專利名稱：脫氫水飛薊賓用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種脫氫水飛薊賓型黃酮木脂 素或其可藥用鹽用于制備抑制α -葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿 病藥物中的用途，其在40微克/毫升濃度時對α -葡萄糖苷酶便已經(jīng)是60. 9%，通過測定 其半數(shù)抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖 的36倍，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成的藥 物組合物可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿 病藥物之用途
背景技術(shù)：
隨著科技進步和生活水平的提高，在全球范圍內(nèi)，糖尿病的發(fā)病率正在提高。據(jù)統(tǒng) 計，糖尿病發(fā)生在約3 %的人身上，全世界患者總?cè)藬?shù)已超過一億兩千萬，造成國民經(jīng)濟的 重大損失。糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。西醫(yī)認為糖尿病病人可分為兩種即I 型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和II型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)，其中 II型糖尿病更廣，危害更大。我國糖尿病患者有2000萬以上，其中近90%為II型糖尿病。 隨著生活方式、飲食習慣的改變，以及科技和醫(yī)療水平的發(fā)展，檢測早期糖尿病水平不斷提 高等因素，世界各國預(yù)期壽命和糖尿病發(fā)病率都在不斷提高。該病在我國更是出現(xiàn)了多發(fā) 性、年輕化的特點，給國民經(jīng)濟和生產(chǎn)力發(fā)展造成了非常大的損失。目前治療II型糖尿病的口服藥物有磺酰脲類、雙胍類、α -糖苷酶抑制劑類和胰 島素增敏劑類四大種類，但各具優(yōu)缺點。α -糖苷酶抑制劑是上世紀70年代開始興起的 新的治療NIDDM之研發(fā)理念。此為治療磺胺類藥物繼發(fā)無效之II型糖尿病的補充治療手 段。文獻報道，使用競爭性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲淀粉、蔗糖等糖類化合物在消化道 內(nèi)的轉(zhuǎn)化和吸收，減輕腎臟負擔；抑制飯后血糖急劇上升，使血糖濃度在一天內(nèi)變化波動幅 度減小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖調(diào)節(jié)受損尤其是葡萄糖耐量受損(IGT)階 段，許多尚未發(fā)病的糖尿病潛在患者仍處于此階段當中。德國拜耳公司研制的α-葡糖苷 酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)于1990年在德國上市，現(xiàn)已成為多個國家，包括我國，治療 II型糖尿病的一線用藥，其商品名為拜糖平。亞太地區(qū)II型糖尿病政策研究組2005年給 出治療指南，將α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑作為降低餐后血糖的首選用藥。各 國針對新的α-葡糖苷酶抑制劑暨降糖藥物展開激烈競爭。日本開發(fā)的α-糖苷酶抑制 劑voglibose (伏格列波糖)也已于1994年上市。然而其居高的價格必將受到新型低廉 創(chuàng)新性同類藥物的競爭。正在臨床試驗的α-糖苷酶抑制劑還有miglitol (米格列醇)、 emigliate等。值得注意的是越來越多的已上市α -糖苷酶抑制劑之不良反應(yīng)也對更新?lián)Q 代的新型抑制劑提出要求。胃腸道副作用、紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過敏反應(yīng)，黃疸、GOT、 GPT上升等的嚴重肝功能障礙，心臟系統(tǒng)風險等都是該類已上市藥物的治療盲區(qū)[參見李 中芬，《藥物不良反應(yīng)雜志》2001年第4期；楊曉輝等，《中國藥物警戒》2009年1期；等文獻報道]。因而，積極發(fā)展更為強效、安全的新型非生物堿類α -葡糖苷酶抑制劑有著緊迫 性和必要性基于此目的，發(fā)明人曾完成多項開發(fā)新型α-糖苷酶抑制劑類天然產(chǎn)物及其結(jié) 構(gòu)改造衍生物的研究，并發(fā)現(xiàn)多種抑制α -葡萄糖苷酶活性的化合物，從而說明從天然產(chǎn) 物及其合成衍生物中篩選出強效抑制α-糖苷酶抑制劑的創(chuàng)新性降糖藥物是可行的[參 見“阿江欖仁酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用”，張榮平、竇輝、趙昱、巫秀美等，CN 101416970; “樺木酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用”，鄭漢其、竇輝、張榮平、趙昱、巫秀 美等，CN 101416971 ；“Α環(huán)多氧化取代的五環(huán)三萜類衍生物及其制備方法和用途”，趙昱、 馮菊紅、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN 101117349 ;“Α環(huán)和C環(huán)多氧化取代的五 環(huán)三萜及其制備方法和用途”，趙昱、陳海永、鄭漢其、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，繼續(xù)從天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)改造衍生物中尋找能夠抑制α-葡糖苷 酶的先導(dǎo)化合物是非常必要和緊迫的。