專利名稱：一種由含孔結(jié)構(gòu)納米線構(gòu)成的藥物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種由含有孔結(jié)構(gòu)的納米線構(gòu)成的藥物載體。
背景技術(shù)：
多孔材料是20世紀(jì)發(fā)展起來(lái)的嶄新材料體系，是一種由相互貫通或封閉的孔洞 構(gòu)成的具有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的材料，孔洞的邊界或表面由支柱或平板構(gòu)成。按其孔徑大小，多孔材 料可分為小于0. 7nm的超微孔材料(Super-microp-orous materials)，小于2nm的微孔材 料(Microporous materi—als), 2 50nm 的中孑L材料艮口介孑L材料(Mesoporous materials) 和大于50nm的大孔材料(Macroporous materials)。多孔材料具有規(guī)則排列并大小可調(diào) 的孔道結(jié)構(gòu)、相對(duì)密度低、比強(qiáng)度高、孔隙率和表面積大、滲透性和吸附性好等特點(diǎn)，在大分 子催化、吸附與分離、納米材料組裝、生物化學(xué)、分子識(shí)別、化學(xué)傳感及色譜載體等眾多領(lǐng)域 均具有廣泛的應(yīng)用前景。在過(guò)去的17年中，如何合成多孔材料，如何控制其內(nèi)部的孔結(jié)構(gòu)、 形貌、大小、成分及功能一直倍受關(guān)注。迄今為止，人們已經(jīng)對(duì)各種多孔材料的制備方法進(jìn) 行了系統(tǒng)的研究。按不同方法制備的多孔材料可分為無(wú)機(jī)多孔材料和有機(jī)多孔材料。無(wú) 機(jī)多孔材料又分為金屬多孔材料和非金屬多孔材料。金屬多孔材料包括粉末燒結(jié)多孔材 料、金屬纖維氈、復(fù)合金屬絲網(wǎng)材料(小直徑長(zhǎng)管)、泡沫金屬材料及空間有序多孔金屬材 料。非金屬多孔材料包括陶瓷多孔材料、硅氣凝膠多孔材料、連孔化合物及包裹式多孔材 料。有機(jī)多孔材料又分為生物有機(jī)多孔材料和非生物有機(jī)多孔材料。生物多孔材料包括: 木材、竹、動(dòng)物骨骼、珊瑚及海綿等；非生物有機(jī)多孔材料包括開(kāi)孔型橡膠、塑料多孔材料 (如泡沫塑料)等。目前，世界上已成功制備出含有介孔結(jié)構(gòu)的纖維/帶、螺旋形顆粒、周期 性的中空球狀或納米管和球形納米顆粒等介孔材料。(黃妙良，楊媛媛，申玥等.多孔材料 負(fù)載Ti02光催化材料的研究進(jìn)展.材料導(dǎo)報(bào)，2009，23 (17) :110-113 ；徐幸民，李健和.多 孔材料的特性及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2009,16(12) :21-23;張海東，王毓 丹.有序介孔氧化硅材料中的藥物分子組裝及緩釋研究進(jìn)展.重慶工商大學(xué)學(xué)報(bào)自然科 學(xué)版，2009，洸(1) 14-18，39)。上述方法制備的多孔材料，其長(zhǎng)度多在50到300nm間，平均直徑在100-200nm間， 其多數(shù)孔結(jié)構(gòu)可分為兩種一是由大量多邊形孔在平面上聚集形成的二維結(jié)構(gòu)，由于其形 狀類似于蜂房的六邊形結(jié)構(gòu)而被稱為“蜂窩”材料；更為普遍的則是由大量多面體形狀的孔 洞在空間聚集形成的三維結(jié)構(gòu)，通常稱之為“泡沫材料”；不少納米線材料含有重金屬或毒 性有機(jī)材料，生物相容性差。盡管目前關(guān)于孔材料的化學(xué)合成研究較多，然而還沒(méi)有合成長(zhǎng)度大于500nm而平 均直徑小于50nm的高長(zhǎng)徑比、均勻孔結(jié)構(gòu)并且為一維孔材料作為藥物載體的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種由具有良好生物相容性的氧化硅和鈦酸鹽構(gòu)成的長(zhǎng)度大于500nm 而平均直徑小于50nm的高長(zhǎng)徑比、孔結(jié)構(gòu)均勻的一維孔材料作為藥物載體。