專利名稱：用于經(jīng)鼻內(nèi)投藥的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明揭示用于保存酮咯酸(ketorolac)組合物的小瓶和方法，其中每一小瓶均包括氧氣含量較低的頂部空間。本申請案主張2009年3月13日提出申請的序列號為12/404,250的美國專利申請案的權(quán)益，其全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。
背景技術(shù)：
若干年前酮咯酸已為人所知(美國專利第4，089，969號)且以氨丁三醇鹽形式于人類療法中用作鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥。美國專利第4，089，969號的全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。許多文獻(xiàn)提及酮咯酸(例如，“酮咯酸-其藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特性和其質(zhì)量潛能，，("Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential ”)，藥物(Drugs) 39 (1) :86-109,1990)。其中將酮咯酸闡述為鎮(zhèn)痛作用比許多其它非類固醇抗炎藥高很多的藥物。最重要地，其具有與阿片制劑 (例如嗎啡)相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用，且不具有后者的眾所周知的副作用。已知酮咯酸可調(diào)配成可經(jīng)鼻投與的組合物。參見頒予雷科爾達(dá)蒂(Recordati)的美國專利第6，333，044號和美國專利申請公開案第2009/00似968號，其全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。經(jīng)鼻投與酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)具有優(yōu)于通過注射或經(jīng)口投與化合物的若干優(yōu)點(diǎn)。所述內(nèi)容論述于現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)美國專利第6，333，044號和美國專利公開案2009/00似968中。后一參考文獻(xiàn)教示成功地組合酮咯酸氨丁三醇與局部麻醉藥(例如鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride))，從而降低單獨(dú)經(jīng)鼻投與酮咯酸氨丁三醇時(shí)某些患者所經(jīng)受的刺痛效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面中，本發(fā)明提供使用噴霧系統(tǒng)封蓋的小瓶，所述小瓶包括溶液、附接到所述噴霧系統(tǒng)且浸入到所述溶液中的浸管和在所述溶液上方的頂部空間，其中所述頂部空間包括不超過約10% ν/ν的氧氣。在另一方面中，本發(fā)明提供經(jīng)鼻噴霧裝置，其包括小瓶和封蓋所述小瓶的經(jīng)鼻噴霧系統(tǒng)，其中所述小瓶包括溶液、附接到所述經(jīng)鼻噴霧系統(tǒng)且浸入到所述溶液中的浸管和在所述溶液上方的頂部空間，其中所述頂部空間包括不超過約10%體積/體積(ν/ν)的氧氣。在又一方面中，本發(fā)明提供使用噴霧系統(tǒng)封蓋的高回收率小瓶，其包括凹形或V 形內(nèi)底。在一些實(shí)施例中，高回收率小瓶進(jìn)一步包括位于溶液上方的頂部空間，其中所述頂部空間包括等于或小于約10% ν/ν的氧氣。在再一方面中，本發(fā)明的小瓶或裝置置于包括不透氧膜的密封袋中。在一些實(shí)施例中，密封袋包括氧氣含量等于或小于約10% ν/ν的內(nèi)部空間。
所述和其它實(shí)施例進(jìn)一步闡述于下文中。


參考附圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明。圖1繪示小瓶實(shí)例，其優(yōu)選地具有包括等于或小于約10% ν/ν氧氣的頂部空間。圖2繪示高回收率小瓶的實(shí)例，其優(yōu)選地具有包括等于或小于約10% ν/ν氧氣的頂部空間。圖3繪示常規(guī)減氧裝置的實(shí)例。圖4繪示在常規(guī)減氧裝置中使用的導(dǎo)管。圖5繪示在改進(jìn)的減氧裝置中使用的導(dǎo)管。圖6繪示來自氧氣吸收的頻率調(diào)制信號的實(shí)例。每一波譜的峰-峰振幅與氧氣濃度成正比(標(biāo)注在每一掃描的右側(cè))。這些波譜是通過填充有經(jīng)證明的氧氮?dú)怏w混合物的 1英寸直徑的玻璃容器來實(shí)施。圖7繪示置于密封袋中的本發(fā)明小瓶的實(shí)例，所述密封袋包括不透氧膜且具有包括等于或小于約10% ν/ν氧氣的內(nèi)部空間。