此外，在發(fā)明人長期積累的保肝類新藥開發(fā)課題中，涉及到了臨床上大量使用的 一種天然藥物即存在于菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣泛 應(yīng)用，在市場上其商品名為Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當屬黃酮木 脂素水飛薊賓。黃酮木質(zhì)素化合物屬于雜木質(zhì)素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結(jié)合 而成的一類天然產(chǎn)物。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要有以下幾 點(一)抗自由基活性水飛薊素對于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的 肝損害具有保護作用。1990年Lotteron等人報道了在小鼠肝微粒體內(nèi)，水飛薊素能減少 由四氯化碳代謝引起的體外脂質(zhì)過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作用，這些都 表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化劑或為自由基清除劑。(二)保護肝細胞膜通過抗脂質(zhì)過 氧化反應(yīng)維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán)肽和α-鵝 膏蕈堿等與肝細胞上特異受體的結(jié)合，抑制其對肝細胞的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運，中斷其肝腸循 環(huán)，從而增強肝細胞膜對于多種損害因素的抵抗力。(三)促進肝細胞的修復(fù)和再生水 飛薊賓進入細胞后可以與雌二醇受體結(jié)合，并使之激活，活化的受體可以增強肝細胞核內(nèi) RNA聚合酶1的活性，使RNA轉(zhuǎn)錄增強，促進酶及蛋白質(zhì)的合成，并間接促進DNA的合成， 有利于肝細胞的修復(fù)和再生。(四)抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基 鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個有效的抗自由基物質(zhì)也顯示了 預(yù)防和治療腫瘤的作用。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱 Flora K. Am. J. Gastroenterol, 1998,93,139-143 ；SallerR.等，Drugs，2001，61 (14)，
2035-2063 ；Gazak R-等，Curr. Med. Chem.，2007，14，315-338 ；Svagera Z.等，Phytother. Res.，2003，17，524-530 ； Gazak R.等，Bioorg. Med. Chem.，2004，12，5677-5687 ；Varga Z.等，Phytothe. Res. ,2001，15,608-612 ;Singh R. P.等，Curr. CancerDrug Tar. ,2004,4, 1-11)。因此，以水飛薊賓為代表的黃酮木質(zhì)素類化合物引起了越來越多的關(guān)注，如發(fā)明人 于2006-2009年間制備并報道的多個系列水飛薊賓類衍生物也具有顯著的抗氧化活性(楊 雷香、趙星等，"Design，synthesis and examination of neuron protectiveproperties of alkenylated and amidated dehydro-silybin derivatives", Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(23)，7732-7752 ；汪峰、趙昱等，“Preparation of C-23 esterified silybin derivatives and evaluation oftheir lipid peroxidation inhibitory andDNA protective properties，，，Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009，17(17)， 6380-6389 ；楊雷香、趙:§等，"Synthesis and antioxidant properties evaluation of novelsilybin analogues”， Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry， 2006，21(4), 399-404 ；等等)。在發(fā)明人報道的上述文章中，經(jīng)發(fā)明人設(shè)計并合成出的多個 系列之A環(huán)、B環(huán)、E環(huán)、和23位取代的黃酮木脂素類化合物都顯示出強效捕獲DPPH自由基 和超氧陰離子自由基的活性、抗氧化活性、以及保護PC12細胞的活性。但是顯而易見上述 研究僅集中于研究水飛薊賓類黃酮木脂素的抗氧化作用和細胞保護作用。
