專利名稱：低聚物-擬鈣劑結合物及相關化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明包括(除其他之外)一種擬鈣劑的結合物，該結合物具有某些超過處于非結合形式的擬鈣劑的優(yōu)點。在此所述的結合物(也稱為“發(fā)明的化合物”以及“本發(fā)明的化合物”)涉及和/或具有在(除其他之外)藥物研發(fā)、藥物療法、生理學、有機化學和高分子化學領域的應用。
背景技術：
擬鈣劑是通過表達在不同的人器官組織中的鈣敏感受體的變構激活來模擬鈣對組織的作用的小分子藥物。除其他用途之外，擬鈣劑用于治療患有甲狀旁腺功能亢進(通常由甲狀旁腺癌和慢性腎衰竭引起)的病人。一種可商購的擬鈣劑是(aR)-(-)-a-甲基-N-[3-[3_[三氟甲苯基]丙基]-1-萘甲胺或西那卡塞，西那卡塞在北美和澳洲作為SENSIPAH 商標(阿目金公司，千橡市，加利福尼亞州)出售并且西那卡塞在歐洲作為MIMPARA 商標(阿目金公司，千橡市，加利福尼亞州)出售。簡言之，擬鈣劑是一類通過激活鈣受體來降低甲狀旁腺激素(PTH)的分泌的口服活性小分子。甲狀旁腺激素的分泌通常是由鈣敏感受體來調(diào)節(jié)的。擬鈣劑增加了這種受體對鈣的敏感性，抑制了甲狀旁腺激素的釋放，由此在幾小時內(nèi)降低了甲狀旁腺激素水平。盡管西那卡塞作為擬鈣劑代表成員的可用性，它在病人的使用中伴隨有缺點。例如，西那卡塞是CYP2D6的一種抑制劑，它可以增加由CYP2D6代謝的藥物的血藥濃度。因此，西那卡塞與其他藥物的聯(lián)合給藥可能引起有害的藥物-藥物相互作用。此外，典型地每天給予至少一次西那卡塞，而更小頻率的給藥(例如一周給藥1次)將允許更方便的方案。另外，一個具有比西那卡塞的30到40小時半衰期更長的半衰期的擬鈣劑將避免潛在的低血鈣癥以及與Cmax降低和/或更長的距離Cmax的時間相關的其他風險。一種或多種這些來自擬鈣劑的副作用的減少將增強它們作為治療藥物的需求。本發(fā)明尋求著手解決在本領域中的這些以及其他需要。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，該化合物包括通過一個穩(wěn)定的或可釋放的連接共價附接到一種水溶性非肽低聚物上的一個擬鈣劑殘基，以及它的藥學上可接受的酸加成鹽或復合體。還考慮了擬鈣劑的對映異構體的組合物，其中該組合物包括一個對映異構體，該對映異構體處于比另一個更大的量(例如一個對映異構體實質上存在于該組合物中并且另一個對映異構體實質上不存在于該組合物中)，其中優(yōu)選R對映異構體。本發(fā)明的示例性化合物包括那些化合物，它們包括通過一個穩(wěn)定的或可釋放的連接共價附接到一種水溶性非肽低聚物上的一個擬鈣劑殘基、以及它的藥學上可接受的酸加成鹽或絡合物。 本發(fā)明的示例性的化合物包括具有以下結構的那些
權利要求
1.一種化合物，包括通過一個連接而共價附接到一種水溶性非肽低聚物上的一個擬鈣劑殘基。
2.如權利要求1所述的化合物，包括在下式中
3.如權利要求1所述的化合物，包括在下式中
4.如權利要求1所述的化合物，包括在下式中
5.如權利要求1所述的化合物，包括在下式中
6.如權利要求1所述的化合物，其中該擬鈣劑殘基是包括在下式中的一個擬鈣劑殘基
7.如權利要求1所述的化合物，其中該擬鈣劑殘基是包括在下式中的一個擬鈣劑殘基
8.如權利要求1所述的組合物，其中該擬鈣劑殘基是西那卡塞殘基。
9.如以上權利要求的任一項所述的化合物，其中該水溶性非肽低聚物是聚(氧化烯)。
10.如權利要求9所述的化合物，其中該聚(氧化烯)是聚(氧化乙烯)。
11.如以上權利要求的任一項所述的化合物，其中該水溶性非肽低聚物具有從大約1個到大約30個單體。
12.如權利要求11所述的化合物，其中該水溶性非肽低聚物具有從大約1個到大約10個單體。
13.如權利要求9所述的化合物，其中該聚(氧化烯)包括一種烷氧基或羥基封端的部分。
14.如以上權利要求的任一項所述的化合物，其中一種單一的水溶性非肽低聚物被共價附接到該擬鈣劑的殘基上。
15.如以上權利要求的任一項所述的化合物，其中該水溶性非肽低聚物具有小于2,000道爾頓的分子量。
16.如權利要求1至14的任一項所述的化合物，其中該水溶性非肽低聚物具有大于2，000道爾頓的分子量。
17.如以上權利要求的任一項所述的化合物，其中該連接是一個穩(wěn)定的連接。
18.如權利要求1至16的任一項所述的化合物，其中該連接是一個可釋放的連接。
19.如權利要求1所述的化合物，其中該連接含有一個或多個氨基酸。
20.如權利要求19所述的化合物，其中該連接含有一個單個氨基酸。
21.如權利要求19所述的化合物，其中該連接含有兩個氨基酸。
22.—種組合物，該組合物包括一種化合物以及任選地一種藥學上可接受的賦形劑，該化合物包括通過一個連接共價附接到一種水溶性非肽低聚物上的一個擬鈣劑殘基。
23.一種物質的組合物，該組合物包括一種化合物，該化合物包括通過一個連接共價附接到一種水溶性非肽低聚物上的一個擬鈣劑殘基，其中該化合物是以一種劑型存在。
24.一種制造結合物的方法，該方法包括將一種水溶性非肽低聚物共價附接到一個擬鈣劑上。
25.—種包括向哺乳動物給予一種化合物的方法，該化合物包括通過一個連接而共價附接到一種水溶性非肽低聚物上的一個擬鈣劑殘基。
全文摘要
本發(fā)明涉及(除其他之外)低聚物-擬鈣劑結合物及相關化合物。當通過許多給藥途徑中的任何一種給予時，本發(fā)明的結合物展示出超過之前給予的化合物的優(yōu)點。
文檔編號A61K47/48GK102573921SQ201080043400
公開日2012年7月11日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權日2009年9月29日
發(fā)明者D·馬丁, J·里吉斯-索希爾, 成林 申請人:尼克塔治療公司