具體實(shí)施例方式在闡述本發(fā)明各方面之前，應(yīng)理解，由于所闡述的特定方法、方案和試劑可有所變化，所以本發(fā)明并不限于所述要素。還應(yīng)理解，本文所用術(shù)語打算闡述本發(fā)明的特定實(shí)施例，且絕不打算如隨附權(quán)利要求書所述來限制本發(fā)明范圍。除非另有說明，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解相同的含義。盡管任一類似或等效于本文所述方法和材料的方法和材料均可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試中，但當(dāng)前所述者是優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文所引用的所有技術(shù)和專利公開案的全部內(nèi)容均以引用方式并入本文中。絕不能由于所述揭示內(nèi)容為現(xiàn)有發(fā)明而認(rèn)為承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)先于所述揭示內(nèi)容。除非另有明確說明，否則本發(fā)明和本文所使用下列術(shù)語定義為以下含義。術(shù)語“約”在用于數(shù)字標(biāo)號(例如ρΗ、溫度、量、濃度和分子量，包含范圍)之前時(shí)表示可變化⑴或卜巧^^^或化的近似值。除非上下文另有明確說明，否則說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一(a、 an)”和“所述(the)”包含復(fù)數(shù)意義。例如，術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”包含多種醫(yī)藥上可接受的鹽(包含其混合物)。本文所用術(shù)語“包括(comprising或comprises) ”意指組合物和方法包含所列舉要素，但不排除其它要素。當(dāng)使用“基本上由……組成”來定義組合物和方法時(shí)，應(yīng)意指出于所述目的不包含對組合有任何本質(zhì)意義的其它要素。因此，基本上由如本文所定義要素組成的組合物將不排除實(shí)質(zhì)上并不影響所主張發(fā)明的基本和新穎特性的其它材料或步驟。 “由……組成”應(yīng)意指不包含超出痕量的其它成份要素和其它重要方法步驟。通過所述過渡術(shù)語中的每一者定義的實(shí)施例均在本發(fā)明范圍內(nèi)?！巴┧帷笔侵富衔?-苯甲?；?2，3- 二氫-IH-吡咯嗪甲酸，其具有下式⑴
權(quán)利要求
1.一種具有蓋子的小瓶，其中所述蓋子包括噴霧系統(tǒng)且其中所述小瓶具有不超過約 IOmL的體積，所述小瓶包括包括酮咯酸(ketorolac)的溶液、附接到所述噴霧系統(tǒng)且浸入到所述溶液中的浸管和在所述溶液上方且在所述蓋子下方的頂部空間，其中所述頂部空間包括不超過約10% ν/ν的氧氣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間包括約2%ν/ν到10% ν/ν的氧氣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間包括不超過約8%ν/ν的氧氣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間包括不超過約6%ν/ν的氧氣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間包括不超過約5%ν/ν的氧氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間包括介于約5%ν/ν到約10% ν/ν 之間的氧氣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間包括介于約2%ν/ν到約5% ν/ν之間的氧氣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述小瓶是玻璃小瓶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述噴霧系統(tǒng)是經(jīng)鼻噴霧系統(tǒng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述溶液具有足夠高的酮咯酸濃度，從而使得需要氧氣含量減少的氣體氣氛來防止或減少在室溫下空氣對酮咯酸的降解。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述溶液包括約12.5% w/v到約38% w/v的酮口各酸氨丁三酉享(ketorolac tromethamine)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述溶液包括約15%w/v的酮咯酸氨丁三醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述酮咯酸溶液包括約30%w/v的酮咯酸氨丁三醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述酮咯酸溶液進(jìn)一步包括約4%w/v到約10% w/v 的鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述溶液在室溫下可在所述小瓶中存儲至少約兩年。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中所述頂部空間中的所述不超過約10%ν/ν的氧氣使所述溶液保持穩(wěn)定達(dá)約兩年。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其中與含有環(huán)境氣氛的小瓶相比，所述頂部空間中的所述不超過約10% ν/ν的氧氣可延長所述溶液的貯存期。