專利名稱：用于治療氣道疾病特別是哮喘的5-ht4抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及呼吸道系統(tǒng)疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的治療。更具體的說，本發(fā)明涉及了治療和預(yù)防哮喘氣道炎癥的方法。該治療將向有需要的患者施用5-HT4 受體拮抗劑；尤其是芳?；?-氨甲基哌啶，其定義如下所述。本發(fā)明的其他方面涉及治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病的組合物，包括藥物組合物。本發(fā)明的背景肺部損害或感染可引起多種呼吸系統(tǒng)疾病(呼吸系統(tǒng)疾病或呼吸道疾病)。在這些疾病中，有許多都具有重大的公共衛(wèi)生重要性。呼吸道疾病包括了急性肺損傷(Acute Lung Injury)Uf(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) > 職業(yè)性肺部疾病、肺癌、肺結(jié)核、纖維化、塵肺病、肺炎、肺氣腫、慢性支氣管炎(Chronic Bronchitis)、慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, C0PD)以及哮喘。其中，最常見的呼吸道疾病是哮喘。哮喘一般被界定為呼吸道的炎癥性疾病，其臨床癥狀是由間歇性氣流阻塞引起的。它的臨床特征是陣發(fā)性的喘嗚、呼吸困難和咳嗽。它是一種慢性致殘疾病，其發(fā)病率及嚴(yán)重性會逐漸增加。據(jù)估計，發(fā)達(dá)國家人口中有15%的兒童和5%的成年人都患有哮喘。因此，治療措施應(yīng)注重于控制患者的癥狀，使他們能擁有正常的生活；同時也為相關(guān)炎癥的治療提供依據(jù)。慢性阻塞性肺部疾病(COPD)這一個術(shù)語是指一種能阻礙正常呼吸的一大組肺部疾病。目前的臨床指引將慢性阻塞性肺部疾病定義成以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病。氣流受限通常呈進(jìn)行性加重并與肺部對有害的顆粒和氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。這些顆粒和氣體的最重要來源是煙草煙霧，這至少在西方世界來說是正確的。慢性阻塞性肺部疾病患者會有各種癥狀，當(dāng)中包括了咳嗽、氣促以及痰過多；這些癥狀是因多種細(xì)胞區(qū)室的功能喪失而產(chǎn)生的，包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞。慢性阻塞性肺部疾病所涉及的兩個最重要疾病是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是一種支氣管的長期炎癥，該病癥會引起粘液分泌物的增加及其他變化?；颊叩陌Y狀是咳嗽及咳痰。慢性支氣管炎可以導(dǎo)致更頻繁及嚴(yán)重的呼吸道感染、支氣管狹窄和堵塞、呼吸困難以及殘疾。肺氣腫是一種能影響肺泡和/或終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的慢性肺部疾病。肺部會失去彈性，進(jìn)而導(dǎo)致這些肺部區(qū)域過度膨脹。這些膨脹部分會令患者所吸入的空氣囤積在里面， 而無法有效地呼出及吸入新鮮的空氣。這將會造成呼吸困難，并可能導(dǎo)致血液中供氧不足。 肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸急促。本發(fā)明是關(guān)于一種選擇性5-HT4受體拮抗劑在治療呼吸道疾病方面的應(yīng)用，這是 5-HT4受體拮抗劑本身在外圍效應(yīng)的首次驗(yàn)證，即元需對應(yīng)用外源激動劑的5-HT4受體進(jìn)行預(yù)激活。在外圍，5-HT4受體(以下簡稱5-HT4 R)主要在胃腸道(以下簡稱GI)方面得到了研究。胃腸道5-HT4受體的激活產(chǎn)生胃腸道促動力效應(yīng)。