專利名稱：使用節(jié)段體積描記法檢測和評估反應(yīng)性充血的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明技術(shù)大體上涉及醫(yī)療裝置和診斷方法；本發(fā)明技術(shù)特別涉及使用節(jié)段體積描記法(segmental volume plethysmography)禾口示波測量法(oscillometry)來測量反應(yīng)性充血和內(nèi)皮功能障礙的方法和裝置。
背景技術(shù)：
內(nèi)皮功能障礙(ED)已經(jīng)對預(yù)報血管事件顯示出預(yù)兆意義，譬如說，心臟病發(fā)作和中風(fēng)。內(nèi)皮功能障礙是動脈硬化癥發(fā)展過程中的關(guān)鍵事件，領(lǐng)先于臨床實證血管病理學(xué)多年。內(nèi)皮功能障礙可由多種疾病過程導(dǎo)致，譬如說，高血壓、動脈硬化癥、心血管疾病(心臟病和中風(fēng))、心房顫動、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、感染性休克、血膽脂醇過多、I型和II型糖尿病、勃起功能障礙、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病病毒、肝臟疾病(肝硬化、乙型和丙型肝炎，非酒精性脂肪變性肝炎、脂肪肝臟疾病)、子癇前期；例如吸煙、攝取高血糖生成指數(shù)碳水化合物、久坐的生活方式和肥胖之類的環(huán)境因素。內(nèi)皮功能障礙還與低度慢性炎癥的狀態(tài)相關(guān)，此時C反應(yīng)蛋白將升高并將導(dǎo)致動脈硬化癥。內(nèi)皮功能障礙可以因風(fēng)險因素改變而緩解鍛煉、體重減輕、停止吸煙、使用他汀類藥物、β受體阻滯劑、治療高血壓和血膽脂醇過多、減少反式脂肪射入的改良飲食、控制糖尿病。因此，對內(nèi)皮功能障礙進行早期檢測，不僅可對與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病進行早期診斷和治療，而且也能治療內(nèi)皮功能障礙本身。體積描記法是測量身體某一器官或其他部分中的血液流量或流過所述器官或部分的血液流量的非創(chuàng)傷技術(shù)。執(zhí)行節(jié)段體積描記法，是向充氣袖帶(cuff)或位于沿著手足不同高度的袖帶注入標(biāo)準(zhǔn)體積的空氣。在袖帶下面的肢體節(jié)段的體積變化被轉(zhuǎn)化成脈動血壓，所述脈動血壓由換能器檢測，隨后顯示為壓力脈搏等高線。節(jié)段體積描記法通常被用于測量血壓。節(jié)段體積描記法也可能被用于檢查在胳膊和腿中的血液凝塊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種測量受試者反應(yīng)性充血的方法，所述方法包括執(zhí)行第一節(jié)段袖帶體積描記法，以在所述受試者身體的一部分生成一基線動脈(artery)順應(yīng)性曲線和/ 或一基線壓力-面積曲線，其中，所述袖帶壓力被增大到第一峰值袖帶壓力，再立即從所述第一峰值袖帶壓力減??；執(zhí)行第二節(jié)段袖帶體積描記法，以在所述受試者身體的一部分生成一充血動脈順應(yīng)性曲線和/或一充血壓力-面積曲線，其中，所述袖帶壓力被增大到第二峰值袖帶壓力等級，再在所述第二峰值袖帶壓力維持預(yù)定的一段時間，隨后從所述第二峰值袖帶壓力減小；以及，按照所述各動脈順應(yīng)性曲線之間的面積來計算所述基線動脈順應(yīng)性曲線和所述充血動脈順應(yīng)性曲線的差別，和/或按照所述各壓力-面積曲線之間的面積來計算所述基線壓力-面積曲線和所述充血壓力-面積曲線的差別。在一個實施例中，所述方法進一步包括根據(jù)所述計算步驟的結(jié)果，確定所述受試者內(nèi)皮功能障礙(ED)的等級。在另一實施例中，所述方法進一步包括根據(jù)所述計算步驟的結(jié)果，確定內(nèi)皮功能障礙相關(guān)(ED相關(guān))疾病的風(fēng)險。本發(fā)明還公開了一種確定受試者內(nèi)皮功能障礙(ED)的方法。所述方法包括(a) 為圍繞所述受試者身體一部分的袖帶充氣，再在到達第一袖帶壓力之后，立即為所述袖帶放氣，并且，在所述充氣過程和所述放氣過程中，測量所述袖帶中的體積和壓力變化；(b) 根據(jù)所述步驟(a)的測量生成第一曲線；(c)再次次為圍繞所述受試者身體一部分的袖帶充氣，再在預(yù)定的一段時間內(nèi)，在第二袖帶壓力維持充氣，為所述袖帶放氣，并且，在所述充氣過程和所述放氣過程中，測量所述袖帶中的體積和壓力變化；(d)根據(jù)所述步驟(C)的測量生成第二曲線；(e)確定所述第一曲線下方面積和所述第二曲線下方面積之間的差值， 其中，所述第一曲線和所述第二曲線，或者是是動脈順應(yīng)性曲線，或者是壓力-面積曲線； 以及(f)根據(jù)步驟(e)中確定的所述差值，確定內(nèi)皮功能障礙的等級。本發(fā)明還公開了一種監(jiān)測受試者醫(yī)療程序有效性的方法.所述方法包括用上文所述方法，執(zhí)行所述受試者反應(yīng)性充血的第一測量；用上文所述方法，執(zhí)行所述受試者反應(yīng)性充血的第二測量；以及比較所述第一測量和所述第二測量的結(jié)果。在某些實施例中，其中所述醫(yī)療程序是與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病或麻醉程序的治療程序。本發(fā)明還公開了一種設(shè)備。所述設(shè)備包括可充氣的袖帶；為所述袖帶充氣和放氣的計量泵；測量在所述袖帶之內(nèi)壓力的壓力換能器；以及計算機，所述計算機包括在所述袖帶的充氣和放氣過程中用非線性回歸計算袖帶順應(yīng)性曲線的裝置；計算動脈順應(yīng)性曲線和壓力-面積曲線的裝置；以及計算第一動脈順應(yīng)性曲線下方面積和第二動脈順應(yīng)性曲線下方面積之間的差值、及第一壓力-面積(P-A)曲線下方面積和第二壓力-面積曲線下方面積之間的差值的裝置。


