專利名稱：一類新型化合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用化合物，具體涉及該類化合物的制備方法、其作為藥物的用途以及含有它們的藥用組合物。本發(fā)明的新的藥用化合物可作為類胰蛋白酶絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶的競爭性抑制劑。
背景技術(shù)：
世界上心腦血管疾病的死亡率一直居于第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心腦血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因。尤其隨著人們生活方式的變化以及人口老齡化程度日益加劇，這類疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢。這使得探索和研究有效防治此類疾病的藥物顯得尤為緊迫，無論在臨床應(yīng)用還是基礎(chǔ)研究方面都具有重大意義。目前臨床使用的傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素、華法林和水蛭素等在療效和安全性方面存在嚴(yán)重缺陷，使其應(yīng)用受到很大限制。如肝素必須注射使用，且對血凝塊中的凝血酶無作用，并可引起血小板減少癥狀；華法林為唯一的口服藥物，但由于沒有明確的藥物靶標(biāo)，個(gè)體抗凝反應(yīng)差異較大，影響因素多，需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測。因此研究開發(fā)人工合成的具有口服活性的新抗凝藥物十分重要。血液凝固是復(fù)雜的系列酶作用的結(jié)果，其中關(guān)鍵的一步是凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一種類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，主要作用是水解纖維蛋白原生成不溶性的纖維狀凝合物。在血液凝固級聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。因此，抑制凝血酶的活性，就能阻斷血栓的形成。由于其靶點(diǎn)明確且與傳統(tǒng)抗凝藥物的作用靶點(diǎn)不同，直接凝血酶抑制劑(DTI) 有望克服傳統(tǒng)抗凝藥的應(yīng)用局限性。很明顯，對血栓行程的方便治療控制、有效的選擇性且具有口服生物藥效的凝血酶抑制劑代表了一個(gè)具吸引力的目標(biāo)。在過去三十多年里，以人工合成的凝血酶抑制劑作為抗凝血活性研究取得許多重大的進(jìn)步，大量的高活性和高選擇性的小分子凝血酶抑制劑被報(bào)導(dǎo)。如在US4346078中報(bào)道了 D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H三肽醛類凝血酶抑制劑。近來，在US4346078 和TO9311152中描述了 D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作為凝血酶抑制劑。后來，又在 W09429336和W09523609中報(bào)道了一種三肽型抑制劑，在Pl位摻入4-脒基芐胺以代替胍丁
収寸寸。在US4101653中，Okamoto等公開了以N-對甲苯磺?；彼峒柞?TAMA)為凝血酶底物，設(shè)計(jì)合成了系列精氨酸衍生物，發(fā)現(xiàn)阿加曲班(argatroban)具有很好的抑制凝血酶活性。經(jīng)藥理臨床研究已于2001年FDA批準(zhǔn)作為注射劑上市，阿加曲班是一種可逆競爭性凝血酶抑制劑，與凝血酶的活性部位結(jié)合而發(fā)揮作用，對凝血酶有高度選擇性。臨床用于治療外周血栓病和急性腦卒中，也可用于肝素誘發(fā)的血小板減少和血栓綜合征。同樣，Sturzebecher等按TAMA的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成系列苯甲脒類化合物，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)NAPAP的抑制凝血酶活性比阿加曲班強(qiáng)一倍(JMed Chem, 1994，37，3889)。將 NAPAP的苯甲脒改為哌啶甲脒的系列化合物也有較高的抑制凝血酶活性，其中Hoffmarm-La Roche公司合成的napsagatran活性最強(qiáng)，對血纖維原蛋白酶也有作用，曾進(jìn)行II期臨床研
1究，但半衰期短，口服生物利用度差。Astra公司在W09^9336公開了一類苯甲脒類似物，其中美拉加群(melagatran) 有強(qiáng)效抑制凝血酶活性，無明顯出血問題可安全地用于深度靜脈血栓(DVT)，但口服生物利用度低，進(jìn)一步合成其雙前體藥希美拉加群(ximelagatran)，于2004年上市。是繼華法林后的60多年里第一個(gè)口服的抗凝血藥物，但上市后在臨床中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，于2006年2
月終止。另外，W09311152、W09715190、US5510369中報(bào)道了一類在P3位上帶有獨(dú)特的 D-二苯基甘氨酸的凝血酶抑制劑。據(jù)報(bào)道這類化合物與相應(yīng)的D-苯基甘氨酸類似物相比，抗凝血酶活性更高(J Med Chem，1997，40，830)，其中的一些化合物具有較好的口服生物利用率 (J Med Chem,1997,40,3687 J Med Chem，1997，40，3726)。已報(bào)道的化合物中只有少數(shù)具有適合的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。迄今為止，凝血酶抑制劑的研究仍然是目前藥物化學(xué)領(lǐng)域中的熱門研究課題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類新穎的式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，A 代表-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R1、-PO (OR1) 2、-R2-環(huán)烷基、-R2-雜環(huán)烷基、-R2-芳基、-R2SAR1、-R2SO3R1、-R2COR1^-R2CO2R1 或-R2PO (OR1) 2 ； 其中R1代表氫、C1 6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-R3-環(huán)烷基、-R3-雜環(huán)烷基、-R3-芳基、 鏈烯基或-NR4R5 ；R2和R3代表Cb6烷基;R4和R5獨(dú)立的代表氫、C1^6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； D代表