高長(zhǎng)徑比的一維的介孔材料更容易加工成自支撐膜，這些自支撐膜由三維的介孔結(jié)構(gòu)組成，相當(dāng)于藥物 的貯備器，可作為許多藥物的藥物載體，且具有良好的控釋特點(diǎn)，這對(duì)于毒性較大的抗腫瘤 藥物或阿片類止痛藥物的緩釋制劑的制備具有重要意義。本發(fā)明采用質(zhì)子化的鈦酸鹽納米帶以制備復(fù)雜納米物質(zhì)的二級(jí)及三級(jí)結(jié)構(gòu)，制備 方法如下1.配制四氟化鈦溶液將四氟化鈦(TiF4)用pH2. 1的鹽酸離子水溶液配成濃度為0. 04摩爾的四氟化鈦 溶液，繼而用去離子水調(diào)節(jié)濃度至6. 67 X IO-3M ；2.制備鈦酸(H2Ti3O7)納米帶將上述配制的四氟化鈦的鹽酸溶液30ml和10克氫氧化鉀(KOH)加入到不銹鋼高 壓反應(yīng)釜的特富龍內(nèi)膽中，在180°C下反應(yīng)48小時(shí)，得淺藍(lán)色的膠狀物，加入50毫升濃度為 1. 50M的鹽酸溶液，在4500rpm轉(zhuǎn)速下離心分離5分鐘，去上清，獲得鈦酸納米帶；3.制備藥物載體本發(fā)明在堿性條件下，應(yīng)用直徑為8. 0士2nm的H2Ti3O7納米帶作為模板，以表面活 性劑十八烷基三甲基溴化銨(C18TAB)作為結(jié)構(gòu)引導(dǎo)劑，以四乙基正硅酸鹽(TEOS)作為氧化 硅前驅(qū)體，合成高度有序的一維的核-殼介孔復(fù)合孔材料。具體為1)取上述鈦酸納米帶0. 04克加入到96毫升水溶液中，該水溶液為含有0. 2克濃 度為98%的十八烷基三甲基溴化銨(C18TAB)和0.4毫升濃度為2. OM的氫氧化鈉的水溶液， 混勻后在80°C下反應(yīng)20分鐘，然后在劇烈攪拌的條件下加入1. 37毫升正硅酸乙酯(TEOS) 反應(yīng)2小時(shí)，離心分離，得膠狀物，將膠狀物置50°C烘箱中干燥，得干燥粉末；2)將100毫升乙醇和2毫升濃度為32%的鹽酸水溶液混合均勻作為洗滌液；3)將上述干燥粉末用上述洗滌液在60°C下洗滌以洗去C18TAB的軟性模板而成為 一維硬模板，其形貌和層狀結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變，離心，在室溫下干燥，所得干燥粉末可用作藥物 載體。本發(fā)明合成的介孔復(fù)合孔材料具有H2Ti3O7納米帶的內(nèi)核及有序的介孔SiO2外殼， 為1維納米核-殼結(jié)構(gòu)，經(jīng)透射電鏡檢測(cè)，其平均直徑為34. 2nm，平均長(zhǎng)度為500nm，比表面 積為1269m2/g，平均孔徑為5. 58nm。本發(fā)明藥物載體具有良好的控釋特點(diǎn)，特別是對(duì)于毒性較大的抗腫瘤藥物或阿片 類止痛藥物的緩釋制劑的制備具有重要意義。透射電鏡和X射線衍射分析顯示本發(fā)明藥物載體為具有單斜晶結(jié)構(gòu)(a = 1. 602nm，b = 0. 375nm, c = 0. 919nm and β = 101. 5° )的層狀鈦酸(H2Ti3O7)納米帶，是 含有多層的共邊TiO6的八面體，并且在層與層之間鑲嵌有質(zhì)子(H+)，從而使得其略有弱酸 性，等電點(diǎn)為5. 5。在堿性溶液中，由于界面中和反應(yīng)，H2Ti3O7納米帶含有大量的負(fù)電荷，從 而可以在反應(yīng)系統(tǒng)中，改變離子表面活性劑與多聚硅酸鹽陰離子之間的協(xié)同自主裝作用， 從而可以制備出具有核-殼結(jié)構(gòu)的1維孔材料。我們進(jìn)一步對(duì)制備的鈦酸鹽-二氧化硅介孔復(fù)合孔材料納米線進(jìn)行了生物學(xué)應(yīng) 用的研究。