具體實施方式
將參照以下的附圖來描述，其中同樣的數(shù)字表示同樣的部件，其中圖1是方框圖，示出了用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的系統(tǒng)的實施例；圖2是流程圖，示出了用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的方法的實施例；圖3是曲線圖，示出了使用用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的系統(tǒng)和方法的實施例而采集的數(shù)據(jù)；圖4是曲線圖，示出了使用用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的系統(tǒng)和方法的實施例而采集并濾波的數(shù)據(jù)；圖5是曲線圖，示出了使用用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的系統(tǒng)和方法的實施例而計算出的袖帶順應(yīng)性；圖6是曲線圖，示出了使用用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的系統(tǒng)和方法的實施例而計算出的袖帶順應(yīng)性；圖7是曲線圖，示出了使用用于測量動脈順應(yīng)性、面積和周圍性動脈流動的系統(tǒng)和方法的實施例而應(yīng)用的度量；圖8是曲線圖，示出了使用用于測量動脈面積的系統(tǒng)和方法實施例而應(yīng)用的度量。
具體實施例方式本發(fā)明描述了測量動脈順應(yīng)性和生成其他測量的系統(tǒng)和裝置；所述其他測量，例如，在整個跨壁壓范圍內(nèi)，測量動脈體積血流波形和壓力-面積曲線的方法。這些測量可用于測量反應(yīng)性充血和檢測、測量和監(jiān)測不同的微恙，譬如說，內(nèi)皮功能障礙、其他心血管病和驚厥；這些測量也可用于監(jiān)測麻醉的效力或有效性。實施例包括校準(zhǔn)的數(shù)學(xué)函數(shù)袖帶體積描記法。體積描記器是確定和記錄由器官或肢體中的血液流量或流過器官或肢體的血液流量的變化而導(dǎo)致的該器官或肢體的大小尺寸改變的器具。通過結(jié)合非線性數(shù)學(xué)函數(shù)和計量泵輸出的過程來完成校準(zhǔn)。實施例結(jié)合了節(jié)段體積描記法和示波測量法的概念，以提供在整個跨壁壓范圍內(nèi)，動脈順應(yīng)性的實際測量。節(jié)段體積描記法是這樣一種執(zhí)行技術(shù)向充氣的袖帶或位于沿著手足方向不同高度的袖帶，注入標(biāo)準(zhǔn)體積的空氣。在袖帶下面的肢體節(jié)段的體積變化被轉(zhuǎn)化成脈動血壓，所述脈動血壓由換能器檢測，隨后顯示為壓力脈搏等高線。示波測量法是這樣一種過程，它用于測量動脈脈搏特別是手足脈搏的變化。實施例也在整個跨壁壓范圍內(nèi)生成壓力-面積曲線和動脈體積血流波形?？绫趬菏峭高^心室或血管壁的壓力?？绫趬哼@樣計算用腔內(nèi)的壓力 (即，心室內(nèi)或血管內(nèi)的壓力)減去腔外的壓力(即，心室外或血管外的壓力)。實施例用于測量反應(yīng)性充血和內(nèi)皮功能障礙，后者是內(nèi)皮功能異常的早期測量。 內(nèi)皮是動脈血管壁的最內(nèi)一層，它由一薄層扁平的內(nèi)皮細(xì)胞組成。內(nèi)皮功能障礙，或者說 ED,已被廣泛接受地認(rèn)為，是對心血管風(fēng)險因素做出的反應(yīng)；內(nèi)皮功能障礙，先于動脈粥樣硬化的發(fā)展(動脈粥樣硬化導(dǎo)致斑塊發(fā)展)。當(dāng)內(nèi)皮功能障礙發(fā)生時，一氧化氮分泌物數(shù)量變少，動脈血管舒張也變小。這些變化導(dǎo)致反應(yīng)性充血變小，而反應(yīng)性充血可用本發(fā)明描述的方法和裝置測量。內(nèi)皮功能障礙是總體血管健康的征兆。相應(yīng)地，內(nèi)皮功能障礙是心血管病的早期指示。事實上，內(nèi)皮功能障礙已顯示對心血管事件是重要的和直接相關(guān)的；所述心血管事件，譬如說，心肌梗塞、中風(fēng)、猝死和心力衰竭。通過測量內(nèi)皮功能障礙的等級，本發(fā)明描述的實施例能以較高準(zhǔn)確度預(yù)報心血管事件和疾病。臨床上，內(nèi)皮功能障礙能預(yù)報復(fù)發(fā)II型糖尿病的發(fā)生和II型糖尿病的代謝綜合癥的演進。內(nèi)皮功能障礙也和周圍性脈管炎和慢性腎衰竭相關(guān)，已顯示它可預(yù)報孕婦的子癇前期。子癇前期是發(fā)生在晚期懷孕時嚴(yán)重醫(yī)療疾病狀態(tài)，至今沒有已知治愈方法。子癇前期以高血壓和蛋白尿(尿液里有蛋白質(zhì))為特征。子癇前期可能導(dǎo)致失明、腎臟衰竭、肝臟衰竭、胎盤早剝、抽搐、和HELLP綜合癥(溶血性貧血、肝臟酶升高、血小板降低三位一體)。子癇前期的發(fā)生率是所有懷孕的10%，而且， 子癇前期可能對母子都是致命的。內(nèi)皮功能障礙已被顯示為子癇前期的早期警報信號。
