45 (氨基酸殘基 661-680-IEIGLEGKGFEPTLEALFGK ；SEQ ID NO :32)、P143 (氨基酸殘基 2131-2150-IALDDAKINFNEKLSQLQT Y ；SEQ ID NO :13)、P210(氨基酸序列KTTKQSFDLSVKAQYKKNKH ；SEQ ID NO :14)和 / 或 P129 (氨基酸序列 GSTSHHLVSRKSISAALEHK ；SEQ ID NO 16)。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述抗體是單克隆抗體。
9.權(quán)利要求8的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體是IgGl抗體。
10.權(quán)利要求8-9中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體是人源化抗體或人抗體。
11.權(quán)利要求10的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體是人抗體。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含⑴包含序列CSGSNTNIGKNYVS(SEQ ID NO :39)的CDR-Ll ； (ii)包含序列 ANSNRPS(SEQ ID NO 40)的 CDR-L2 ;和 / 或(iii)包含序列CASffDASLNGffV(SEQ ID NO 41)的 CDR-L3。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含Q)包含序列FSNAWMSWVRQAPG (SEQ ID NO 42)的CDR-Hl ；(ii)包含序列 SSISVGGHRTYYADSVKGR(SEQ ID NO :43)的 CDR-H2 ;和 / 或(iii)包含序列ARIRVGPSGGAFDY(SEQ ID NO :44)的 CDR-H3。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含Q)包含序列CSGSSSNIGNNAVN(SEQ ID NO :45)的CDR-Ll ；(ii)包含序列 GNDRRPS (SEQ ID NO 46)的 CDR-L2 ;和/或(iii)包含序列 CQTWGTGRGV (SEQID NO 47)的 CDR-L3。
15.權(quán)利要求1-11或14中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含Q)包含序列FSDYYMSWVRQAPG(SEQ ID NO :48)的CDR-Hl ； (ii)包含序列 SGVSWNGSRTHYADSVKGR(SEQ ID NO :49)的 CDR-H2 ;和 / 或(iii)包含序列 ARAARYSYYYYGMDV(SEQ ID NO :50)的 CDR-H3。
16.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含Q)包含序列CSGSSSNIGNNYVS(SEQ ID NO :127)的CDR-Ll ；(ii)包含序歹Ij SNNQRPS(SEQ ID NO :128)的 CDR-L2 ;和(iii)包含序列 CAAWDDSLSHWL(SEQID NO :129)的 CDR-L3。
17.權(quán)利要求1-11或16中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含(i)包含序列FSNAWMSWVRQVPG(SEQ ID NO :130)的CDR-Hl ；(ii)包含序列 STLGGSGGGSTYYADSVKGR(SEQ ID NO :131)的 CDR-H2 ;和(iii)包含序列 AKLGGRSRYGRWPRQFDY (SEQ ID NO :132)的 CDR-H3。
18.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含Q)包含序列CSGSSSNIGSNYVS(SEQ ID NO :133)的CDR-Ll ；(ii)包含序列 GNYNRPS(SEQ ID NO :134)的 CDR-L2 ;和(iii)包含序列 CAAWDDSLSGWV(SEQID NO :135)的 CDR-L3。
19.權(quán)利要求1-11或18中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含Q)包含序列FSSYWMSWVRQAPG(SEQ ID NO :136)的CDR-Hl ； (ii)包含序列 SSISGSGRRTYYADSVQGR(SEQ ID NO :137)的 CDR-H2 ;和(iii)包含序列 ARLVSYGSGSFGFDY (SEQ ID NO :138)的 CDR-H3。
20.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含Q)包含序列CSGRSSNIGNSYVS(SEQ ID NO :139)的CDR-Ll ；(ii)包含序列 RNNQRPS(SEQ ID NO :140)的 CDR-L2 ;和(iii)包含序列 CAGWDDTLRAWV(SEQID NO :141)的 CDR-L3。
21.權(quán)利要求1-11或20中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述單克隆抗體包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含Q)包含序列FRDYYVSWIRQAPG(SEQ ID NO :142)的CDR-Hl ； (ii)包含序歹Ij SSISGSGGRTYYADSVEGR(SEQ ID NO :143)的 CDR-H2 ;和(iii)包含序列 ARVSALRRPMTTVITYWFDP (SEQ ID NO :144)的 CDR-H3。
22.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有選自下組的序列的重鏈可變域SEQ ID NO 64, SEQ ID NO 68, SEQ ID NO 72, SEQ ID NO :76，SEQ ID NO80,SEQ ID NO:84，SEQ ID NO:88，SEQ ID NO :92，SEQ ID NO:96，SEQ ID NO 100，SEQ ID NO 104, SEQ ID NO 108, SEQ ID NO 112, SEQ ID NO 116, SEQ ID NO :120 和SEQ ID NO :124。
23.權(quán)利要求1-11或22中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有選自下組的序列的輕鏈可變域SEQ ID NO 66, SEQ ID NO 70, SEQ ID NO 74, SEQ IDNO 78, SEQ ID NO 82, SEQ ID NO 86, SEQ ID NO 90, SEQ ID NO 94, SEQ ID NO 98, SEQID NO 102,SEQ ID NO: 106，SEQ ID NO 110,SEQ ID NO 114,SEQ ID NO 118,SEQ ID NO:122 和 SEQ ID NO :126。
24.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有SEQID NO :104的重鏈可變域和含有SEQ ID NO :106的輕鏈可變域。
25.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有SEQID NO 68的重鏈可變域和含有SEQ ID NO 70的輕鏈可變域。
26.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有SEQID NO 96的重鏈可變域和含有SEQ ID NO 98的輕鏈可變域。
