專(zhuān)利名稱:治療炎癥的化合物的制作方法
治療炎癥的化合物本發(fā)明涉及一些亞芐基氨基胍類(lèi)在治療炎癥和疼痛中的應(yīng)用。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥(RA)是導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)的慢性、炎癥性自身免疫病。 它導(dǎo)致可能造成因關(guān)節(jié)毀壞和相關(guān)疼痛導(dǎo)致的能動(dòng)性顯著缺失的殘疾性和疼痛性病癥。RA 后面的病因顯然未知。RA侵害約的成年人;在女性中的發(fā)生率高于在男性中的發(fā)生率 2-3倍。RA可以早至嬰兒期開(kāi)始,但通常在第5或第6個(gè)十年中發(fā)生。已經(jīng)嘗試了各種治療。非藥物治療包括物理療法和職業(yè)療法。止痛藥(疼痛殺傷劑)和抗炎藥以及類(lèi)固醇已經(jīng)用于抑制癥狀,而通常需要疾病改善的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)抑制或阻止?jié)撛诘拿庖哌^(guò)程和預(yù)防長(zhǎng)期損傷。然而,仍然需要炎癥和疼痛的備選藥物治療。在炎癥病癥諸如RA中,血清素(5-羥色胺,5-HT)及其受體起重要作用。體內(nèi)的許多信號(hào)傳導(dǎo)事件中都涉及5-羥色胺與其許多受體(就綜述而言,參見(jiàn) Berger等人Annu. Rev. Med. (2009),60 :355-66)。例如,5-羥色胺調(diào)節(jié)生物過(guò)程,諸如心血管功能、腸運(yùn)動(dòng)和排尿控制。對(duì)5-羥色胺功能的更多了解已經(jīng)在近二十年期間通過(guò)克隆至少15種5-羥色胺受體顯示出來(lái);基于信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制將這些受體分成7個(gè)家族。其他重要的進(jìn)展包括隨后研發(fā)受體特異性敲除小鼠和研發(fā)受體亞型選擇性藥物。 這些進(jìn)展已經(jīng)顯示5-羥色胺在許多人體器官系統(tǒng)中具有關(guān)鍵性重要功能,包括炎癥過(guò)程和疼痛。在炎癥病癥諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥中,血小板通過(guò)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從血漿中吸收5-羥色胺,然后由血小板在活化過(guò)程中在炎癥部位分泌5-羥色胺。這種釋放的 5-羥色胺通過(guò)結(jié)合炎癥細(xì)胞,例如巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞和成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。例如,幾項(xiàng)研究顯示關(guān)節(jié)的炎癥患者中5-HT含量水平、血漿水平與疾病活動(dòng)性之間的相關(guān)性。在炎癥中幾種受體諸如5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT7與5-HT的效應(yīng)相關(guān)。然而,值得注意的是5-HT2B受體在先從未與炎癥直接相關(guān)。5-HT2B受體與肺動(dòng)脈高壓(PAH)相關(guān)并且拮抗劑可以用于治療PAH。已經(jīng)描述了 5-HT2B受體激動(dòng)劑(例如fen/phe經(jīng)歷-心臟瓣膜病和肥胖)。已經(jīng)公布了心臟肥大中涉及5-HT2B受體和與白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素和TNF-α細(xì)胞因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)的相關(guān)性。 還在諸如便秘和偏頭痛這樣的病癥中討論了 5-HT2B受體。目前令人意外地發(fā)現(xiàn),5-HT2B受體與外周炎癥過(guò)程直接和緊密相關(guān)。特別地,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種受體亞型在血管翳和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。血管翳組織中侵害性和攻擊性滑膜細(xì)胞, 即滑膜成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上存在5-HT2B受體使得它們作為調(diào)節(jié)RA中炎癥反應(yīng)的靶標(biāo)是重要的。通過(guò)拮抗這些受體,IL-6和TNF-α表達(dá)得以減少,即當(dāng)治療關(guān)節(jié)的炎癥時(shí)最相關(guān)的效應(yīng)。因此,目的在于特別提供化合物和某些亞芐基氨基胍類(lèi)或其藥學(xué)可接受的鹽,其能夠結(jié)合5-ΗΤ2Β受體和能夠用于治療炎癥、疼痛和其他與5-ΗΤ2Β受體相關(guān)的障礙。之前將各種亞芐基氨基胍類(lèi)和羥基胍類(lèi)描述為黑皮質(zhì)素受體配體。特別地,W002/11715公開(kāi)了 164種亞芐基氨基胍類(lèi)和羥基胍類(lèi)為黑皮質(zhì)素受體配體。認(rèn)為其中公開(kāi)的化合物可用于治療各種與黑皮質(zhì)素受體相關(guān)的障礙,包括精神障礙、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)功能障礙、性功能障礙、炎癥、血液和淋巴樣系統(tǒng)的藥物造成的障礙、快速變態(tài)反應(yīng)性疾病、心血管疾患、疼痛、刺激色素形成、刺激第二信使元件和用毒性劑標(biāo)記。認(rèn)為W002/11715 的實(shí)施例示例了其中公開(kāi)的化合物在治療精神障礙中的功效。更具體地說(shuō),公開(kāi)了有關(guān) N- (3-溴-4-甲氧基亞芐基氨基)-N ‘-羥基胍和N- (5-氯-2-硝基亞芐基氨基)-N ‘-羥基胍與MC1、MC3、MC4和MC5受體結(jié)合的數(shù)據(jù)。然而,該文獻(xiàn)未具體公開(kāi)本文涉及的亞芐基氨基胍類(lèi)在治療炎癥或疼痛中的應(yīng)用。