另外，干預(yù)研究顯示通過節(jié)食、鍛煉、體重減輕、戒煙、糖尿病管理、和藥物一譬如說他汀類和不同的降脂藥物治療一治療風(fēng)險因素可消退內(nèi)皮功能障礙。因此，本發(fā)明描述的實施例也可用于，在與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病一譬如說心血管疾病一的病人中間， 作為檢測監(jiān)測進展及指導(dǎo)處理和治療的裝置。例如，有兩個明顯不同的人群，在這兩個人群中測量內(nèi)皮功能障礙(ED)既是有臨床價值的，也是靈驗有效的。一個人群由有心血管病(CVD)風(fēng)險的無癥狀病人組成。另一個人群是已知有心血管病、正在醫(yī)療治療中的病人。在有心血管病風(fēng)險的無癥狀病人中，測量內(nèi)皮功能障礙可作為進行性心臟疾病的早期征兆。在已知有心血管病、正在藥物治療中的有風(fēng)險病人中，測量內(nèi)皮功能障礙也可監(jiān)測進展和指導(dǎo)治療。在一個實施例中，本發(fā)明描述了用于在服用他汀類的病人中監(jiān)測進展和指導(dǎo)處理和治療的方法和裝置。當(dāng)前，內(nèi)科醫(yī)生開他汀類處方，但沒有已被普遍接受的測量他汀類在減輕內(nèi)皮功能障礙方面的效果的方法，這種測量方法是他汀類治療怎樣起作用這一問題的一個重要組成部分。使用反應(yīng)性充血作為內(nèi)皮功能障礙的指示，本發(fā)明描述的方法和裝置， 既能用于測量在改善內(nèi)皮功能障礙方面他汀類藥物的有效性，又能用于測量在改善內(nèi)皮功能障礙方面風(fēng)險因素改變(即，體重減輕、血糖控制、戒煙等)的有效性。這些方法涉及測量反應(yīng)性充血和比較不同治療階段中病人的充血等級。只要確定醫(yī)療治療一譬如說他汀類治療一的有效性，那么反應(yīng)性充血的第一測量更適宜在所述醫(yī)療治療開始之前執(zhí)行， 而后來的測量在他汀類治療的療程中間執(zhí)行。測量次數(shù)可由醫(yī)療護理提供者決定。醫(yī)療護理提供者可根據(jù)測量結(jié)果進一步修改治療方案。用本發(fā)明描述的實施例測量精確的動脈血流的能力，可有益于外科病人、非住院病人和門診病人的醫(yī)療護理現(xiàn)狀。用本發(fā)明描述的實施例監(jiān)測動脈血流波形的，超越簡單的監(jiān)測血壓范疇，提供了另外的有益效果。例如，血量減少性休克病人在最早的階段(被稱為代償期)會表現(xiàn)出下列物理表現(xiàn)增大的心率，收縮的周圍性血管和減小的心輸出量。 能在任何透壁壓力條件下，獲得精確的動脈血流波形測量，譬如說，根據(jù)本發(fā)明描述的實施例提供的方法和裝置來進行上述測量上述測量不但提供對心率和血管張力的持續(xù)精確檢測，還另外提供對一段時間內(nèi)心輸出量變化的實時、非創(chuàng)傷測量。本發(fā)明描述的實施例測量內(nèi)皮功能障礙和反應(yīng)性充血(由暫時阻斷血流后的恢復(fù)血流而導(dǎo)致的身體一部分血流量增大)。實施例通過結(jié)合示波測量法和節(jié)段體積描記法的基本原理和應(yīng)用袖帶順應(yīng)性的非線性方程來進行這些測量。袖帶順應(yīng)性是在血壓袖帶的給定壓力變化時發(fā)生的體積變化量。這一關(guān)系，在以前的研究中，證明是非線性關(guān)系。但是，在不同的袖帶中，上述非線性關(guān)系不同；同時，袖帶在肢體上的放置方式不同，上述非線性關(guān)系也不同。一個早一些的專利，美國專利No. 6，309，359 (簡稱“ ‘359專利”)，(在此該專利已并入本發(fā)明以供參考)，也結(jié)合了示波測量法和節(jié)段體積描記法的基本原理，以對周圍性動脈內(nèi)腔面積進行非創(chuàng)傷確定。但是，所述‘359專利描述的方法和設(shè)備不是應(yīng)用或使用非線性數(shù)學(xué)方程生成袖帶順應(yīng)性曲線，而是簡單使用最接近的符合實際袖帶壓力的袖帶壓力。所述‘359專利的方法和設(shè)備也使用了不同的器材，包括需要按照比動脈周期頻率要顯著高得多的頻率運行的高頻泵。此外，‘359專利使用的每個數(shù)據(jù)點的獲得是伴隨著袖帶壓力下降，而不是伴隨著充氣(壓力增大)和放氣(壓力減小)。現(xiàn)在參閱圖1，如圖1所示，是測量動脈順應(yīng)性的系統(tǒng)100的實施例的方框圖。系統(tǒng)100包括血壓袖帶、計量儀、泵和本發(fā)明描述的數(shù)據(jù)采集所必須的硬件和/或軟件。系統(tǒng)100的實施例包括血壓袖帶102、計量泵104、壓力換能器106、放大器108和計算機110。 血壓袖帶102可以是通常被充氣以向肢體施壓從而測量血壓的標(biāo)準(zhǔn)血壓袖帶102。血壓袖帶102通常圍繞著病人的上臂放置。但是，上述裝置也可這樣使用圍繞著成人、兒童、或動物的肢體的任何部位放置。血壓袖帶102的尺寸可被設(shè)定，以便在各種場合下指定使用。 計量泵104包括用于為血壓袖帶102充入一定體積的空氣的泵，和用于測量袖帶充氣等級 (注入袖帶102的空氣體積(例如，以“升/分鐘”為單位))的計量儀。在一個實施例中， 泵104是低頻泵。壓力換能器106通過測量袖帶的壓力來檢測肢體動脈的脈動血壓。壓力換能器106生成一個被輸入到放大器108的指示脈動血壓的信號。放大器108放大該脈動血壓信號，并將該放大信號輸入到計算機110。計算機110可執(zhí)行放大信號的模擬-數(shù)字(A/D)轉(zhuǎn)換，必要時，處理所述信號以采集必需的數(shù)據(jù)，執(zhí)行本發(fā)明描述的方法，包括計算和應(yīng)用數(shù)學(xué)方程、生成不同的曲線、圖表和其他顯示。計算機110可以是包括處理器和存有指示(例如一個或多個計算機程序) 的內(nèi)存以執(zhí)行上述功能的通用計算機，或者是如這樣編程的特殊用途計算機。相應(yīng)地，計算機110上包括的軟件可包括一個或多個數(shù)據(jù)采集和數(shù)學(xué)程序，且能夠展開所述方法中用到的非線性數(shù)學(xué)函數(shù)，必要時執(zhí)行帶通濾波(band-pass filtering)和其他濾波以及信號處理，并進行數(shù)學(xué)變換，例如，對曲線下方面積進行測量和為了展開壓力-面積曲線而對動脈順應(yīng)性曲線進行數(shù)值積分。可選地，取代或補充計算機110，系統(tǒng)100可包括執(zhí)行這些函數(shù)中的一部分的電路，包括單獨的模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器、帶通濾波器和其他專用電路。系統(tǒng)100 的組成部分，例如計量泵104，壓力換能器106，放大器108和計算機110可被組裝在單個機箱內(nèi)，如圖1虛線所示，并與血壓袖帶102相連。