27.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有SEQID NO 72的重鏈可變域和含有SEQ ID NO :74的輕鏈可變域。
28.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述人抗體包含含有SEQID NO 76的重鏈可變域和含有SEQ ID NO 78的輕鏈可變域。
29.權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述抗體是抗原結(jié)合片段。
30.權(quán)利要求29的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述抗原結(jié)合片段選自下組Fab片段、Fab’片段、F(ab’ )2片段、scFV、FV和雙抗體。
31.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述抗體進(jìn)一步減輕炎癥。
32.權(quán)利要求31的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述炎癥與糖尿病有關(guān)。
33.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述抗體進(jìn)一步降低炎性標(biāo)志物的水平，其中所述炎性標(biāo)志物選自下組IL-I P、IL-15、EN-RAGE、MCP-I、IL-6 和 TNF-a。
34.權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者患有代謝綜合征。
35.權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者有風(fēng)險(xiǎn)形成代謝綜合征。
36.權(quán)利要求35的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者具有選自下組的一項(xiàng)或多項(xiàng)特征0a)男性中約102cm或更大和女性中約88cm或更大的腰圍，(b)約150mg/dL或更多的空腹甘油三酯，(c)約95mg/dL或更高的空腹葡萄糖，和(d)高水平的氧化的LDL。
37.權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者還患有與糖尿病有關(guān)的炎癥。
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者在過(guò)夜禁食后具有約95mg/dL或更高的血糖水平。
39.權(quán)利要求38的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者在過(guò)夜禁食后具有約126mg/dL或更高的血糖水平。
40.權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者在2小時(shí)口服葡萄糖耐受性測(cè)試后具有約140mg/dL或更高的血糖水平。
41.權(quán)利要求40的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者在2小時(shí)口服葡萄糖耐受性測(cè)試后具有約200mg/dL或更高的血糖水平。
42.權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者患有前驅(qū)糖尿病。
43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者患有糖尿病。
44.權(quán)利要求43的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述糖尿病選自下組1型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。
45.權(quán)利要求44的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
46.權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者患有心血管疾病或冠心病。
47.權(quán)利要求46的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述心血管疾病或冠心病與糖尿病有關(guān)。
48.權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述受試者患有動(dòng)脈粥樣硬化。
49.權(quán)利要求48方法、用途、藥物、或抗體，其中所述動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病有關(guān)。
50.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中胰島素敏感性升高用于治療受試者中的前驅(qū)糖尿病。
51.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中胰島素敏感性升高用于治療受試者中的糖尿病。
52.權(quán)利要求51的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述糖尿病選自下組1型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。
53.權(quán)利要求52的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
54.權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中胰島素敏感性升高用于治療受試者中的心血管疾病或冠心病。
55.權(quán)利要求54的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述心血管疾病或冠心病與糖尿病有關(guān)。
56.權(quán)利要求1-55中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其中胰島素敏感性升高用于治療受試者中的動(dòng)脈粥樣硬化。
57.權(quán)利要求57的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病有關(guān)。
58.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法、用途、藥物、或抗體，其進(jìn)一步包含施用第二治療劑。
59.權(quán)利要求58的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述第二治療劑是胰島素。
60.權(quán)利要求58的方法、用途、藥物、或抗體，其中所述第二治療劑是抑制素。
61.本文中參照說(shuō)明書限定的任何抗體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于提高胰島素敏感性的方法和組合物，包括施用抗氧化的LDL抗體。
文檔編號(hào)A61K39/395GK102711823SQ201080049242
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者B.弗倫多伊斯, K.格羅夫, N.范布魯根, R.卡爾森, S.布爾倫斯, S.格拉澤, S.邦廷 申請(qǐng)人:俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué), 基因泰克公司, 生物發(fā)明國(guó)際公司