我們選擇從中藥蟾酥中提取出的單體物質(zhì)蟾毒靈作為模型藥物，既往體外細(xì) 胞實(shí)驗(yàn)表明蟾毒靈具有良好的抗腫瘤作用(蘇永華，尹西才，謝覺(jué)民，等.三種蟾毒單體 對(duì)SMMC-7721和BEL-7402人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，M 393-3%)，但蟾毒靈毒性大，體內(nèi)分布廣泛且體內(nèi)半衰期短，單純?cè)幍氖褂镁哂忻黠@的心 肺毒性且難以發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。若能控制蟾毒靈在一定濃度范圍內(nèi)作用較長(zhǎng)時(shí)間， 可有效提高藥物療效，降低毒副作用。我們用所合成的一維核-殼介孔復(fù)合孔材料吸附蟾 毒靈制備成蟾毒靈緩釋劑型，這種蟾毒靈-納米線藥物劑型的體外釋放曲線表明其具有良 好的載藥量和控釋、緩釋特性。證明我們所合成的一維核-殼介孔復(fù)合孔材料具有良好的 載藥量和控釋特性，可以用作新型的藥物載體。本發(fā)明藥物載體由于采用無(wú)定型氧化硅和鈦酸鹽制成，因此生物相容性很好，無(wú) 毒性。又因?yàn)槠錇?維納米核-殼結(jié)構(gòu)，平均直徑為34.2nm，平均長(zhǎng)度約500nm，長(zhǎng)徑比大， 并具有豐富的內(nèi)表面羥基官能團(tuán)，所以有利于藥物的儲(chǔ)存和緩釋，且非常容易形成膜，尤其 適用于制備透皮吸收或者腔道、黏膜給藥的藥物制劑。


圖1為本發(fā)明的孔結(jié)構(gòu)納米線透射電鏡圖；圖2為本發(fā)明的孔結(jié)構(gòu)納米線照片(a)及場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM)圖(b)；圖3為以本發(fā)明納米線為藥物載體所制成的蟾毒靈經(jīng)皮給藥制劑的體外釋藥曲 線圖。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例1制備含孔結(jié)構(gòu)納米線構(gòu)成的藥物載體1.配制四氟化鈦溶液將四氟化鈦在攪拌的狀態(tài)下加入到pH2. 1的鹽酸離子水溶液中，配成濃度為0. 04 摩爾的四氟化鈦溶液，繼而用去離子水調(diào)節(jié)至6. 67X IO3M濃度；2.制備鈦酸(H2Ti3O7)納米帶將上述配制的濃度為6. 67 X IO^3M的四氟化鈦(TiF4)的鹽酸溶液30ml和10克氫 氧化鉀(KOH)加入到不銹鋼高壓反應(yīng)釜的特富龍內(nèi)膽中，在180°C下反應(yīng)48小時(shí)，得淺藍(lán)色 的膠狀物，加入50毫升濃度為1. 50M的鹽酸(HCL)溶液，在4500rpm轉(zhuǎn)速下離心分離5分 鐘，去上清，即得鈦酸(H2Ti3O7)納米帶；3.制備藥物載體將上述H2Ti3O7納米帶0. 04克加入到96毫升水溶液中，該水溶液為含有0. 2克濃 度為98%的十八烷基三甲基溴化銨(C18TAB)和0. 4毫升濃度為2. OM的氫氧化鈉(NaOH) 的水溶液，混勻后在80°C下反應(yīng)20分鐘，然后在劇烈攪拌的條件下加入1. 37毫升正硅酸乙 酯(TE0Q反應(yīng)2小時(shí)，離心分離得膠狀物，置于50°C烘箱中干燥；再將干燥粉末在60°C下 用洗滌液洗滌，所說(shuō)的洗滌液由以100毫升乙醇和2毫升濃度為32%的鹽酸水溶液的配比 混合而成，離心，重復(fù)兩次，然后在室溫下干燥10小時(shí)，所得干燥粉末可用作藥物載體。應(yīng)根據(jù)不同藥物的性質(zhì)，可進(jìn)行介孔表面化學(xué)改性，以增進(jìn)藥物的吸附和釋放。也 可增加適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)和輔料，制成皮膚、腔道或黏膜給藥制劑。實(shí)施例1制備的藥物載體經(jīng)透射電鏡檢測(cè)(見(jiàn)圖1)，其為1維納米核-殼結(jié)構(gòu)，平 均直徑為34. 