本發(fā)明所描述的方法實施例，既通過血壓袖帶102的充氣也通過放氣而獲得/采集數(shù)據(jù)。在該實施例中，已知體積的空氣以下述的增量，即從Omm Hg到遠(yuǎn)高于病人的心臟收縮血壓(即，心臟收縮和將血液泵血到動脈中時和動脈內(nèi)的壓力相等的壓力)，但不至于使病人過于難受的壓力(例如，大致180mm Hg)被注入到血壓袖帶102。在整個壓力上升過程中，針對每個已知體積變化(dV)，測量每個壓力變化(dP)。圖3是在充氣過程中采集的數(shù)據(jù)圖表。在一些實施例中，在充氣期間獲得的上述數(shù)據(jù)(每個已知體積變化條件下測量到的壓力變化)被用于展開(dv/dP)。uff-平均袖帶壓力曲線(被稱為“平均袖帶壓力曲線”)， 其中，dV是體積變化，dP是壓力變化，(dV/dP)。uff是隨袖帶壓力變化而非線性變化的袖帶順應(yīng)性。上面獲得的數(shù)據(jù)標(biāo)示在平均袖帶壓力曲線中。對該數(shù)據(jù)進行非線性回歸，展開能在任何袖帶壓力條件下獲得(dv/dP)。uff的方程。在一個實施例中，所述非線性回歸用反多項式二階函數(shù)執(zhí)行。確定的成功系數(shù)通過使用上述函數(shù)展開。在其他實施例中，在血壓袖帶放氣期間(平均袖帶壓力曲線的下降部分)，獲得了不同的其他數(shù)據(jù)，并執(zhí)行了另外的函數(shù)。在一個實施例中，帶通濾波方法(即，在不同的頻率帶通濾波，將其他數(shù)據(jù)濾除，以確定想得到的壓力數(shù)據(jù))可被用于通過示波測量法獲得心臟收縮血壓、心臟舒張血壓和平均動脈血壓(即，在單個心動周期期間(即，在特定動脈壓力波形的一個周期內(nèi))的平均血壓)。在另一實施例中，用帶通濾波來提供發(fā)生在每個袖帶壓力(dP)artery條件下的壓力脈搏幅值。于是可通過下列方程獲得動脈順應(yīng)性(dV/dP) artery,所述(dV/dP) artery在任何跨壁壓條件下提供對動脈平滑肌活動和作為結(jié)果的內(nèi)皮功能障礙的測量
Γ .,… {dP)arteA^\f dV] =^dpJcuff
\dP J artery [Systolic - Diastolic]方程1.在任何跨壁壓條件下計算動脈順應(yīng)性用方程1生成曲線。對從方程1獲得的曲線積分即生成壓力-面積(P-A)曲線。 (注意如果體積被有效袖帶長度相除，那么所有體積測量都能被轉(zhuǎn)換成面積測量)。所有順應(yīng)性測量能用如下方程2被歸一化，在所述方程2中，一旦體積被有效袖帶長度相除，那么所有體積測量都能被轉(zhuǎn)換成面積。
(dV/ )Q =Z dP'artery
^V0^方程2.歸一化動脈順應(yīng)性方程V0是病人的基礎(chǔ)體積。通過用動脈順應(yīng)性除以病人的基礎(chǔ)體積，動脈順應(yīng)性被歸一化。上面描述的過程可被用于執(zhí)行多種測量。在一個實施例中，所述過程被用于通過在任何跨壁壓條件下獲得(dV/dP) artery值而展開精確的動脈流動波形，取得原始壓力下降波形的導(dǎo)數(shù)以獲得(dP/dt)artCTy波形，并以 (dP/dt) artery乘以(dV/dP) artery來獲得精確的流動波形。其結(jié)果是精確的動脈流動波形(dV/
dt) artery0在另一個實施例中，所述過程被用于如上文討論的那樣通過獲得基線動脈順應(yīng)性曲線和壓力-面積曲線來測量內(nèi)皮功能障礙，在給定的一段時間內(nèi)保持所述血壓袖帶高于病人的心臟收縮壓(誘導(dǎo)充血)，獲得第二(即，充血)順應(yīng)性曲線和壓力-面積曲線，并計算基線曲線和充血曲線之間的差值。所述兩曲線之間的差值代表著內(nèi)皮功能障礙的等級?，F(xiàn)在參閱圖2，如圖2所述，是測量動脈順應(yīng)性的方法200的流程圖。方塊202表示在袖帶充氣期間采集基線數(shù)據(jù)。參閱圖3，表示在袖帶充氣期間采集的基線數(shù)據(jù)的曲線圖?；€數(shù)據(jù)采集202可包括在袖帶充氣期間使用計量泵104和壓力換能器106來分別測量注入泵中的空氣體積和袖帶壓力?；€數(shù)據(jù)采集202可進一步包括在病人或受試者的周圍性肢體放置袖帶，并從Omm Hg開始啟動袖帶。已知體積的空氣可注入袖帶102，同時記錄下袖帶的壓力變化。例如可使用在計算機110上運行數(shù)據(jù)采集軟件程序來完成基線數(shù)據(jù)采集202。數(shù)據(jù)采集程序可接收來自于壓力換能器106和/或計量泵104的輸入(例如， 通過模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換和/或其他信號處理而轉(zhuǎn)換為數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù))。可以使用多種數(shù)據(jù)采集程序，例如Acknowledge 軟件?；€數(shù)據(jù)采集202在給定平均袖帶壓力條件下獲袖帶順應(yīng)性， 其中，平均袖帶壓力等于注入已知體積的空氣之后的袖帶壓力加上注入已知體積的空氣之前的袖帶壓力并除以2。如上所述，袖帶的體積膨脹持續(xù)增加到遠(yuǎn)高于受試者的心臟收縮壓但還不至于讓受試者太難受的壓力(例如，大約180_ Hg)。方塊204表示生成基線袖帶順應(yīng)性方程/公式。如上指示，可通過使用非線性回歸來實現(xiàn)。在一些實施例中，當(dāng)袖帶充氣一完成，就可開始生成基線袖帶順應(yīng)性公式。表示袖帶順應(yīng)性的數(shù)學(xué)方程可被這樣展開(i)在圖上標(biāo)出平均袖帶壓力(X)與袖帶順應(yīng)性(y) 的關(guān)系曲線，并如上文所述執(zhí)行非線性回歸。通過使用在計算機110上運行數(shù)學(xué)軟件程序可生成基線袖帶順應(yīng)性方程/公式204。該數(shù)學(xué)程序可接收來自于數(shù)據(jù)采集程序的輸入， 并可使用諸如反多項式二階函數(shù)來執(zhí)行例如非線性回歸?？