與此活性一致，已對5-HT4 R激動劑進(jìn)行研制，現(xiàn)它正被開發(fā)用于治療腸胃運(yùn)動紊亂(Sanger et al. ,2008 ；Development of drugs for gastrointestinal motor disorders translating science to clinical need. Neurogastroenterol Motil，20(3)，177-84.)。雖然 5-HT4 受體激動劑在治療腸胃道方面效果顯著，但據(jù)人們所知，5-HT4受體拮抗劑的自身有一種效果，無論是在健康的動物樣本身上還是病例中，尚未被觀察到。因此，能證明的只是5-HT4受體拮抗劑可以抑制或逆轉(zhuǎn)5-HT4受體所介導(dǎo)的5-羥色胺或者5-HT4受體的激動劑在胃腸道中的促動效應(yīng)。例如，一種吲唑酰胺5-HT4受體拮抗劑哌波色羅(SB 027266)，在腸胃道內(nèi)對5_羥色胺(5-HT)的5-HT4受體調(diào)節(jié)促動效應(yīng)有拮抗作用(Sanger et al.，2000 ；“ Increased defecation during stress or after 5-hydroxytryptophan :selective inhibition by the 5-HT(4)receptor antagonist, SB-207266. "Br J Pharmacol ； 130 (3) :706-12; and Bharucha et al. , 2000 ；"Effects of a serotonin 5-HT(4)receptor antagonist SB-207266 on gastrointestinal motor and sensory function in humans. ，，Gut, 47(5) :667-74),但它對動物或人的正常腸道能動性似乎沒有影響(Sanger et al. , 1998 ； “SB-207266 5-HT4 receptor antagonism in human isolated gut and prevention of 5-HT-evoked sensitization of peristalsis and increased defaecation in animal models. "Neurogastroenterol Motil,10(4) :271-9)。本發(fā)明的芳?；?-氨甲基哌啶5-HT4受體拮抗劑(以下文中也被稱為化合物) (例如M0014化合物)能夠抑制或逆轉(zhuǎn)5-HT4受體所介導(dǎo)的5-羥色胺5-HT4受體的激動劑或者在胃腸道中的促動活性(沒有數(shù)據(jù)顯示)。例如，在神智清醒的狗體內(nèi)低劑量的M0014 能夠逆轉(zhuǎn)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)-誘發(fā)的基底膜順應(yīng)性的降低。同時，在流食延遲胃排空的狗模型中，M0014有效地抑制了 5-HT4受體激動劑誘發(fā)的促進(jìn)胃排空的過程。最后一個例子是，用長期植入的應(yīng)變儀測量，化合物逆轉(zhuǎn)了 5-HT4受體激動劑誘導(dǎo)的刺激狗的竇部的活動性。和SB-207266類似，5-HT4受體拮抗劑M0014本身并不影響所研究上述胃腸道功能。綜合起來，除了抑制5-HT誘導(dǎo)反應(yīng)外，5-HT4受體拮抗劑在胃腸道中未觀察到其他的作用。并且，在呼吸道疾病中，比如哮喘，至今沒有發(fā)現(xiàn)5-HT4受體拮抗劑自身直接的影響。在最早的一系列的出版物中，5-HT4受體對激發(fā)哮喘炎癥反應(yīng)的影響可能是基于入g^tiS上 1 細(xì)Ifi (Bayer et al. ,2007 ；"Serotoninergic receptors on human airway epithelial cells. "Am J Respir Cell Mol Biol。36(1) :85-93)，樹突細(xì)胞(Idzko et al. ,2004 ； "The serotoninergic receptors of human dendritic cells identification and coupling to cytokine release. ” J Immunol. 172(10) :6011-9.)