專利名稱：氨基葡萄糖治療口腔潰瘍的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，特別涉及一種氨基葡萄糖的新用途，該新用途主 要用于口腔潰瘍，
背景技術(shù)：
氨基葡萄糖，化學(xué)名稱2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，是人體內(nèi)合成的物質(zhì)，是形 成軟骨細(xì)胞的重要營養(yǎng)素，是健康關(guān)節(jié)軟骨的天然組織成份。隨著年齡的增長，人體內(nèi)的氨 基葡萄糖的缺乏越來越嚴(yán)重，關(guān)節(jié)軟骨不斷退化和磨損。美國、歐洲和日本的大量醫(yī)學(xué)研究 表明氨基葡萄糖可以幫助修復(fù)和維護(hù)軟骨，并能刺激軟骨細(xì)胞的生長。氨基葡萄糖治療功能，1、適應(yīng)疾病膝關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)炎，2、適應(yīng)疾病骨質(zhì)增 生，3、適應(yīng)疾病半月板損傷，4、適應(yīng)疾病髕骨、軟化癥，5、適應(yīng)疾病頸椎病神經(jīng)根型，6、 適應(yīng)疾病頸椎病脊髓型，7、適應(yīng)疾病頸椎病椎動(dòng)脈型，8、適應(yīng)疾病頸椎病交感神經(jīng)型， 9、適應(yīng)疾病滑膜炎，10、適應(yīng)疾病滑囊炎，11、適應(yīng)疾病手骨ι關(guān)節(jié)炎，12、適應(yīng)疾病足 骨、關(guān)節(jié)炎，13、適應(yīng)疾病肩周炎，14、適應(yīng)疾病腱鞘炎、腱鞘囊腫，15、適應(yīng)疾病腰椎間 盤突出癥，16、適應(yīng)疾病風(fēng)濕性ι關(guān)節(jié)炎。適用養(yǎng)護(hù)的人群，1、人群類型長期伏案工作人群肩周炎，2、人群類型高強(qiáng)度勞 動(dòng)人群，3、人群類型運(yùn)動(dòng)人群，4、人群類型特殊職業(yè)人群氨基葡萄糖具有3個(gè)主要作用 第一，修補(bǔ)(或修復(fù))業(yè)已磨損的關(guān)節(jié)軟骨及其周圍軟組織，使關(guān)節(jié)面保持光滑；第二，促使 關(guān)節(jié)間生成更多的關(guān)節(jié)滑液，從而減輕走路時(shí)關(guān)節(jié)間的摩擦力；第三，消炎作用，可消除關(guān) 節(jié)炎癥狀在市場上，氨基葡萄糖主要有氨糖鹽酸鹽與氨糖硫酸鹽兩種，在中國的臨床試驗(yàn) 中，氨糖硫酸鹽與鹽酸鹽治療效果相似。氨基葡萄糖類骨關(guān)節(jié)產(chǎn)品大體上可分為兩類一是 添加化學(xué)消炎藥的氨基葡萄糖制劑，受到FDA的嚴(yán)格管理。這類制劑主要有氨基葡萄糖+ 布洛芬、氨基葡萄糖+吡羅昔康。二是為數(shù)眾多的氨基葡萄糖類保健食品，按膳食補(bǔ)充劑類 產(chǎn)品進(jìn)行管理。其中，氨基葡萄糖類保健食品又可分為3類一是單純的氨基葡萄糖成分制 劑；二是氨基葡萄糖+硫酸軟骨素的復(fù)合制劑；三是氨基葡萄糖+其他成分組成的復(fù)方產(chǎn) 品，如氨基葡萄糖+MSM (一種保護(hù)骨關(guān)節(jié)的保健物質(zhì))、氨基葡萄糖+菠蘿蛋白酶、氨基葡萄 糖+維生素D3、氨基葡萄糖+透明質(zhì)酸等。有報(bào)道說，氨基葡萄糖具有消炎、鎮(zhèn)痛的功效，對治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和胃潰瘍有良 好的療效；可參與肝腎解毒，發(fā)揮抗炎護(hù)肝作用；可抑制細(xì)菌的生長。也是合成抗癌藥物和 抗生素等的主要原料。還可用于食品、化妝品和飼料添加劑，用途相當(dāng)廣泛?？谇粷儯址Q為“ 口瘡”，是發(fā)生在口腔粘膜上的表淺性潰瘍，大小可從米粒至黃 豆大小、成圓形或卵圓形，潰瘍面為凹、周圍充血。潰瘍具有周期性、復(fù)發(fā)性及自限性等特 點(diǎn)，好發(fā)于唇、頰、舌緣等。病因及致病機(jī)制仍不明確。誘因可能是局部創(chuàng)傷、精神緊張、食 物、藥物、激素水平改變及維生素或微量元素缺乏。系統(tǒng)性疾病、遺傳、免疫及微生物在其發(fā) 生、發(fā)展中可能起重要作用。治療主要以局部治療為主，嚴(yán)重者需全身治療。