刹捎枚喾N數(shù)據(jù)采集程序，例如 SigmaPlot 軟件?，F(xiàn)在參閱圖2，如圖2所示，方塊206表示如上所述在袖帶放氣期間采集附加基線數(shù)據(jù)。例如，可使用數(shù)據(jù)采集程序來執(zhí)行附加基線數(shù)據(jù)采集。方塊208表示在執(zhí)行該附加基線數(shù)據(jù)采集206之后，執(zhí)行帶通濾波及動脈順應(yīng)性曲線，壓力-面積曲線和動脈流動波形的展開。為了展開基線曲線和波形，當(dāng)袖帶壓力超過病人心臟收縮壓時，袖帶內(nèi)的壓力被立即釋放并且如上文描述的那樣進行測量。換而言之，袖帶壓力升高以便高于病人心臟收縮壓，并且隨后立即釋放。為了展開反應(yīng)性充血曲線和波形(如下所示)，袖帶壓力被保持一段時間，這段時間足以引發(fā)內(nèi)皮反應(yīng)并且進行如上所述的測量。在本發(fā)明描述的實施例中，上述一段時間是為了達到病人的平滑肌組織的徹底放松而必需的時間。平滑肌組織的放松通常是實現(xiàn)精確反應(yīng)性充血測量所必需的。在一個實施例中，袖帶壓力被保持1-10分鐘。在另一個實施例中，袖帶壓力被保持2-5分鐘。而在另一個實施例中，袖帶壓力被保持大約5分鐘。袖帶壓力被保持的時間越長，測試者就越能夠確定病人的平滑肌已被放松，并將獲得精確的反應(yīng)性充血測量。通常對保持袖帶壓力的限制在于病人的舒適感；袖帶壓力被保持的時間越長，程序變得越不舒服，最終程序變得疼痛。中老年、生病的或虛弱的病人相較于年輕的、健壯的病人趨向于能堅持更短的時間。在已經(jīng)生成基線數(shù)據(jù)后，如上所述，可通過在病人充血的簡短時間之后基本上重復(fù)上述步驟來生成充血數(shù)據(jù)。方塊210表示在袖帶充氣期間采集充血數(shù)據(jù)。如上所述，通過在Omm Hg再次啟動袖帶并為袖帶充氣來獲得充血數(shù)據(jù)。采集210可包括在袖帶102充氣時使用計量泵104和壓力換能器106來分別測量注入到泵中的空氣體積及袖帶壓力。再一次地，可向袖帶102內(nèi)注入已知體積的空氣，與此同時記錄袖帶壓力的變化。繼續(xù)參閱圖2，方塊212表示生成充血袖帶順應(yīng)性數(shù)學(xué)方程。再一次，充血袖帶順應(yīng)性數(shù)學(xué)方程可如上所述那樣生成。方塊214表示在袖帶放氣期間獲得附加充血數(shù)據(jù)。方塊216表示獲得所述附加數(shù)據(jù)之后，執(zhí)行帶通濾波和展開動脈順應(yīng)性曲線、壓力-面積曲線以及用于充血的動脈流動波形。方塊218表示計算檢測條件或監(jiān)測病人的度量。度量可包括，例如，(a)比較基線數(shù)據(jù)和充血數(shù)據(jù)的不同曲線，(b)按照曲線之間的面積來計算曲線之間的差值，和例如，(c)根據(jù)計算出的面積確定內(nèi)皮功能障礙(ED)等級(或，例如，子癇前期或其他疾病等的發(fā)生)的等級。例如，這些度量可提供指示例如發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的輸出。在一個實施例中，在給定跨壁壓條件下，計算在208中生成的動脈順應(yīng)性歸一化 (基線)曲線和在216中生成的動脈順應(yīng)性充血曲線之間的變化。在另一個實施例中，可在跨壁壓的一定范圍內(nèi)計算在208中生成的動脈順應(yīng)性歸一化(基線)曲線和在216中生成的動脈順應(yīng)性充血曲線之間的變化。在另一個實施例中，在給定跨壁壓的條件下計算在208中生成的壓力-面積歸一化(基線)曲線和在216中生成的壓力-面積反應(yīng)性充血曲線之間的變化。
在另一個實施例中，在跨壁壓的一定范圍內(nèi)計算在208中生成的壓力-面積歸一化(基線)曲線和在216中生成的壓力-面積反應(yīng)性充血曲線之間的變化。在另一個實施例中，計算和比較動脈流動波形(在任何給定跨壁壓條件下，或在跨壁壓的一定范圍內(nèi))歸一化(基線)曲線和/或反應(yīng)性充血曲線。在另一個實施例中，計算和比較平均流動波形(在任何跨壁壓條件下，或在跨壁壓的一定范圍內(nèi))歸一化(基線)曲線和/或反應(yīng)性充血曲線。在另一個實施例中，計算機110包括用于在袖帶充氣和放氣過程期間計算動脈順應(yīng)性曲線和壓力-面積曲線的裝置，計算第一動脈順應(yīng)性曲線下方面積和第二動脈順應(yīng)性曲線下方面積之間的的差值、和第一壓力-面積(P-A)曲線下方面積與第二壓力-面積曲線下方面積之間的差值的裝置，以及用于帶通濾波數(shù)據(jù)的裝置。這些度量中的很多是重要的，因為它們從未在越過跨壁壓的一定范圍內(nèi)執(zhí)行。執(zhí)行類似的度量的其他設(shè)備這樣做僅僅是為了數(shù)據(jù)的個別的點。推導(dǎo)這些越過跨壁壓一定范圍的度量使得更多的數(shù)據(jù)被比較，以及從這些結(jié)果中收集到更多的信息。上述度量使得結(jié)果能在越過壓力范圍內(nèi)的條件下被比較。更重要地，對上述數(shù)據(jù)的曲線進行比較使得曲線之間的差值可以作為面積(參閱附圖7-8)被計算。曲線之間的差值越小，內(nèi)皮功能障礙的程度越高；換而言之，面積和內(nèi)皮功能障礙的量級之間存在反比關(guān)系。在一些實施例中，展開了評分系統(tǒng)，在所述評分系統(tǒng)中根據(jù)曲線之間的差值計算出的一定的面積量(例如，面積范圍)與內(nèi)皮功能障礙的特定等級對應(yīng)。參閱圖3，是在袖帶充氣和放氣期間采集樣本數(shù)據(jù)的曲線圖。該曲線圖顯示了一段時間內(nèi)的袖帶壓力。通過標(biāo)注時間，在一段給定時間內(nèi)的袖帶壓力的變化可以被確定，并可與在同一時間段內(nèi)的袖帶注入體積的變化(未示出)比較。使用該數(shù)據(jù)可計算袖帶順應(yīng)性和平均袖帶壓力。參閱圖4，是在壓力下降(袖帶放氣)期間獲得的樣本數(shù)據(jù)的曲線圖，其中這些樣本數(shù)據(jù)已被帶通濾波以提供動脈壓力脈搏。