專利名稱：丹參與環(huán)糊精形成的包合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，涉及一種丹參與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物及其 制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丹參別名赤參，山參，紫丹參，紅根，紅暖藥，紫黨參，紅參,血參,血參根，血丹參, 紅丹參，赤丹參,血牛根，血山根，木羊乳，連馬，山紅楚卜，活血根，靠山紅，燒酒壺根，野蘇 子根，山蘇子根，大紅袍，蜜罐頭，蜂糖罐，朵朵花根，卻蟬草根，奔馬草根，長(zhǎng)鼠尾草根，水羊 草根。丹參根主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸成分，還含黃酮類，三萜類，留醇等 其他成分。脂溶性成分中，屬醌、酮型結(jié)構(gòu)的有丹參酮(tanshinone) I、II A、II B[l，2]、 V、VI，隱丹參酮(cryptotanshinone) [1]，異丹參酮(isotanshinone) I、II [3]、II B[4], 異隱丹參酮(isocryptotanshi-none) [3]，羥基丹參酮(hydroxytanshinone) IIA，丹參 酸甲酸(methyl tanshinonate) [1]，丹參新醌(dan-shexinkum) A、B、C[l]、_，二氧
(dihydroi-sotanshinone) I , If Kt ^l·#Sl (neocryptotanshinone) [4], 新隱丹參酮(deoxyneocryptotanshinone) [8]，代號(hào)為 Ro-090680 的 2-異丙基-8-甲基 菲-3，4- 二酮7 β -羥基-8，13-松香二烯-11，；屬其他類型結(jié)構(gòu)的有降鼠尾草氧化物 (nor-salvioxide)，彌羅松酚(ferruginol)，鼠尾草酚(salviol)，柳杉酚(sugiol) [15] 等。水溶性的酚性酸化合物有丹參酸(sal-vianic acid) A、B、C，丹參酸A又稱丹參素， 其結(jié)構(gòu)為 D(+)-i3_(3，4-二羥基苯基)乳酸[D(+)-β -(3,4-dihydroxyphenyl) lactic acid]，丹參酸B是由3分子的丹參素和1分子的咖啡酸(caffeic acid)縮合形成的，就是 丹參酚酸B ；丹參酸C是2分子丹參素的縮合物；丹參酚酸(salvianolic acid)A、B、C、D、 E、G[26-29]；迷迭香酸(rosmarinic acid)，迷迭香酸甲酯(methyl rosmarinate) [27]，紫 草酸單甲酉旨(monomethyl lithospermater),紫草酸二 甲酉旨(dimethyl lithospermate), 紫草酸乙酯(ethy lithospermate) [30]，紫草酸(lithospermic acid)B[31]，原兒茶醛 (protocaterchualdehyde)，咖啡酸[27]，異阿魏酸(isoferulic acid)等。丹參能使主動(dòng)脈粥樣斑塊形成面積明顯減少，血清總膽固醇、甘油三酯、均有一定 程度的降低。丹參可抑制高脂膳食家兔的血脂上升。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)丹參素還能抑制細(xì)胞內(nèi) 源性膽固醇的合成。能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，改善心肌缺血、梗塞和心臟功能，調(diào)節(jié) 心律，并能擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)；能提高機(jī)體耐缺氧能力；有抗凝血，促進(jìn)纖溶，抑制 血小板凝聚，抑制血栓形成的作用；能降低血脂，抑制冠脈粥樣硬化形成；能抑制或減輕肝 細(xì)胞變性、壞死及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并有抗纖維化作用；能縮短紅細(xì)胞及血色素 的恢復(fù)期，使網(wǎng)織細(xì)胞增多，能促進(jìn)組織的修復(fù)，加速骨折的愈合；有中樞神經(jīng)有抑制作用； 有抗腫瘤作用；能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；能降低血糖；對(duì)結(jié)核桿菌等多種細(xì)菌有抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)使用合適的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精的衍生物和/或其混合物，對(duì)丹參進(jìn)行包合，改善其丹參幾乎不溶于水的物理特性，實(shí)現(xiàn)丹參在水中溶解 度顯著提高的目的。