目前，治療口腔潰瘍的藥物有中藥錫類散、冰硼散等散劑，西藥有含漱劑、金霉素 油膏及一些藥物的膜劑。用于口腔潰瘍的藥物膜劑有谷固醇膜(黃河藥廠)，利福平膜(北 京第六制藥廠)，溶菌酶膜(武漢生物藥廠)，克霉唑膜、蜂皇漿膜(武漢第三制藥廠)，地塞 米松中西藥復(fù)方口腔潰瘍膜等，以上產(chǎn)品都具有一定了療效。口腔潰瘍是常見病、多發(fā)病之一，雖非十分嚴(yán)重，但病程長，難以治愈，影響進(jìn)食甚 至說話，其發(fā)病率占口腔門診總病例的10-15%。眾多患者極希望有一種使用方便、療效好 的藥物劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖可對口腔潰瘍具有良好的治療作用，因此本發(fā)明 提供一種氨基葡萄糖的新的治療用途。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，出人意料的發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖制備成口腔內(nèi)貼涂制 劑可對口腔潰瘍具有良好的治療作用，且本品實(shí)驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)，安全、有效。 又因目前國內(nèi)外尚無氨基葡萄糖口腔給藥制劑的報(bào)道，因此本發(fā)明從另一個(gè)方面提供氨基 葡萄糖治療口腔潰瘍的用途。本發(fā)明所述的氨基葡萄糖，包括其鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲 磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學(xué)上可接受的鹽形式，其可形成任意形式，包括結(jié)晶形式(包括帶有 結(jié)晶水和不帶有結(jié)晶水的)、水合物形式等藥學(xué)上可接受的形式，優(yōu)選氨基葡萄糖鹽酸鹽和 硫酸鹽。這些鹽及不同的形式可以按照本領(lǐng)域熟知的方法制備。本發(fā)明所述的有效量為氨基葡萄糖在用于口腔遺瘍實(shí)驗(yàn)中的用量范圍。本發(fā)明人 經(jīng)過多次研究發(fā)現(xiàn)，適于氨基葡萄糖治療口腔潰瘍的有效量為0. Olg 5g，優(yōu)選0. Ι-lg,更 優(yōu)選 0. 1-0. 5g。因此本發(fā)明提供氨基葡萄糖在制備治療口腔潰瘍的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述藥物是以氨基葡萄糖為藥物活性成分制備成的藥物制劑組合物。本發(fā)明所述的藥物組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，藥物可接受的 載體在制劑中所占重量百分比可以是0. 1-99.9%。本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量形式 存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶， 顆粒劑每袋，注射劑的每支，貼劑的每帖等。本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、 薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸 劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴 齊U、滴丸劑、貼劑、滴眼劑，口腔貼劑，口腔涂劑，口腔散劑，糊劑等。本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時(shí)可對片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活 性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
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口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含 有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對于液體制劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載 體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種 載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉 齊U、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這 種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載 體，所述藥物可接受的載體包括但不限于以下物質(zhì)，選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞 硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉， 一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、 氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖 醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸 鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物是藥物制劑形式，最優(yōu)選的是口腔局部用藥的制劑形 式，如□腔貼劑，□含片，漱□劑，糊劑，噴劑，含劑，氣霧劑等，本發(fā)明的□腔制劑可以是液 體的，混懸的，干粉的等常用的形式，最優(yōu)選的是口腔貼劑，口含片。