在本示例中，該帶通濾波從壓力換能器中去除其他的壓力數(shù)據(jù)，而只留下動脈壓力脈搏數(shù)據(jù)。在本示例中，可在0.5到5赫茲的范圍內(nèi)執(zhí)行帶通濾波。參閱圖5，示出了在壓力上升(袖帶充氣)期間生成的示例性袖帶順應(yīng)性曲線。該袖帶順應(yīng)性曲線可如上所述那樣生成。參閱圖6，示出了通過使用上文所述的非線性回歸生成的系數(shù)在壓力上升期間所生成的示例性袖帶順應(yīng)性曲線。例如，可用反多項式二階函數(shù)。下面是示例性的方程輸出，其中，用于袖帶順應(yīng)性的非線性方程如上文所述那樣被展開。特別地，下面的信息是來自非線性回歸(使用反多項式二階函數(shù))的示例性輸出， 該非線性回歸被執(zhí)行以便展開袖帶順應(yīng)性曲線。用于展開袖帶順應(yīng)+牛ft線的目?；豂fl的輸出樣本非線性回歸方程多項式，反二階f = y0+ (a/x) + (b/x “ 2)RRsqrAdj Rsqr Standard Error of Estimate0.9947 0.9895 0.98830.2858
Coefficient Std. Errort P VIFyO 0.2598 0.10912.3811 0.0285 3.0614a 70. 3371 3. 304121. 2880 < 0.0001 17.8907 <b -138.6316 15.6635-8.8506 < 0.0001 12. 2896 <方差分析未對觀測值的平均值進行校正
DFSS MS
Regression 3349.7290 116.5763
Residual 181.4705 0.0817
Total 21351.1995 16.7238已對觀測值的平均值進行校正
DF SSMS F P
Regression 2 138.719769.3598 849.0321<0.0001
Residual 18 1.47050.0817
Total 20 140.19027.0095作為結(jié)果的動脈順應(yīng)性-跨壁壓曲線(動脈順應(yīng)性曲線)如圖7、圖8所示。歸一化面積測量和充血測量之間的差異提供了內(nèi)皮功能障礙的量化測量。例如，圖7是顯示基線和充血動脈順應(yīng)性曲線的曲線圖。兩曲線之間的偏差/變化被陰影面積指示出來，所述陰影面積指示內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生。陰影面積的大小與內(nèi)皮功能障礙的量級或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險/發(fā)生(例如，子癇前期的風(fēng)險/發(fā)生)成反比。在一個實施例中，10%或更小的差異百分比(即，基線動脈順應(yīng)性曲線和充血動脈順應(yīng)性曲線之間的面積與基線動脈順應(yīng)性曲線下方的面積的比值)指示具有內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病風(fēng)險/發(fā)生。在另一個實施例中，小于7%的差異百分比指示具有內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病風(fēng)險/發(fā)生。在另一個實施例中，小于4. 5%的差異百分比指示具有內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病風(fēng)險/發(fā)生。 總之，基線動脈順應(yīng)性曲線和充血動脈順應(yīng)性曲線之間的面積差異越小，內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病風(fēng)險/發(fā)生的跡象就越大。在其他的實施例中，不同的閾值為不同年齡、性別、種族或地理位置的病人人群而設(shè)定。在其他的實施例中，可根據(jù)該面積展開內(nèi)皮功能障礙的評分表，在所述內(nèi)皮功能障礙的評分表中，不同的內(nèi)皮功能障礙等級對應(yīng)不同的陰影面積。在優(yōu)選實施例中，在從零跨壁壓到最大跨壁壓的部分之內(nèi)確定動脈順應(yīng)性曲線的偏差。在某些實施例中，在同一跨壁壓值條件下，來自病人的歸一化(基線)動脈順應(yīng)性曲線中的一個單獨的點與來自病人的充血動脈順應(yīng)性曲線中的一個單獨的點相比較。在一個優(yōu)選實施例中，在從零跨壁壓到最大跨壁壓的范圍之內(nèi)，進行對各個動脈順應(yīng)性曲線的單點比較。同樣地，圖8是顯示基線和充血壓力-面積曲線的曲線圖。
兩曲線之間的偏差/變化被陰影面積指示出來，所述陰影面積與內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生成反比。陰影面積的大小與內(nèi)皮功能障礙或其他疾病(例如，子癇前期的發(fā)生)的量級成反比。在一個實施例中，10%或更小的差異百分比(即，基線壓力-面積曲線和充血壓力-面積曲線之間的面積除以基線壓力-面積曲線下方的面積)指示具有內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險/發(fā)生。在另一個實施例中，小于7%的差異百分比指示具有內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險/發(fā)生。在另一個實施例中，小于 4. 5%的差異百分比指示具有內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險/發(fā)生。 總之，基線壓力-面積曲線和充血壓力-面積曲線之間的面積差越小，內(nèi)皮功能障礙或與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險/發(fā)生的跡象就越大。在其他的實施例中，不同的閾值為不同年齡、性別、種族或地理位置的病人人群而設(shè)定。