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其是用噴霧系統(tǒng)封蓋并且具有凹形或V形內(nèi)底的高回收率小瓶。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的小瓶，其進(jìn)一步包括具切口浸管。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小瓶，其與標(biāo)簽說明組合用于治療人類個(gè)體的疼痛或炎癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的小瓶，其中所述疼痛是源自所述個(gè)體所遭受的創(chuàng)傷。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的小瓶，其中所述疼痛是源自對所述個(gè)體執(zhí)行的醫(yī)療手術(shù)。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的小瓶，其中所述疼痛是病理性疼痛。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的小瓶，其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的小瓶，其中所述疼痛是偏頭痛或其它頭痛。
26.根據(jù)權(quán)利要求1到25中任一權(quán)利要求所述的小瓶，所述小瓶置于密封的不透氧袋中，所述密封的不透氧袋包括氧氣含量等于或小于約10% ν/ν的內(nèi)部空間。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的小瓶，其中所述密封袋的所述內(nèi)部空間的氧氣含量能夠在等于或小于約10% ν/ν的水平下維持至少兩年。
28.一種經(jīng)鼻噴霧裝置，其包括具有不超過約IOmL的體積的小瓶和封蓋所述小瓶的經(jīng)鼻噴霧系統(tǒng)，其中所述小瓶包括包括酮咯酸的溶液、附接到所述經(jīng)鼻噴霧系統(tǒng)且浸入到所述溶液中的浸管和在所述溶液上方的頂部空間，其中所述頂部空間包括不超過約10% ν/ν的氧氣。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的經(jīng)鼻噴霧裝置，其與標(biāo)簽說明組合用于治療人類個(gè)體的疼痛或炎癥。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀或四所述的經(jīng)鼻噴霧裝置，其進(jìn)一步包括包裹所述小瓶的密封的不透氧袋，所述袋包括氧氣含量等于或小于約10% ν/ν的內(nèi)部空間。
31.一種制造包括溶液和頂部空間的小瓶的方法，所述方法包括使用惰性氣體將空氣吹掃出所述小瓶，其中所述吹掃使所述小瓶的所述頂部空間中的氧氣含量減少到不超過約10% ν/ν氧氣。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述惰性氣體是氮?dú)狻?br> 33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述惰性氣體是稀有氣體。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述稀有氣體是氬。
35.一種保護(hù)酮咯酸組合物免遭降解的方法，其中酮咯酸的濃度足夠高，從而使得需要氧氣含量減少的氣體氣氛來防止或減少在室溫下空氣對酮咯酸的降解，且其中所述酮咯酸組合物容納于小瓶中，其中所述方法包括a)使惰性氣體直接在所述小瓶上方流動(dòng)并進(jìn)入到其中以將空氣吹掃出所述小瓶；和b)使用經(jīng)鼻噴霧系統(tǒng)封蓋所述小瓶。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述氧氣含量不超過約10%ν/ν。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述惰性氣體是氮?dú)狻?br> 38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述惰性氣體是稀有氣體。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述惰性氣體是氬。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述酮咯酸溶液在室溫下保存至少2年。
41.根據(jù)權(quán)利要求35到40中任一權(quán)利要求所述的方法，其進(jìn)一步包括將所述小瓶存儲在密封的不透氧袋中，所述密封的不透氧袋包括氧氣含量等于或小于約10% ν/ν的內(nèi)部空間。
全文摘要
本發(fā)明揭示小瓶(100)和裝置，其含有用于經(jīng)鼻內(nèi)投藥的酮咯酸(ketorolac)溶液(102)和包括不超過約10％v/v氧氣的頂部空間(104)。本發(fā)明還揭示制造所述小瓶(100)和裝置的方法。所述小瓶(100)和裝置可任選地存儲在不透氧袋(601)中。
文檔編號A61K9/00GK102438686SQ201080020977
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者拉馬錢德蘭·提魯科特, 羅杰·懷廷 申請人:路特保德藥品公司