其制備是根據(jù)制劑學(xué)常 規(guī)技術(shù)制備的，優(yōu)選的制備方法如?？谇粷兒闹苽浔景l(fā)明所述的口含片由以下成分和藥物可接受的載體加工制備而成氨基葡萄糖，粘合劑，矯味劑，助流劑，滑潤劑，，以上原輔料，混合制粒壓片制成 1000片片劑。漱口液的制備處方組成與制備①組成氨基葡萄糖，蒸餾水適量。②制備取氨基葡萄糖定溶于 適量熱蒸餾水中，冷卻后過濾，自濾器上加蒸餾水至IOOOml即可。貼劑的制備制備方法1 將PVA加蒸餾水浸軟，在水浴中加熱溶解，使其膨脹，放置過夜，制成 膠漿。取氨基葡萄糖粉碎，過180目篩，加入上液中，輕輕調(diào)勻。靜置除去氣泡，傾于預(yù)先消 毒并涂有液體石蠟的玻璃板上，涂成厚薄均勻的膜劑，置烤箱中(70-80°C)干燥、起膜，切 成適當(dāng)大小膜片，包裝。制備方法2將市售工業(yè)規(guī)格的PVA用85%乙醇浸泡Mh以上，過濾、壓干，再浸泡 1次，濾干。取處理過的PVA加入適量的蒸餾水，放置一夜使其充分溶脹，置100°C的水浴上 加熱攪拌至充分溶解，過濾備用；同法制備PVA膠漿液，加甘油1ml，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加水至足量，?0°C左右的水浴上保溫10 20min，除去氣泡備用。另將氨基葡萄糖溶于適量的 蒸餾水中，將濃魚肝油溶于甘油中，合并兩液后緩緩傾入PVA膠漿液中，邊加邊攪并加水至 足量，和空白PVA膠漿液同法除去氣泡。將此膠漿液均勻地涂于消毒過的玻璃板上，膜層約 0. 3mm，置干燥箱內(nèi)60°C以下干燥后，再在膜上涂以不含藥PVA膠漿液，厚約0. 2mm,同法干 燥后脫膜，用紫外燈照射消毒lh，按需劃格面積，包裝即得。糊劑的制備(1)先將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，加入適量熱蒸餾水中，攪 勻，置水浴中加熱膠溶。(3)MC用適量冷蒸餾水膨脹溶解。(4)氨基葡萄糖用少量95%乙醇 溶解，加入甘油中攪勻。( 淀粉加入適量蒸餾水中，水浴加熱糊化，趁熱將( 加入攪勻， 稍冷后加入(3)、(4)攪勻，加蒸餾水至全量，攪勻，分裝即得。本發(fā)明的組合物，其配方是經(jīng)過篩選得到的，本發(fā)明采用了不同的配方進(jìn)行比較 篩選，找出了最優(yōu)選的配方即本發(fā)明的配方，該配方比現(xiàn)有制劑的配方有許多優(yōu)點(diǎn)如口感 好、不刺激、起效快、用量少、使用方便安全無毒。本發(fā)明的藥物組合物在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量。以下通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果對氨基葡萄糖進(jìn)行抗實(shí)驗(yàn)性口腔潰瘍的實(shí)驗(yàn)研究如下。材料與方法材料動(dòng)物SD大鼠40只，雌性，體重180 220g。藥物與試劑氨基葡萄糖配成 的懸濁液，冰硼散，實(shí)驗(yàn)方法建立實(shí)驗(yàn)性口腔潰瘍模型，取SD大鼠40只，用下端內(nèi)徑為2mm的玻璃管，內(nèi)置小 棉球，使小棉球底部與玻璃下口平，繼而在管內(nèi)滴入90%石炭酸溶液至剛浸透小棉球?yàn)橹梗?然后將其置于大鼠口腔下唇內(nèi)側(cè)頰黏膜上燒灼4 ，24h后局部形成口腔潰瘍。對實(shí)驗(yàn)性口腔潰瘍大鼠的治療與觀察將造模大鼠隨機(jī)分成氨基葡萄糖配成的混 懸液低、中、高劑量組，陽性及模型對照組。對低、中、高劑量，分別為lg、5g、10g。陽性對照 藥用冰硼散，劑量為0. 25g/只。各組造模后即給藥，給藥后每天觀察大鼠潰瘍面的恢復(fù)情 況，給藥3d后眼球后取血，滴入烘干的肝素抗凝管，用于白細(xì)胞計(jì)數(shù)。連續(xù)給藥12天后，處 死大鼠，稱取其體重、脾臟重及胸腺重，計(jì)算脾臟及胸腺指數(shù)。結(jié)果氨基葡萄糖配成的混懸液對口腔潰瘍大鼠一般情況及口腔潰瘍愈合天數(shù)的 影響造模成功后，各組大鼠的活動(dòng)量及進(jìn)食量均比先前有所減少。給藥后連續(xù)觀察5天，氨 基葡萄糖配成的混懸液給藥組的活動(dòng)量及進(jìn)食量與給藥前相比有明顯的恢復(fù)，而模型組大 鼠的恢復(fù)情況明顯不及給藥組。在給藥后第8天，各給藥組中均有潰瘍愈合動(dòng)物出現(xiàn)，而模 型組大鼠于第11天始有愈合動(dòng)物出現(xiàn)。鹽酸氨基葡萄糖對9名受試者口腔潰瘍的治療效果試驗(yàn)對象受試者共9人，其中男性4人，女性5人，均患有一處及以上的口腔潰瘍。試驗(yàn)用藥鹽酸氨基葡萄糖粉試驗(yàn)方法患者漱口后，將鹽酸氨基葡萄糖粉0. 2g涂于潰瘍表面，每日3-5次。觀 察期3天。