在其他的實施例中，根據(jù)此面積，展開對內(nèi)皮功能障礙的評分表，在所述內(nèi)皮功能障礙的評分表中，不同的內(nèi)皮功能障礙等級對應(yīng)不同的陰影面積。在一個優(yōu)選實施例中，在從零跨壁壓到最大跨壁壓的部分內(nèi)確定壓力-面積曲線之間的偏差。在某些實施例中，來自病人的歸一化(基線)壓力-面積曲線中的一個單獨的點與同一跨壁壓值條件下的來自病人的充血壓力-面積曲線中的一個單獨的點相比較。在一個優(yōu)選實施例中，在從零跨壁壓到最大跨壁壓的范圍之內(nèi)，對各個壓力-面積曲線中的單個點進行比較。在另一個實施例中，計算任何給定跨壁壓條件下的實際流動波形。在袖帶壓力允許的血流范圍下，可計算任何給定跨壁壓條件下的實際流動波形。在其他的實施例中，內(nèi)皮功能障礙的等級被用作疾病狀態(tài)的指標(biāo)，或被用作疾病狀態(tài)風(fēng)險的指標(biāo)。這些疾病狀態(tài)包括但不限于子癇前期、高血壓、動脈硬化癥、心血管疾病 (包括冠狀動脈疾病和中風(fēng))、心房顫動、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、感染性休克、 血膽脂醇過多、I型和II型糖尿病、勃起功能障礙、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病病毒、及肝臟疾病 (硬化、乙型和丙型肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎、脂肪肝臟疾病)。在其他的實施例中，在節(jié)段袖帶體積描記期間得到的壓力/體積測量值被用于除測量內(nèi)皮功能障礙以外的用途。例如，通過獲得壓力波形的導(dǎo)數(shù)以及對非線性袖帶順應(yīng)性關(guān)系的所有點進行數(shù)學(xué)疊加，壓力/體積測量值可被用于監(jiān)測心臟功能，從而生成校準(zhǔn)的流動波形生成。本發(fā)明描述的實施例使得內(nèi)科醫(yī)生能夠，例如，同時測量和監(jiān)測反應(yīng)性充血、內(nèi)皮功能障礙、與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病、心血管疾病狀態(tài)以及不同治療方式的有效性。獲得的關(guān)鍵度量包括，在全部動脈跨壁壓范圍內(nèi)對周圍性動脈流動、動脈順應(yīng)性和動脈面積的實際測量。本發(fā)明描述的實施例的顯著效果是對與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的早期診斷。內(nèi)科醫(yī)生，例如，能從反應(yīng)性充血測量中得到有價值的信息。裝置實施例為臨床醫(yī)生提供了對當(dāng)前被歸類為無癥狀的病人進行診斷提供簡單方法的有益效果，同時對已被診斷為疾病的病人進行現(xiàn)有治療和新穎性治療的有效性進行量化。本發(fā)明描述的實施例的另一個顯著效果是監(jiān)測內(nèi)皮功能障礙治療有效性的能力。本發(fā)明使用的術(shù)語和描述是通過僅為說明性、不意味著限制性的方式提出的。熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)可很多變化在本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)都是可能的，本發(fā)明由所附的權(quán)利要求和它們的等同定義一如無其他指示，在權(quán)利要求的等同中，所有的術(shù)語應(yīng)被理解為最廣泛的意思。
權(quán)利要求
1.一種測量受試者反應(yīng)性充血的方法，包括在受試者身體的一部分上執(zhí)行第一節(jié)段袖帶體積描記法，以生成基線動脈順應(yīng)性曲線和/或基線壓力-面積(P-A)曲線，其中，所述袖帶壓力被增大到第一峰值袖帶壓力，再立即從所述第一峰值袖帶壓力減??；執(zhí)行第二節(jié)段袖帶體積描記法，以生成充血動脈順應(yīng)性曲線和/或充血壓力-面積曲線，其中，所述袖帶壓力被增大到第二峰值袖帶壓力，將所述第二峰值袖帶壓力維持預(yù)定的一段時間，隨后從所述第二峰值袖帶壓力減??；以及按照所述各動脈順應(yīng)性曲線之間的面積來計算所述基線動脈順應(yīng)性曲線和所述充血動脈順應(yīng)性曲線之間的差值，和/或按照所述各壓力-面積曲線之間的面積來計算所述基線壓力-面積曲線和所述充血壓力-面積曲線之間的差值。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括根據(jù)所述計算步驟的結(jié)果，確定所述受試者的內(nèi)皮功能障礙的等級。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括根據(jù)所述計算步驟的結(jié)果，確定罹患與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病選自包括以下的群組高血壓、動脈硬化癥、心血管疾病、中風(fēng)、心房顫動、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、感染性休克、血膽脂醇過多、I型和II型糖尿病、勃起功能障礙、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病病毒、肝臟疾病以及子癇前期。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一峰值袖帶壓力在150-180mmHg的范圍內(nèi)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第二峰值袖帶壓力大于所述受試者的心臟收縮壓。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述第二峰值袖帶壓力在150-180mmHg的范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述預(yù)定的一段時間約為2-10分鐘。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述預(yù)定的一段時間約為5分鐘。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試者的心臟收縮血壓在執(zhí)行所述第一節(jié)段袖帶體積描記法期間被確定。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在執(zhí)行所述第一節(jié)段袖帶體積描記法和所述第二節(jié)段袖帶體積描記法期間通過使用非線性回歸方法生成袖帶順應(yīng)性曲線。