2nm，平均長(zhǎng)度為500nm，比表面積為1269m2/g，平均孔徑為5. 58nm。電鏡下可見(jiàn)，納米線可構(gòu)成網(wǎng)狀體系(見(jiàn)圖2)，并可根據(jù)所在容器形狀而形成相應(yīng)形狀，具有一定可塑性。 將本發(fā)明藥物載體用作抗腫瘤藥物蟾毒靈的藥物載體制備成經(jīng)皮給藥制劑，以半 透膜透析袋，通過(guò)平衡透析法進(jìn)行藥物納米粒的體外釋放試驗(yàn)，釋放介質(zhì)PH 7. 4PBS，370C， 50振次/分鐘。于不同時(shí)間點(diǎn)取樣，并同時(shí)補(bǔ)加等體積、同溫度的釋放介質(zhì)。以HPLC法測(cè) 定樣品中的藥物含量，計(jì)算累計(jì)釋藥百分?jǐn)?shù)。釋藥曲線見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，以本發(fā)明方法 制備的藥物載體，可使藥物在7小時(shí)內(nèi)恒速緩慢釋放，具有緩釋、控釋效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種多孔結(jié)構(gòu)納米線構(gòu)成的藥物載體的制備方法，步驟如下1)配制四氟化鈦溶液將四氟化鈦(TiF4)用pH2. 1的鹽酸離子水溶液配成濃度為0. 04摩爾的四氟化鈦溶液， 繼而用去離子水調(diào)節(jié)濃度至6. 67 X IO^3M ；2)制備鈦酸(H2Ti3O7)納米帶將上述配制的四氟化鈦的鹽酸溶液30ml和10克氫氧化鉀(KOH)加入到不銹鋼高壓 反應(yīng)釜的特富龍內(nèi)膽中，在180°C下反應(yīng)48小時(shí)，得淺藍(lán)色的膠狀物，加入50毫升濃度為 1. 50M的鹽酸溶液，在4500rpm轉(zhuǎn)速下離心分離5分鐘，去上清，獲得鈦酸納米帶；3)制備藥物載體取上述鈦酸納米帶0. 04克加入到96毫升水溶液中，該水溶液為含有0. 2克濃度為 98%的十八烷基三甲基溴化銨(C18TAB)和0.4毫升濃度為2. OM的氫氧化鈉的水溶液，混勻 后在80°C下反應(yīng)20分鐘，然后在劇烈攪拌的條件下加入1.37毫升正硅酸乙酯(TEOS)反應(yīng) 2小時(shí)，離心分離，得膠狀物，將膠狀物置50°C烘箱中干燥，得干燥粉末；將干燥粉末在60°C 下用洗滌液洗滌，所說(shuō)的洗滌液由以100毫升乙醇和2毫升濃度為32%的鹽酸水溶液的配 比混合而成；離心，在室溫下干燥，所得干燥粉末即為藥物載體。
2.權(quán)利要求1所述方法制備的藥物載體。
3.權(quán)利要求2所述藥物載體在制備皮膚、腔道或黏膜給藥制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種由多孔結(jié)構(gòu)的納米線構(gòu)成的藥物載體。本發(fā)明在堿性條件下，應(yīng)用直徑為8.0±2nm的H2Ti3O7納米帶作為模板，以表面活性劑十八烷基三甲基溴化銨(C18TAB)作為結(jié)構(gòu)引導(dǎo)劑，以四乙基正硅酸鹽(TEOS)作為氧化硅前驅(qū)體，合成高度有序的一維的核-殼介孔復(fù)合孔材料。本發(fā)明藥物載體由于采用無(wú)定型氧化硅和鈦酸鹽制成，因此生物相容性很好，無(wú)毒性。又因?yàn)槠錇?維納米核-殼結(jié)構(gòu)，平均直徑為34.2nm，平均長(zhǎng)度約500nm，長(zhǎng)徑比大，并具有豐富的內(nèi)表面羥基官能團(tuán)，所以有利于藥物的儲(chǔ)存和緩釋，且非常容易形成膜，尤其適用于制備透皮吸收、腔道或黏膜給藥制劑。
文檔編號(hào)A61K47/04GK102078618SQ20101060023
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者凌昌全, 蘇永華 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)