合物
在一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了用于治療炎癥或疼痛藥物組合物,包含式(I)的化
權(quán)利要求
1.用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥的藥物組合物,包含N-(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.用于治療炎癥的藥物組合物,包含5-HT2B受體配體,優(yōu)選其中所述配體是5-HT2B受體的拮抗劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物,其中所述炎癥是關(guān)節(jié)的炎癥,優(yōu)選類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥。
4.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的藥物組合物,其中所述配體是N-(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的藥物組合物,包含式(I)的化合物其中
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物,其中Rl是Cl。
7.如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的藥物組合物,其中R2是MeO。
8.如權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中R3是MeO。
9.如權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中R4是H。
10.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的藥物組合物,包含式II的化合物
11.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的藥物組合物,其中5HT2B受體配體是如表1中所定義的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求2或4-11任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述炎癥是由5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)的炎癥、與一氧化氮產(chǎn)生相關(guān)的炎癥、皮膚、腹部、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼或淚腺、耳、鼻、 口、肺、心臟、肝臟、胰腺、甲狀腺、腎、關(guān)節(jié)或血管的炎癥或者與感染或創(chuàng)傷相關(guān)的炎癥。
13.N- (2-氯-3,4- 二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽,用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥。
14.N-(2-氯-3,4- 二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽,用于治療疼痛。
15.用于治療疼痛的藥物組合物,包含N-(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的配體或如權(quán)利要求3-10任一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療炎癥的藥物中的應(yīng)用。
17.N- (2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥或疼痛的藥物中的應(yīng)用。
18.治療炎癥或疼痛的方法,包括對(duì)患者給予有效量的如權(quán)利要求2-11任一項(xiàng)所定義的藥物組合物。
19.治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥或疼痛的方法,包括對(duì)患者給予有效量的N-(2-氯-3, 4-二甲氧基亞芐基氨基)胍或其藥學(xué)可接受的鹽。
20.鑒定具有抗炎效應(yīng)的測(cè)試化合物的方法,包括如下步驟 (i)在體外使測(cè)試化合物與5-HT2B受體接觸,和( )確定測(cè)試化合物對(duì)5-HT2B受體的結(jié)合能力,其中將具有小于ι μ M或優(yōu)選等于/小于0. 5 μ M的Ki的測(cè)試化合物鑒定為具有抗炎效應(yīng)的化合物。
21.鑒定具有抗炎效應(yīng)的測(cè)試化合物的方法,包括如下步驟 (i)在體外使測(cè)試化合物與5-HT2B受體接觸,和( )確定測(cè)試化合物是否是5-HT2B受體的拮抗劑, 其中5-HT2B受體的拮抗劑是具有抗炎效應(yīng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及亞芐基氨基胍類(lèi)在治療炎癥和疼痛中的應(yīng)用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及N-(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基氨基)胍在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的炎癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102573993SQ201080032557
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者A·斯尤丁, A·波曼, C·弗魯?shù)? C·溫戈倫, E·塞弗特, L·倫德伯格, N·帕爾姆奎斯特, P·勒克 申請(qǐng)人:Anamar股份公司