專利名稱：N-(4-{[6,7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' _(4_氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽，并涉及N-G-{!6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基] 氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽的結(jié)晶型和非晶型。 N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽包括以下之一 (1) (L)-蘋果酸鹽、( (D)-蘋果酸鹽、C3) (D，L)_蘋果酸鹽和(4)它們的混合物。本公開還涉及包含N-{16，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的藥物組合物。本公開還涉及包含N44-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的結(jié)晶型或非晶型的藥物組合物。本公開還涉及治療癌癥的方法，所述方法包含給予N-{16，7-雙(甲基氧基) 喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽。本公開進(jìn)一步涉及治療癌癥的方法，所述方法包含給予N-{16，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的結(jié)晶型或非晶型。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上，癌癥治療的顯著改進(jìn)與通過新機(jī)制起作用的治療劑的識(shí)別有關(guān)?？稍诎┌Y治療中利用的一種機(jī)制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，因?yàn)榻?jīng)由蛋白激酶活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是腫瘤細(xì)胞的很多特征的原因。蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和例如甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、 前列腺癌和結(jié)腸直腸癌以及腦瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖特別相關(guān)。蛋白激酶可分為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。關(guān)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見Plowman等人，DN&P 7(6) 334-339,1994。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細(xì)胞活動(dòng)中起關(guān)鍵作用，因此，蛋白激酶酶活性的反常(deregulation)可導(dǎo)致改變的細(xì)胞性質(zhì)，如與癌癥相關(guān)的不受控細(xì)胞生長(zhǎng)。除了腫瘤學(xué)指征外，在很多其它病理學(xué)疾病中涉及改變的激酶信號(hào)傳導(dǎo)，所述疾病包括例如免疫紊亂、心血管疾病、炎性疾病和變性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物發(fā)現(xiàn)的吸引人的目標(biāo)。與抗血管生成和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的特別吸引人的目標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶Ret、c-Met和VEGFR2。激酶c-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)(其包括Met、R0n和ka)的亞族的原型成員。c-Met的內(nèi)源配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，它是血管生成的潛在誘導(dǎo)體。HGF結(jié)合到c-Met通過自磷酸化誘導(dǎo)受體激活，導(dǎo)致受體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)增加，這促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵入。已顯示抗HGF抗體或HGF拮抗劑抑制體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移(參見=Maulik等人Cytokine& Growth Factor Reviews 2002 13，41-59)。c_Met、VEGFR2 和 / 或 Ret 過度表達(dá)已在多種腫瘤類型上得到證實(shí)，包括乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、鱗狀細(xì)胞瘤、髓細(xì)胞白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細(xì)胞瘤(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤和具有少突神經(jīng)膠質(zhì)組分的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。Ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。Ret在甲狀腺髓質(zhì)癌的大多數(shù)家族形式中突變。這些突變激活Ret的激酶功能，并使其轉(zhuǎn)化成致癌基因產(chǎn)物。EGF、VEGF和肝配蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將防止細(xì)胞增殖和血管生成，它們是腫瘤生長(zhǎng)和存活所需的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞過程(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6,1005-1024) 激酶KDR(指激酶插入域受體酪氨酸激酶)和flt-4(fms樣酪氨酸激酶-4)兩者均為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體。EGF、VEGF和肝配蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將防止細(xì)胞增殖和血管生成，它們是腫瘤生長(zhǎng)和存活所需的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞過程(Matter A. Drug Disc. Technol. 20016，1005-1024)。EGF和VEGF受體為小分子抑制的期望的目標(biāo)。因此，特異地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶(特別包括上述Ret、C-Met和VEGFR2)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物作為治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖和血管生成有關(guān)的病癥的方法是特別期望的。一種這樣的小分子為N-G-{!6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，它具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.N-G-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽。
2.權(quán)利要求1的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(DL)-蘋果酸鹽。
3.權(quán)利要求1的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(L)-蘋果酸鹽或(D)-蘋果酸鹽。
4.權(quán)利要求3的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(L)-蘋果酸鹽。
5.權(quán)利要求3的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(D)-蘋果酸鹽。
6.權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)的N-G-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽是結(jié)晶的。
7.權(quán)利要求6的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，I" 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為N-I結(jié)晶型，并且所述N-I型通過以下至少一項(xiàng)表征⑴固態(tài) 13C NMR譜具有4個(gè)或更多個(gè)選自 18. 1,42. 9,44. 5,70. 4,123. 2,156. 2,170. 8、 175. 7 和 182. Ippm士0. 2ppm 的峰；(ii)粉末X-射線衍射圖案(ΟιΚαλ=1.5418人)包含4個(gè)或更多個(gè)選自 12. 8 士 0.2° 2Θ、13. 5 士 0. 2° 2Θ、16. 9 士 0. 2° 2Θ、19. 4 士 0. 2° 2 θ、21. 5 士0. 2° 2Θ、 22.8 士 0.2° 2Θ、25.1 士 0.2° 2Θ、27.6 士 0.2° 2 θ的2 θ值，其中結(jié)晶型的測(cè)量在室溫下；和/或(iii)x-射線粉末衍射(XRPD)圖案基本與

圖1所示圖案一致。
8.權(quán)利要求7的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為基于所述鹽重量至少90%重量的 N-I 型。
9.權(quán)利要求6的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，I" 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為N-2結(jié)晶型，并且所述N-2型通過以下至少一項(xiàng)表征(i)固態(tài)13C NMRi普具有 4 個(gè)或更多個(gè)選自 23. 0,25. 9,38. 0,41. 7,69. 7,102. 0,122. 5、 177. 3、179. 3、180. 0 和 180. 3士0. 2ppm 的峰；(ii)粉末X-射線衍射圖案(CuKaλ=1.5418Α)包含在20.9士0. 2。2 θ和 21. 9 士 0.2° 2 θ 的 2 θ 值和 2 個(gè)或更多個(gè)選自 6. 4 士 0. 2 ° 2Θ、9. 1 士 0. 2° 2Θ、 12. 0士0. 2° 2 θ、12. 8士0. 2,13. 7士0. 2,17. 1 士0. 2,22. 6士0. 2,23. 7士0. 2 的 2 θ 值，其中結(jié)晶型的測(cè)量在室溫下；和/或(iii)x-射線粉末衍射(XRPD)圖案基本與圖8所示圖案一致。
10.權(quán)利要求9的N-(4- {[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' - (4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為基于所述鹽重量至少90%重量的 N-2 型。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求4至10中任一項(xiàng)的N-G-R6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.權(quán)利要求3至10中任一項(xiàng)的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽用于制造治療癌癥的藥物的用途。
13.權(quán)利要求3至10中任一項(xiàng)的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，所述蘋果酸鹽用于治療癌癥的療法。
14.權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的(L)-蘋果酸鹽的結(jié)晶型，其用作治療受試者的甲狀腺癌的藥物。
15.權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的(L)-蘋果酸鹽的結(jié)晶型，其用作治療受試者的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽，包括(L)-蘋果酸鹽、(D)-蘋果酸鹽、(DL)蘋果酸鹽和它們的混合物；以及這些蘋果酸鹽的結(jié)晶型和非晶型。本發(fā)明還公開含有N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的藥物組合物；和治療癌癥的方法，所述方法包括給予N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102388024SQ201080012656
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月16日
發(fā)明者A·St·C·布朗, P·蘭布, W·P·加拉赫爾 申請(qǐng)人:?？巳锇宋魉构?br>