評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有效潰瘍已完全愈合顯效治療后紅腫疼痛減輕，潰瘍面縮小無效治療后紅腫疼痛減輕，潰瘍面未縮小試驗(yàn)結(jié)果所有潰瘍在3天內(nèi)均有效(9人，13處潰瘍)，屬于完全愈合，愈合率達(dá)到100%。本發(fā)明根據(jù)現(xiàn)代制藥工藝，專為口腔潰瘍患者設(shè)計(jì)。據(jù)有以下優(yōu)點(diǎn)口感好、不刺 激、起效快、用量少、使用方便安全無毒、無抗生素類藥物引起的耐藥性、不含激素、無激素 樣副作用，使用本發(fā)明貼膜，不僅能使?jié)兠嬗希瑴p少復(fù)發(fā)，而且可有效預(yù)防牙齦腫痛、口 角炎、咽炎、牙齒痛等。對上述病癥一旦產(chǎn)生，使用本發(fā)明產(chǎn)品可有效減輕癥狀。本發(fā)明的組合物對紅口瘡、白口瘡等各種口腔潰瘍及咽喉腫痛等口腔疾病有效， 用本藥物少許噴灑或涂敷于患處，1-3天即能痊愈，從而解決了長期以來口腔潰瘍疾病難以 治愈的難題。
具體實(shí)施例方式通過以下具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1、口含片鹽酸氨基葡萄糖100g，羧甲基纖維素20g，甜菊糖甙50g，微粉硅膠10g。取以上原 輔料，混合，制粒，壓片制成1000片片劑。實(shí)施例2、糊劑(1)先將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，加入適量熱蒸餾水中，攪 勻，置水浴中加熱膠溶。C3)MC用適量冷蒸餾水膨脹溶解。(4)硫酸氨基葡萄糖用少量95% 乙醇溶解，加入甘油中攪勻。( 淀粉加入適量蒸餾水中，水浴加熱糊化，趁熱將( 加入攪 勻，稍冷后加入(3)、(4)攪勻，加蒸餾水至全量，攪勻，分裝即得。
權(quán)利要求
1.氨基葡萄糖在制備治療口腔潰瘍的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的氨基葡萄糖，包括其鹽酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學(xué)上可接受的鹽形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的氨基葡萄糖是氨基葡萄糖鹽酸鹽 和氨基葡萄糖硫酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的氨基葡萄糖治療口腔潰瘍的有效 量為0. Olg 5go
5.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的藥物是以氨基葡萄糖為藥物活性 成分的藥物組合物，該組合物根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的藥物組合物可以是任何可藥用的 劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的組合物是口腔貼劑，口含片，漱口 劑，糊劑，噴劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的組合物可以是液體的，混懸的，干 粉的等常用的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的組合物口感好、不刺激、起效快、用 量少、使用方便安全無毒、無抗生素類藥物引起的耐藥性、不含激素、無激素樣副作用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的組合物對紅口瘡、白口瘡等各種 口腔潰瘍及咽喉腫痛等口腔疾病有效，不僅能是潰瘍面愈合，減少復(fù)發(fā)，而且可有效預(yù)防 齦腫痛、口角炎、咽炎、牙齒痛等。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基葡萄糖治療口腔潰瘍的新用途，氨基葡萄糖，化學(xué)名稱2氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，是人體內(nèi)合成的物質(zhì)，本發(fā)明所述的氨基葡萄糖，包括其鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學(xué)上可接受的鹽形式，氨基葡萄糖治療口腔潰瘍的有效量為0.01g～5g，優(yōu)選0.1-1g，更優(yōu)選0.1-0.5g。
文檔編號A61P11/04GK102058608SQ201010601958
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者鄭剛 申請人:鄭剛