12.一種確定受試者內(nèi)皮功能障礙(ED)的方法，包括(a)對圍繞所述受試者的身體一部分的袖帶充氣，并在達到第一袖帶壓力之后立即對所述袖帶放氣，并且在所述充氣過程和所述放氣過程中測量所述袖帶中的體積和壓力變化；(b)根據(jù)所述步驟(a)的測量值生成第一曲線；(c)再次對圍繞所述受試者的身體一部分的袖帶充氣，并在第二袖帶壓力下維持該充氣預(yù)定的一段時間，對所述袖帶放氣，并且在所述充氣過程和所述放氣過程中測量所述袖帶中的體積和壓力變化；(d)根據(jù)所述步驟(c)的測量值生成第二曲線；(e)確定所述第一曲線和所述第二曲線下方的面積之間的差值，其中，所述第一曲線和所述第二曲線是動脈順應(yīng)性曲線或壓力-面積(P-A)曲線；以及(f)根據(jù)步驟(e)中確定的所述差值確定內(nèi)皮功能障礙的等級。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，進一步包括根據(jù)步驟(e)的結(jié)果確定罹患與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的風(fēng)險。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病選自包括以下的群組高血壓、動脈硬化癥、心血管疾病、中風(fēng)、心房顫動、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、感染性休克、血膽脂醇過多、I型和II型糖尿病、勃起功能障礙、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病病毒、肝臟疾病以及子癇前期。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟(a)中的所述第一袖帶壓力在150-180mmHg 的范圍內(nèi)。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟(c)中的所述第二袖帶壓力在150-180mmHg 的范圍內(nèi)。
17.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟(c)中的預(yù)定的一段時間約為2-10分鐘。
18.一種設(shè)備，包括 可充氣的袖帶；用于對所述袖帶充氣和放氣的計量泵； 測量所述袖帶內(nèi)部壓力的壓力換能器；以及計算機，所述計算機包括 使用非線性回歸計算袖帶順應(yīng)性曲線的裝置；用于在所述袖帶的充氣和放氣過程中計算動脈順應(yīng)性曲線和壓力-面積曲線的裝置；以及用于計算第一動脈順應(yīng)性曲線和第二動脈順應(yīng)性曲線下方的面積之間的差值、以及第一壓力-面積(P-A)曲線和第二壓力-面積曲線下方的面積之間的差值的裝置。
19.如權(quán)利要求18所述的設(shè)備，進一步包括放大器。
20.如權(quán)利要求18所述的設(shè)備，進一步包括用于帶通濾波數(shù)據(jù)的裝置。
21.—種監(jiān)測受試者醫(yī)療程序有效性的方法，包括使用權(quán)利要求1所述的方法對所述受試者的反應(yīng)性充血執(zhí)行第一測量； 使用權(quán)利要求1所述的方法對所述受試者的反應(yīng)性充血執(zhí)行第二測量；以及比較所述第一測量和所述第二測量的結(jié)果。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述第一測量在所述醫(yī)療治療開始之前執(zhí)行。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述醫(yī)療程序是與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病的治療程序。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述醫(yī)療程序是他汀類治療。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述醫(yī)療程序是麻醉程序。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種測量受試者反應(yīng)性充血的方法。該方法包括執(zhí)行第一節(jié)段袖帶體積描記法，以生成一基線動脈順應(yīng)性曲線和/或一基線壓力-面積(P-A)曲線；執(zhí)行第二節(jié)段袖帶體積描記法，以生成一充血動脈順應(yīng)性曲線和/或一充血壓力-面積曲線；以及計算基線和充血曲線之間的面積。面積的大小可以用于指示內(nèi)皮功能障礙(ED)和與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病。
文檔編號A61B5/022GK102481106SQ201080024509
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者凱西·伊莉莎白·瑪格麗特, 斯蒂芬·瑞特爾布什, 邁克爾·大衛(wèi)·懷特 申請人:凱西·伊莉莎白·瑪格麗特, 斯蒂芬·瑞特爾布什, 邁克爾·大衛(wèi)·懷特