本發(fā)明還要研究對(duì)丹參進(jìn)行包合的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。同時(shí)本發(fā)明進(jìn)一步 研究了含有效量的用作活性成分的丹參與環(huán)糊精衍生物進(jìn)行包合后的包合物，在制備液體 制劑藥物方面的應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供下述技術(shù)方案—種丹參與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。該丹參與環(huán)糊精衍生物形成的包合 配合物在水中的溶解度顯著提高。其特征在于由下述原料按重量比組成丹參環(huán)糊精衍生 物=1 1-150 ；較佳的配比為丹參環(huán)糊精衍生物=1 1-50。本發(fā)明所述環(huán)糊精包括β -環(huán)糊精，Y -環(huán)糊精，羥丙基-β -環(huán)糊精，可溶性陰離 子-甲基-β -環(huán)糊精，琥珀酰-甲基-β -環(huán)糊精等以及其它環(huán)糊精衍生物，在這些衍生物 中優(yōu)選羥丙基-β -環(huán)糊精，采用這種環(huán)糊精衍生物形成的包合物可用于注射給藥途徑。丹參與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物的制備方法，包括a)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將丹參與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)，將所得 溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；可通過(guò)過(guò)濾，離心，冷凍干燥，噴霧 干燥或真空干燥，將包合物從混合物中分離出來(lái)?；蛑苽涞牡⑴c一種環(huán)糊精衍生物包合 物，也可不將包合物分離出來(lái)，用原本已知的方法直接制備成所需的藥物制劑?；騜)以固體形式，將丹參與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)；或c)丹參與一種環(huán)糊精衍生物進(jìn)行高能研磨，即將丹參溶液加入環(huán)糊精衍生物中， 加入適量水研磨，低溫干燥得包合物。也可采用冷凍干燥，噴霧干燥或真空干燥。β -環(huán)糊精衍生物如羥丙基-β -環(huán)糊精，具有桶狀分子結(jié)構(gòu)，分子量為1Μ0，極 易溶于水，包合量大，無(wú)溶血反應(yīng)，毒性低，可應(yīng)用于注射劑。經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)證明丹參與環(huán)糊 精衍生物，特別是羥丙基-β-環(huán)糊精按一定的重量比包合后，由很難溶于水達(dá)到極易溶于 水，穩(wěn)定性也有了較大的提高。本發(fā)明的包合物中丹參與環(huán)糊精衍生物重量比為1 1-150，其中以1 10-50比 例溶解度最大，羥丙基-β-環(huán)糊精用量最少。而兩者的重量比為1 1時(shí)即有包合物形成， 但此時(shí)包合率較低，藥物損失較大。本發(fā)明包合物的檢測(cè)方法為HPLC，檢測(cè)器為蒸發(fā)光散射檢測(cè)器，也可通過(guò)差式掃 描量熱法等方法檢測(cè)包合物的形成情況。本發(fā)明將含有效量的用作活性成分的丹參與一種環(huán)糊精衍生物包合物，應(yīng)用于制 備注射劑。例如可應(yīng)用于小針、輸液、注射液或粉針等藥物制劑。它顯著改善了丹參在水中 溶解度，從而提供了可供注射用丹參環(huán)糊精衍生物包合物，滿足了臨床的需要。本發(fā)明所述的注射液是含有效量的丹參與羥丙基-環(huán)糊精所形成的包合物， 及注射用水而制備的注射液，ΡΗ5-7。所述的凍干粉針是在丹參與羥丙基-β -環(huán)糊精所形成的包合物溶液中加入適當(dāng) 的支持劑或賦型劑，可以是常規(guī)的一種或一種以上的混合物如甘露醇、乳糖等，通過(guò)冷凍干 燥而成。所述的無(wú)菌粉針是在丹參與羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物溶液，通過(guò)噴霧 或真空干燥，得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝，而成。也可在丹參與羥丙基環(huán)糊精所形成的