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，A代表-SO2A-COR^-CO2Rk -R2-環(huán)烷基、-R2-雜環(huán)烷基、-R2-芳基、-R2SO2R^-R2COR1 或-R2CO2R1 ； 其中R1代表氫、C1 6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-R3-環(huán)烷基、-R3-雜環(huán)烷基、-R3-芳基、 鏈烯基或-NR4R5 ；R2和R3代表C1^6烷基；R4和R5獨(dú)立的代表氫、C1^6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，A代表-SAR1、-SAR1、CO2R1, -PO(OR1)2^ -R2-環(huán)烷基、-R2-雜環(huán)烷基、-R2-芳基、-R2SO2R1、R2SO3R1、-R2COR1^-R2CO2R1 或-R2PO (OR1) 2 ； 其中R1代表氫、C1 6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-R3-環(huán)烷基、-R3-雜環(huán)烷基、-R3-芳基、 鏈烯基或-NR4R5 ；R2和R3代表C1^6烷基；R4和R5獨(dú)立的代表氫、C1^6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； D代表
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，A代表-SO2Rk -CO2R1, -R2-環(huán)烷基、-R2-雜環(huán)烷基、-R2-芳基、-R2SO2R^-R2COR1 或-R2CO2R1 ； 其中R1代表氫、C1 6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-R3-環(huán)烷基、-R3-雜環(huán)烷基、-R3-芳基、 鏈烯基或-NR4R5 ；R2和R3代表Cb6烷基;R4和R5獨(dú)立的代表氫、C1^6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自源于藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，所述無機(jī)和有機(jī)酸選自硫酸、亞硫酸、鹽酸、醋酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、 偏磷酸、焦磷酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、高氯酸、對甲苯磺酸、酒石酸、甲酸、乙酸、 丙酸、庚酸、草酸、苯甲酸、丙二酸、丁二酸、丁二酸、順丁烯二酸、羥基丁酸、枸櫞酸、甲磺酸、 苯磺酸、乳酸或扁桃酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，所述無機(jī)和有機(jī)酸選自鹽酸或醋酸。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的前體藥物選自所述通式(I)的N-烷氧基羰基保護(hù)的衍生物或羧酸被酯保護(hù)的衍生物。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物，其特征在于，所述化合物選自N-苯磺?；?D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺醋酸鹽； N-苯磺酰-D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-{[4- (N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-芐磺?；?D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-{[4- (N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺醋酸鹽；N-芐磺酰基-D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-{[4- (N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-苯甲酰基-D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺醋酸鹽； N-苯甲?；?D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-{[4- (N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-苯乙酰基-D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺醋酸鹽；N-苯乙?；?D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-U4-(N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-羧基甲基-D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-羧基甲基-D，L-亮氨酰-L-脯氨酰-114-(N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺鹽酸鹽；N-苯甲?；?D，L-異亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺醋酸鹽； N-苯甲?；?D，L-異亮氨酰-L-脯氨酰-{[4-(N’-羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-苯乙酰基-D，L-異亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺醋酸鹽； N-苯乙?；?D，L-異亮氨酰-L-脯氨酰-{[4-(N’_羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-羧基甲基-D，L-異亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-羧基甲基-D，L-異亮氨酰-L-脯氨酰-114-(N’ -羥基)甲脒基苯基]甲基}酰胺鹽酸鹽；N-苯磺?；?L-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-{[ (4- (N-芐氧羰基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-苯磺酰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-芐磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-{[ (4- (N-芐氧羰基)甲脒基苯基]甲基}酰胺； N-芐磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯甲?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯乙?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-羧基甲基-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺酰-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[1_(氨基亞氨基甲基)_哌啶-4-基]甲基酰胺鹽酸鹽；N-苯磺酰-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[1_(氨基亞氨基甲基)_哌啶-3-基]甲基酰胺鹽酸鹽；N-苯磺酰-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[1_(氨基亞氨基甲基)_吡咯-3-基]甲基酰胺鹽酸鹽；N-苯甲?；?D-異亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-芐磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(6-甲脒基-3-吡啶基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-芐磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(5-甲脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺?；?D-亮氨酰-L-高脯氨酰_[ (4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺?；?D-亮氨酰-(S)-氮雜環(huán)丁烷-2- [ (4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺酰-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[1_(氨基)_環(huán)己烷-4-基]甲基酰胺鹽酸鹽； N-苯磺酰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰- -甲脒基苯基)酰胺鹽酸鹽； N-苯磺酰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)乙基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ (3-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-{W- (N'-甲氧基)甲脒基苯基]甲基}酰胺鹽酸鹽；N-苯磺酰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-氨甲基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-苯磺酰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺鹽酸鹽； N-二甲胺基磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰-[(4-甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽；N-甲烷磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽；N-乙烷磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽；N-環(huán)丙烷磺?；?D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽；N-叔丁氧羰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽；N-甲氧羰基-D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽；或N-羧基乙基-D-亮氨酰-L-脯氨酰_[ 甲脒基苯基)甲基]酰胺鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物的制備方法，該方法包括使氮位由保護(hù)基保護(hù)的氨基酸與氨基酸的芐酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述保護(hù)基為N-叔丁氧羰基或 N-芐氧羰?；?。
13.權(quán)利要求1-10中任一所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物在制備抑制凝血酶的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-10中任一所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物在制備治療和防止凝血酶介導(dǎo)的和與凝血酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自靜脈血栓形成和肺栓塞、 動(dòng)脈血栓形成例如心肌缺血、心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、血栓形成引起的中風(fēng)和末梢動(dòng)脈形成；動(dòng)脈粥樣硬化疾病如冠狀動(dòng)脈病、腦動(dòng)脈病或末梢動(dòng)脈病。
16.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1-10中任一所述的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物和藥學(xué)可接受的載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，其為片劑、膠囊劑、混懸劑、丸劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的前體藥物。本發(fā)明也公開了式(I)化合物的制備方法，及其在抑制凝血酶方面的應(yīng)用以及在治療和防止凝血酶介導(dǎo)的和與凝血酶有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102464701SQ20101053509
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月8日
發(fā)明者俞雄, 單漢濱, 李敏, 袁哲東, 黃雨 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 李敏