及單核細(xì)胞(Durk et al. ,2005 ； " 5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS-primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes.，，Int Immunol. 17(5) :599-606)。在有使用到5-HT4受體拮抗劑如RS 39604的研究中，5-HT4受體拮抗劑只顯示抑制5-HT的效應(yīng)，但與胃腸道所觀察到的一樣，未描述5-HT4受體拮抗劑自身的作用。和本申請書呈遞的5-HT4受體拮抗劑的有益功效不同，5-HT4受體激動劑用于治療支氣管收縮引致的疾病已被廣泛描述，例如在PCT出版物WO 00/76500及WO 02/36113。再者，有關(guān)5-HT4受體在5-羥色胺收縮支氣管功效的研究中指出(Dupont et al. , 1999 ；"The effects of 5-HT on cholinergic contraction in human airways in vitro. "Eur Respir J 14 :642-649)，5-HT4 受體拮抗劑 GR125487D 只能拮抗 5-HT4 受體激動劑RS67333模擬的5-HT-誘發(fā)的促進(jìn)膽堿功能收縮，但并無描述拮抗劑本身的功效。后面的報告指出，必須使用高濃度的5-ΗΤ(10 μ M至0. 3mM)才能看見效果，并須用高濃度的 CR125487D(1 μ Μ)去拮抗此效果。因此，5-ΗΤ4受體和這些效果的關(guān)系仍有待確證。目前為止，我們發(fā)現(xiàn)只有同時具有毒蕈堿受體和血清素受體拮抗作用的化合物， 例如PCT出版物W001/64631的化合物，能有效減輕由血清素引起的支氣管收縮并因此用于治療支氣管收縮有關(guān)病痛比如哮喘。這樣的化合物對于毒蕈堿受體和血清素受體沒有個體選擇性，但是可以同時定位毒蕈堿受體和血清素受體并減輕血清素引起的氣道平滑肌收縮。在目前情況下，(在沒有額外附加毒蕈堿受體拮抗作用的情況下)單獨(dú)使用選擇性血清素拮抗劑和使用該拮抗劑本身(即沒有用激動劑預(yù)收縮)如本申請所述，對收縮反應(yīng)的影響沒有顯示。令人意外的是，這與在胃腸道，或體外炎癥機(jī)械研究哮喘中用5-ΗΤ4受體拮抗劑的缺乏實(shí)驗(yàn)效果正好相反，我們現(xiàn)在清楚地發(fā)現(xiàn)化合物本身的效用即，抑制炎癥細(xì)胞在有哮喘和肺炎小鼠體內(nèi)模型中的募集和在哮喘小鼠體內(nèi)的模型中抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和提高呼吸功能。附圖簡述

圖1，局部給藥Μ0014能夠抑制哮喘。通過在第0日和第7日腹腔注射卵清蛋白， 并從第19日到第21日暴露于卵清蛋白噴霧對小鼠進(jìn)行致敏。每次暴露于噴霧前，為小鼠氣管內(nèi)注射0. 1、0. 4或4ηΜ的賦形劑或Μ0014。放置標(biāo)簽(例如0VA/M0014/0VA)，表明致敏/治療/激發(fā)。用流式細(xì)胞儀對支氣管肺泡灌洗液(BAL)進(jìn)行分析(A)。支氣管肺泡灌洗液(B)和腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞因子在體外卵清蛋白(C-D)再度持續(xù)增長達(dá)四天。數(shù)據(jù)為均值加減標(biāo)準(zhǔn)差，每組8只小鼠。圖2，最后一次抗原刺激后的M小時后，通過不同劑量的酰甲膽堿靜脈給藥后氣道的動態(tài)阻力(頂部)和肺組織的順應(yīng)性(底部)的變化的測定來評估氣道高反應(yīng)性(BHR) 對不同劑量的醋甲膽堿的反應(yīng)和BHR對吸入的醋甲膽堿的PenH反應(yīng)。圖3，左上面板為M0014對所有細(xì)胞募集的效果，右上面板為單核細(xì)胞數(shù)目，左下面板為BALBc小鼠體內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞募集效果。每一欄代表數(shù)據(jù)平均值+3-6只動物平均值中的標(biāo)準(zhǔn)差。M0014對所有細(xì)胞數(shù)量及嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量有顯著影響。