4包合物溶液中加入適當(dāng)?shù)馁x型劑，可以是一種或一種以上的混合物，再進(jìn)行干燥，得到的粉 末進(jìn)行無(wú)菌分裝，而成。 所述的輸液是在丹參與羥丙基- β -環(huán)糊精所形成的包合物溶液中加入一種或任 何一種以上的適量等滲調(diào)節(jié)物如葡萄糖、氯化鈉等制備而成。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明可用下述實(shí)施例加以闡述，但不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1室溫下，在20ml 40%的羥丙基-β -環(huán)糊精中處理200mg的丹參約4小時(shí)，得略帶 渾濁的溶液，用0. 2 μ微孔濾膜過(guò)濾至澄清，溶液中丹參的濃度可高達(dá)8-10mg/ml (檢測(cè)方 法為HPLC，檢測(cè)器為蒸發(fā)光散射檢測(cè)器)。該溶液灌裝于安瓿中，滅菌后放置18個(gè)月，質(zhì)量 無(wú)明顯變化。實(shí)施例2室溫下，將羥丙基- β -環(huán)糊精30g溶解在80ml的水中，處理300mg的丹參約3 小時(shí)，得略帶渾濁的溶液，用0. 2 μ微孔濾膜過(guò)濾至澄清，取澄清的溶液進(jìn)行冷凍干燥，得 白色粉末，遇水可復(fù)溶。通過(guò)差式掃描量熱法可證明白色粉末為包合物的形式，包合率為 90%。實(shí)施例3丹參8mg和β -環(huán)糊精76mg，在50%乙醇5中充分研磨至形成均勻膏體，經(jīng)真空 干燥后得白色粉末，該粉末的水中溶解性能較未包合的丹參提高了 10倍。實(shí)施例4丹參80mg和羥丙基-β -環(huán)糊精MOmg，在10ml70%乙醇中充分?jǐn)嚢?小時(shí)，過(guò)濾， 濾液經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥除去溶劑，得白色粉末。該粉末經(jīng)差式掃描量熱法可證明白色 粉末為包合物，包合率為95%。這種丹參包合物可作為活性成分制備液體制劑，而使制劑中 不含有有機(jī)溶劑。實(shí)施例5根據(jù)本發(fā)明得到丹參的30%羥丙基-β -環(huán)糊精水溶液可作為濃縮液進(jìn)行稀釋。丹參130mg，在20ml 30%的羥丙基-β -環(huán)糊精水溶液中攪拌6小時(shí)，將所得溶液 經(jīng)0.45μ微孔濾膜過(guò)濾至澄清，灌裝于安瓿中，流通蒸氣滅菌30分鐘制備成注射劑。該滅 菌溶液可用生理可接受的稀釋劑進(jìn)一步稀釋至所需濃度，溶液仍能保持澄清。本注射液5支(Iml 5mg)加入到250、500ml規(guī)格的5%葡萄糖輸液和0. 9%氯 化鈉輸液中未出現(xiàn)渾濁等異?，F(xiàn)象，溶液的澄明度仍能符合有關(guān)要求。
權(quán)利要求
1.一種丹參與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物，其特征在于由下述原料按重量比組 成，丹參環(huán)糊精衍生物=1 1-150。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合配合物，其特征在于由下述原料按重量比組成丹參 環(huán)糊精衍生物=1 1-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包合配合物，其中所用環(huán)糊精衍生物包括β-環(huán)糊精， Y -環(huán)糊精，羥丙基-β -環(huán)糊精，可溶性陰離子-甲基-β -環(huán)糊精，琥珀酰-甲基-β -環(huán) 糊精及其它環(huán)糊精衍生物。
4.丹參與環(huán)糊精衍生物形成包合物的制備方法，包括a)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將丹參與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)，將所得溶液 經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或b)以固體形式，將丹參與一種環(huán)糊 精衍生物反應(yīng)；或c)丹參與一種環(huán)糊精衍生物進(jìn)行高能研磨。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丹參與環(huán)糊精衍生物形成的包合物。它由下述原料按重量比組成丹參∶環(huán)糊精衍生物＝1∶1-150；在水或含水乙醇介質(zhì)中，將丹參與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或進(jìn)行高能研磨制備而成。本發(fā)明的丹參環(huán)糊精包合物，它顯著改善了丹參在水中的溶解度，從而可制備醫(yī)療所需的各種液體制劑，以滿足臨床的需要。
文檔編號(hào)A61K47/40GK102058663SQ20101055247
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者寧德科, 宋德成, 王磊, 郎琳, 高永清 申請(qǐng)人:天津太平洋制藥有限公司