專利名稱：多環(huán)化合物的新形式的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有多環(huán)化合物(在后文中稱為化合物I)的新形式的組合物、可重復地制造它們的方法以及包含化合物I的藥物組合物。
背景技術：
活性藥物成分(API)可以被制備成各種不同形式，例如化學衍生物、溶劑化物、水合物、共晶體或鹽。API也可以是無定形的，可以具有不同的晶體多晶型體，或者可采取不同的溶劑化或水合狀態(tài)存在。通過改變API的形式，有可能改變其物理性質(zhì)。例如，晶體多晶型體典型地具有不同溶解性，使得熱力學較穩(wěn)定的多晶型體與熱力學較不穩(wěn)定的多晶型體相比溶解性更低。多晶型體在諸如穩(wěn)定性、生物可利用度、形態(tài)、蒸汽壓、密度、顏色和壓縮性等性質(zhì)方面也可能有差異。因此，改變API的結(jié)晶狀態(tài)是調(diào)節(jié)其物理和藥理性質(zhì)的許多方式中的一種。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，也稱為聚(ADP-核糖)合成酶或PARS)是核酶， 其對作為DNA修復過程的一部分的單鏈DNA斷裂作出響應，催化從NAD+合成聚(ADP-核糖)鏈(de Murcia, G ；de Murcia, J. M.聚(ADP-核糖)聚合酶分子缺刻探測器 (Poly (ADP-ribose) polymerase -.a molecular nick-sensor), Trends Biochem. Sci. 1994, 19,172-176 ；Alvarez-Gonzalez, R. ；Pacheco-Rodriguez, G. ；Mendoza-Alvarez, H. ADP-WM^^^S^^i^^ (Enzymology of ADP-ribose polymer synthesis), Mol. Cell. Biochem. 1994，138,33)。已經(jīng)假設，PARP的小分子抑制劑可能在神經(jīng)變性病、癌癥以及其他PARP和激酶相關疾病的治療性治療中發(fā)揮潛在作用。一種具體的PARP抑制劑化合物，其化學名為4，5，6，7_四氫_11_甲氧基-2-K4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-IH-環(huán)戊并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-1，3θΗ)-二酮，可能在乳腺和卵巢腫瘤的治療中有用，并且可以與化療或放療聯(lián)合，用于治療其他抗藥性癌癥。這種化合物由下面的式(I)表示
權(quán)利要求
1.化合物I的晶體形式，其是形式Atl或形式Btl或其混合物。
2.權(quán)利要求1的晶體形式，其中所述晶體形式是形式&。
3.權(quán)利要求1的晶體形式，其中所述晶體形式是形式氏。
4.權(quán)利要求2的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 4. 32,6. 07,8. 55,12. 07 和 15. 37士0. 2° 2_ θ。
5.權(quán)利要求2的晶體形式，其具有基本上如

圖1中所示的X-射線粉末衍射圖。
6.權(quán)利要求3的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 7. 16,7. 89,10. 77,16. 54 和 21. 20士0. 2° 2_ θ。
7.權(quán)利要求3的晶體形式，其具有基本上如圖2中所示的X-射線粉末衍射圖。
8.化合物I的晶體形式，其是形式HAtl、形式HCtl或形式HDtl或其混合物。
9.權(quán)利要求8的晶體形式，其中所述晶體形式是形式HA”
10.權(quán)利要求8的晶體形式，其中所述晶體形式是形式HCc^
11.權(quán)利要求8的晶體形式，其中所述晶體形式是形式HDtlt5
12.權(quán)利要求9的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰7.59,15. 12,16. 06,17. 94 和 23. 89士0. 2° 2_ θ。
13.權(quán)利要求9的晶體形式，其具有基本上如圖3中所示的X-射線粉末衍射圖。
14.權(quán)利要求10的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰8.36,8. 71,16. 69,17. 39 和 24. 59士0. 2° 2_ θ。
15.權(quán)利要求10的晶體形式，其具有基本上如圖4中所示的X-射線粉末衍射圖。
16.權(quán)利要求11的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰7.60、8. 99 和 15. 16士0. 2° 2_ θ。
17.權(quán)利要求11的晶體形式，其具有基本上如圖5中所示的X-射線粉末衍射圖。
18.化合物ι的晶體形式，其是形式S4、形式SSpBSS、、形式SStl、形式Setl、形式S7。、 形式S^、形式SlOtl或形式S1&或其混合物。
19.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S2—
20.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S3—
21.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S、。
22.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S5—
23.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式Setlt5
24.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S7—
25.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S9—
26.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S1(V
27.權(quán)利要求18的晶體形式，其中所述晶體形式是形式S1&。
28.權(quán)利要求19的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰8.56,14. 64,16. 07,22. 24 和 23. 02士0. 2° 2_ θ。
29.權(quán)利要求20的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 6. 70,8. 67,13. 36,16. 80 和 16. 85士0. 2° 2_ θ。