(p<0.05，參考單獨(dú)酵母多糖)發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及治療和預(yù)防呼吸道系統(tǒng)疾病的方法和組合物，并且是基于發(fā)現(xiàn)選擇性 5-HT4受體拮抗劑，如苯甲酸衍生物；噴哚酰胺；(Langlois et al. ,2003 ；"5-HT4 Receptor ligands =Applicatons and new prospects. ”J. Med. Chem.，46(3) :319-344)中所描述的吲哚酯和咪唑并吡啶、噴唑、苯并咪唑衍生物，為慢性氣道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的呼吸功能方面帶來顯著的改善。因此，本發(fā)明第一方面提供一種選擇性5-HT4受體拮抗劑用于治療和/或預(yù)防氣道疾病；特別是用于治療和/或預(yù)防哮喘氣道炎癥。在一個具體的實(shí)施方案中用于治療和/或預(yù)防氣道疾病的5-HT4受體拮抗劑選自含有以下成分的組；
權(quán)利要求
1.一種5-HT4受體拮抗劑，用于治療和/或預(yù)防呼吸道疾??；特別是用于治療和/或預(yù)防哮喘氣道炎癥及慢性阻塞性肺部疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的5-HT4受體拮抗劑，該所述的5-HT4受體拮抗劑選自下組；
3.化學(xué)式(I)的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中；-OR5原子團(tuán)位于哌啶基的3-或4-位置；哌啶基的絕對構(gòu)型是(3S，4S)； L是化學(xué)式(b-1)、(b-2)、(b-6)或(b-8)的原子團(tuán)；更具體地說L是化學(xué)式(b-2)的原子團(tuán)；Alk是Cy亞烷基；1，3-丙二基或1，4_ 丁二基；更具體地說Alk是Cy亞烷基； -R1-R2-是化學(xué)式(a_5)的二價基； R3是氫、鹵素原子、或CV4烷基；更具體地說R3是氫； R4是鹵素原子或CV6烷基；更具體地說R4是CV6烷基；R5是氫或Cp6烷基；更具體地說R5是氫，而-OR5原子團(tuán)是位于哌啶基的3-位置，為反式構(gòu)型；R6是Het，氨基磺酰，C1^4烷基或苯基取代的氨基磺酰；更具體地說R6是Het ； R7是芳基或CV6烷基； R13是Ch烷基；及Het是嗎啉基；羥基取代的吡唑基；羥基取代的異魂唑基；2，4- 二氧代-咪唑烷基；四唑基；或羥基取代的四唑基；用于治療和/或預(yù)防呼吸道疾??；特別是用于治療和/或預(yù)防哮喘氣道炎癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中；-R1-R2-是式(a-5)的原子團(tuán)；R3是氫；R4是甲基；R5是氫；及 L是式(b-2)的原子團(tuán)，其中X是0，Alk是Ch亞烷基和R7是C1^6烷基； 用于治療和/或預(yù)防哮喘氣道炎癥。
6.(3S-反式)-8-甲基-3，4-二氫-3H-苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)庚三烯_6_羧酸[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)_哌啶-4-基甲基]-酰胺；用于治療和/或預(yù)防氣道疾病；特別是用于治療和/或預(yù)防哮喘氣道炎癥和慢性阻塞性肺部疾病。
全文摘要
本發(fā)明通常涉及呼吸道系統(tǒng)疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的治療。更具體的說，本發(fā)明涉及治療和預(yù)防哮喘氣道炎癥的方法。該治療將向有需要的患者施用5-HT4受體拮抗劑；尤其是這里定義的芳?；?-氨甲基哌啶。本發(fā)明的其他方面涉及治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病的組合物，包括藥物組合物。
文檔編號A61K31/4523GK102300572SQ201080006151
公開日2011年12月28日 申請日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者A·莫勒曼斯, J·德梅耶爾, J·舒爾克斯, L·澤勒曼斯 申請人:希里-莫韋蒂斯有限公司