脫氫水飛薊賓(2，3-dehydrOSilybin，DHS)是水飛薊中一種天然水飛薊賓脫氫衍 生物，是水飛薊素中顏色發(fā)黃的主要成分(Bandopadhyay M.等，“Components of Silybum marianum”，Ind JChem，1972，10，808-809)。因其在天然植物中含量極低，長期以來并未 引起人們重視。由于DHS的水溶性比水飛薊賓更差，故而其在水飛薊的保肝護肝方面的 研究中得到的關(guān)注更少。然而，近來人們發(fā)現(xiàn)DHS比水飛薊賓顯示出更強的抗氧化活 t生(Gazak R. "Oxidized derivatives of silybin and their antiradical and antioxidantactivity，，，Bioorg Med Chem，2004，12 (21)，5677-5687)，由此逐漸引起更多 研究者之興趣。細胞水平的研究揭示DHS可以有效保護人角質(zhì)形成細胞及小鼠纖維細胞 母組織對抗由雙氧水引起的損傷，從而可以治療和修復(fù)皮膚組織燒傷等傷害(SvobodovdA. 等，”Influence of silymarin and its flavonolignans on H202-inducedoxidative stress in human keratinocytes and mouse fibroblasts，，，Burns，2006，32，973-979)； 進一步研究證實DHS還可保護!fepG2細胞免遭雙氧水引起的損害，且其對于半乳糖 胺誘發(fā)的動物體內(nèi)肝損傷之保護活性超過水飛薊賓(Huber A.等，“Significantly greaterantioxidant anticancer activities of 2,3-dehydrosilybin than silybin", Biochim Biophys Acta，2008，1780，837-847)。最新的文獻報道DHS是一種比水飛薊賓效 果更強效的 DNA 拓撲酶抑制劑(Thongphasuk P.等，“2，3-Dehydrosilybin is a better DNAtopoisomerase I inhibitor than its parental silybin，，，Chemotherapy，2009，55， 42-48)。因此，DHS的深入研究及其衍生物和相關(guān)構(gòu)效關(guān)系研究也方興未艾。DHS的制備一 般可在堿性條件下或氧化條件下使水飛薊賓脫氫而生成。以水飛薊賓及脫氫水飛薊賓為代表的黃酮木脂素化合物雖然具有以上所述之抗 氧化療效，然而未見其用于抑制糖苷酶、治療糖尿病方面的報道。黃酮木脂素類化合物治 療II型糖尿病，尤其是其用于抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效開發(fā)，故此從黃 酮木脂素中尋找抑制α "葡萄糖苷酶的活性化合物，也即將黃酮木脂素結(jié)構(gòu)改造使其具有 治療II型糖尿病功效是一個嶄新的領(lǐng)域。從其中發(fā)現(xiàn)高效抑制α-葡萄糖苷酶的先導(dǎo)化 合物更是前人所未嘗試過的挑戰(zhàn)。為了探索這個領(lǐng)域，我們?nèi)铣沙隽嗣摎渌w薊賓，以期 發(fā)現(xiàn)能抑制α "葡萄糖苷酶的黃酮木脂素先導(dǎo)化合物，從而將其進一步開發(fā)成具有能抑制 α -葡萄糖苷酶治療NIDDM的創(chuàng)新性藥物。據(jù)此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式(1)所示結(jié)構(gòu)的脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽用于制備抑 制α-葡萄糖苷酶、治療NIDDM疾病藥物之用途；
權(quán)利要求
具有式1所示結(jié)構(gòu)之脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽用于制備防治II型糖尿病藥物中的用途；其中，式(1)化合物的名稱為(±) 2 [2，3 二氫 3 (4 羥基 3 甲氧基苯基) 2 羥甲基 1，4 苯并二氧六環(huán) 6 ] 3，5，7 三羥基 4H 1 苯并吡喃 4 酮。FSA00000320704500011.tif
2.具有式1所示結(jié)構(gòu)脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物中 的用途；
全文摘要
本發(fā)明涉及脫氫水飛薊賓用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途，具體涉及一種脫氫水飛薊賓型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物中的用途，該黃酮木脂素具有極其顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，通過測定其半數(shù)抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的36倍，以上藥效學結(jié)果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物之用途。
文檔編號A61K31/357GK101966175SQ201010521818
公開日2011年2月9日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者盧啟洪, 巫秀美, 李冬梅, 王靜林, 肖培云, 譚仁祥, 趙昱 申請人:大理學院