30.權(quán)利要求21的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 8. 42,8. 60,13. 92,17. 20 和 24. 46士0. 2° 2_ θ。
31.權(quán)利要求22的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 4. 46、7. 67、8. 86 和 11. 71 士0. 2° 2_ θ。
32.權(quán)利要求23的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 8. 68,11. 10,16. 94,17. 39 和 23. 31 士0. 2° 2_ θ。
33.權(quán)利要求M的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 4. 50、7. 70、8. 90 和 11. 76士0. 2° 2_ θ。
34.權(quán)利要求25的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 8. 34,8. 67,16. 68,17. 33 和 24. 57士0. 2° 2_ θ。
35.權(quán)利要求沈的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 4. 45,7. 62,8. 79,11. 62 和 / 或 17. 67士0. 2° 2_ θ。
36.權(quán)利要求27的晶體形式，其特征為X-射線粉末衍射圖包含一個或多個下列峰 7. 63,7. 67,9. 00,17. 99 和 24. 46士0. 2° 2_ θ。
37.制備化合物I的晶體形式的方法，所述晶體形式是形式Atl，所述方法包含下列步驟a.將化合物I在烴(例如庚烷或甲苯)中漿化；b.將得到的漿液冷卻；c.對得到的漿液進行過濾；以及d.對濾餅進行干燥。
38.權(quán)利要求37的方法，其中將化合物I在沈至45倍體積的庚烷中漿化。
39.權(quán)利要求38的方法，其中將化合物I在45倍體積的庚烷中漿化。
40.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(a)在79°C至83°C下執(zhí)行。
41.權(quán)利要求40的方法，其中步驟(a)在85°C下執(zhí)行。
42.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(a)執(zhí)行M至48小時。
43.權(quán)利要求42的方法，其中步驟(a)執(zhí)行45小時。
44.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(b)在30-65°C的溫度下發(fā)生。
45.權(quán)利要求44的方法，其中步驟(b)在65°C的溫度下發(fā)生。
46.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(c)在室溫下執(zhí)行0.33小時至3小時。
47.權(quán)利要求46的方法，其中步驟(c)在室溫下執(zhí)行3小時。
48.制備化合物I的晶體形式的方法，所述晶體形式是形式Atl，所述方法包含下列步驟a.將化合物I溶解在溶劑中；b.對得到的溶液進行過濾；c.部分蒸餾掉溶劑并同時加入反溶劑，以沉淀化合物I；d.對得到的漿液進一步蒸餾并同時加入額外的反溶劑，以減少在步驟(a)中使用的溶劑的體積；e.對漿液進行加熱以實現(xiàn)向形式Atl的完全轉(zhuǎn)變；f.冷卻；g.通過過濾收集產(chǎn)物；以及h.干燥。
49.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(a)使用27至35倍體積的THF來執(zhí)行。
50.權(quán)利要求49的方法，其中步驟(a)使用30倍體積的THF來執(zhí)行。
51.權(quán)利要求48的方法，其中通過步驟(a)產(chǎn)生的溶液可以任選地用金屬清除劑或碳進行處理。
52.權(quán)利要求48的方法，其中過濾步驟(b)包含一個或兩個下列步驟(i)過濾以除去金屬清除劑；以及(ii)通過1微米串聯(lián)筒式過濾器進行精密過濾。
53.權(quán)利要求48的方法，其中在步驟(c)中將存在的溶劑蒸餾至其原始體積的60%至 90%。
54.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(c)使用庚烷作為反溶劑來執(zhí)行。
55.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(d)被執(zhí)行直到小于5體積％的THF剩余。
56.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(e)在約90°C至96°C的溫度下執(zhí)行。
57.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(e)可以任選被省略。
58.權(quán)利要求56的方法，其中漿液被攪拌約3小時至5小時。
59.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(f)在環(huán)境溫度(25士5°C)下執(zhí)行。
60.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(g)的過濾使用干燥的惰性氣體來執(zhí)行。
61.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(h)在高達80°C的溫度下執(zhí)行。
62.權(quán)利要求48的方法，其中殘留的水和/或溶劑通過共沸來移除。
63.藥物組合物，其包含形式Atl、形式Btl、形式HAtl、形式HCtl、形式HDtl或其混合物。
64.制備化合物I的方法，/~\ η /~N N—\〇 VN ^化合物I所述方法包含將化合物A\〇入 B(OH)2 boc化合物A與1，1，1-三氟甲磺酸1-環(huán)戊烯-1-基酯進行反應以產(chǎn)生化合物B的步驟
65.制備化合物I的方法，
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物I的備選形式、可重復地制造它們的方法以及使用它們治療患者的方法。
文檔編號A61P25/28GK102482282SQ201080038028
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日
發(fā)明者R·斯科特·菲爾德, R·柯蒂斯·哈蒂萬格, 何林立, 勞倫特·科沃希爾, 戴爾·R·莫雷, 斯特芬·比爾梅爾, 約瑟夫·佩特萊蒂斯, 羅伯特·E·麥凱恩, 邁克爾·克萊斯, 邁克爾·克里斯蒂, 馬丁·J·雅各布斯, 麥蘭·雅茲達尼安 申請人:賽福倫公司