專利名稱：P2y4受體激動劑在制備治療阿爾茨海默氏癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及P2Y4受體激動劑在制備治療阿爾茨海默氏癥的藥物中的應(yīng)用。 背景技術(shù)：
阿爾茨海默病即老年癡呆癥，是一種漸進(jìn)性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn) 為認(rèn)知和記憶功能的不斷退化，日常生活能力減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。 截至2009年，全世界有3500多萬名阿爾茨海默病癥患者，而這個數(shù)字被預(yù)計到2050年會 翻兩番，突破1億。這一廣泛存在的神經(jīng)性疾病不僅給患者及其家屬帶來巨大痛苦，并且成 為老年人群致死的第四大病因。然而，至今還未有有效的醫(yī)療方法可以治愈這一疾病。通過近幾十年來科學(xué)家們的努力，人們對阿爾茨海默氏癥的病因已有所認(rèn)識。阿 爾茨海默氏癥病的主要病癥有兩個(1)神經(jīng)元的退化和腦萎縮；( 神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)淀粉樣 斑塊的沉積。而淀粉樣斑塊的構(gòu)成者，β-淀粉樣多肽，已被認(rèn)定為阿爾茨海默氏癥的誘 因。β-淀粉樣多肽在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)以三種形式存在單體、寡聚體，和淀粉樣斑塊。寡聚體 由少量單體聚合而成，其與單體都是可溶的；而斑塊是由單體、寡聚體等糾纏而成的，其結(jié) 構(gòu)為纖維狀，不可溶。在很長一段時間內(nèi)，人們都認(rèn)為斑塊是誘導(dǎo)阿爾茨海默病癥的病因， 并因此設(shè)計了很多抑制斑塊形成的藥物。直至1999年，Albert Y. Hsia等人發(fā)現(xiàn)，可溶性 的β -淀粉樣多肽，包括單體和寡聚體，才是導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥病的根本原因，而斑塊的 形成更可能是一種保護(hù)機(jī)制，使得可溶性的β -淀粉樣多肽聚集而不能發(fā)揮毒性作用。Francesca Mangialasche等人在其綜述中總結(jié)了現(xiàn)階段已有的針對阿爾茨海 默病的藥物，根據(jù)藥物靶向性可將其分為以下幾類(1)提高或修飾神經(jīng)傳導(dǎo)；( 降低 β -淀粉樣多肽產(chǎn)生，如抑制β -內(nèi)切酶或Y -內(nèi)切酶的活性；(3)降低β -淀粉樣多肽聚 集；(4)提高淀粉樣多肽的清除；等等。然而，這些藥物都具有局限性，以下逐個說明 (1)提高或修飾神經(jīng)傳導(dǎo)，只能表面上改良某些病癥，并伴有強(qiáng)烈的副反應(yīng)，并不能從根本 上解決問題；(2)雖然β-內(nèi)切酶和Y-內(nèi)切酶可剪切β-淀粉樣多肽前體蛋白，但是這兩 種酶的底物眾多而復(fù)雜，通過抑制這些酶的作用來減少β -淀粉樣多肽產(chǎn)生會產(chǎn)生很多嚴(yán) 重的副效應(yīng)；C3) β -淀粉樣多肽聚集并不是阿爾茨海默病的誘因，因此針對斑塊形成的藥 物受到質(zhì)疑；(4)現(xiàn)階段提高淀粉樣多肽清除的方法是針對淀粉樣多肽生產(chǎn)抗體， 這一方法雖然有很高的可行性和效果，但是由于抗體生產(chǎn)和注射的費用非常昂貴，故未能 普及。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一主司免疫功能的細(xì)胞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抵御外 來病原體的侵害有著非常重要的作用。不僅如此，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中凋亡的神經(jīng)元 也需要小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行清除。也正因如此，小膠質(zhì)細(xì)胞與幾乎所有的神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有關(guān) 系。例如，脫髓鞘等自身免疫性疾病就與小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活和不當(dāng)攝入內(nèi)源性髓鞘相 關(guān)蛋白有關(guān)；又如，大多數(shù)退行性疾病患者(如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈 癥等)，腦內(nèi)均有蛋白質(zhì)異常積聚，這有可能是由于小膠質(zhì)細(xì)胞清除異常蛋白的力度不夠所
ATP γ S 即 Adenosine-5 ‘ -0-(3-thiotriphosphate)，又名 Ado_5 ‘ -PPP[S]或 ATP- γ -S，其分子式為CltlH16N5O12P3S,結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. P2Y4受體激動劑在制備治療阿爾茨海默氏癥的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述P2W受體激動劑用于制備促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì) 胞以胞飲方式清除可溶性淀粉樣多肽的藥物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述Ρ2Υ4受體激動劑為下列之一ΑΤΡ、 UTP,ATP γ S、UTP γ S、(N)methanocarba_UTP、Up4U、Up4dC、2' _azido_UTP、Ap4A、ITP、GTP、 CTP。
全文摘要
本發(fā)明提供了P2Y4受體激動劑在制備治療阿爾茨海默氏癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的P2Y4受體的激動劑在制備治療阿爾茨海默病的藥物中應(yīng)用的有益效果主要體現(xiàn)在(1)P2Y4受體的激動劑可以有效地促使小膠質(zhì)細(xì)胞胞飲β-淀粉樣多肽，從而緩解甚至治愈阿爾茨海默??；(2)P2Y4受體激動劑具有較低的毒性，已臨床應(yīng)用于多種疾病的治療，風(fēng)險低，因此，P2Y4受體的激動劑具有很好的治療阿爾茨海默病的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K45/00GK102058887SQ201010606098
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者李慧泉, 段樹民, 陳聰 申請人:浙江大學(xué)