專利名稱：一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種嗎替麥考酚酯注射劑型，具體地說，涉及一種注射用嗎替麥考酚 酯凍干粉針劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
全球每年約有近七萬人接受器官移植，其中絕大部分為腎移植。而中國每年也有 5000多名患者接受腎臟移植，如何提高移植器官的長期生存率始終是醫(yī)學(xué)界的一大難題。 人體免疫系統(tǒng)具有識別“自我”和“肥沃”能力，通常只對外來抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而對自 身抗原出現(xiàn)免疫耐受，因此免疫系統(tǒng)對異體移植器官的排斥反應(yīng)阻礙了器官移植的成功。 雖然由大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)構(gòu)的免疫抑制劑、鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素組成的 免疫抑制方案已經(jīng)較為成熟，但每年仍有高達(dá)30% 50%的腎移植患者術(shù)后發(fā)生各類排 斥反應(yīng)，最終導(dǎo)致移植失敗。此外，這些藥物的不良反應(yīng)也限制了其在臨床上的應(yīng)用(郭 新剛等，免疫抑制劑的進(jìn)展與臨床和市場評價[J].中國醫(yī)藥用藥評價與分析，2008，8(3) 180-184)。新型免疫抑制劑——嗎替麥考酚酯，是一種霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，脫脂后 形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉粉酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸(GMP) 經(jīng)典合成途徑中的限速酶——次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的 經(jīng)典合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA和RNA的合成。因此，MMF通過耗竭GMP 選擇性地阻斷T和B淋巴細(xì)胞鳥驃呤核苷酸的經(jīng)典合成，從而抑制T淋巴和B淋巴細(xì)胞增 殖(葉榮等，霉酚酸酯——新一代免疫抑制藥，武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1999，7 (4) :286-288)。嗎 替麥考酚酯具有作用機制獨特、抗排斥作用強、藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)越、安全性好、性價比高的特 點等，已成為器官移植術(shù)后新三聯(lián)療法中的重要組成部分。目前，嗎替麥考酚酯上市劑型有膠囊、片劑、口服混懸液等，但這些口服制劑常引 起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。此外，患者進(jìn)行移植手術(shù)后，體質(zhì)下降，不能夠口服給藥，因 此，注射劑型成為臨床應(yīng)用的首選劑型。將嗎替麥考酚酯制備成無菌凍干粉末，方便保存、 運輸及臨床應(yīng)用。由于嗎替麥考酚酯溶解度較小，通常會加入一定的增溶劑，增加嗎替麥考酚酯在 水中的溶解度。例如CN1131420A，
公開日1996年9月18日，發(fā)明名稱“無水結(jié)晶霉酚酸 2-(4_嗎啉代)乙酯(MYCOPHENOLATE M0FETIL)及其靜脈用制劑”公開了采用吐溫80作為 增溶劑溶解嗎替麥考酚酯。但是，吐溫80有一定的安全應(yīng)用范圍，有可能導(dǎo)致血壓下降、溶 血等毒副作用；此外，產(chǎn)品如含較多的吐溫80，會引起凍干不完全、外觀不佳、復(fù)溶效果差 等問題。近年來，隨著含吐溫80的注射劑的臨床不良反應(yīng)報道的增多，人們對其藥理活性 引發(fā)的不良反應(yīng)日益關(guān)注，因此，研究、開發(fā)、應(yīng)用更加安全、有效的新型注射用增溶劑具有 重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑，該凍干粉針劑質(zhì)量 穩(wěn)定、安全性高。本發(fā)明的另一目的在于提供上述注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的制備方法。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑采用活性成分 嗎替麥考酚酯與增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯制成，其重量比為250 1250 100 500，優(yōu)選為250 1000 100 400，更優(yōu)選為250 100。本發(fā)明還提供制備上述注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的方法，包括如下步驟1)在攪拌下，將增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯用注射用水溶解，再加入嗎替 麥考酚酯，然后加入1 2mol/L的鹽酸，直至使嗎替麥考酚酯溶解為止；用NaOH溶液或鹽 酸調(diào)PH值至3. 5 4. 5，補充注射用水；加入活性炭攪拌吸附后過濾；2)濾液經(jīng)可見異物檢測、中間體檢測合格后，過濾灌裝、冷凍干燥，制得凍干粉針 劑。其中，步驟1)中用2mol/L氫氧化鈉或2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值。步驟1)中所述活性炭的加入量以重量體積百分比計為藥液體積的0. 05% ；所述 過濾使用0. 45 μ m微孔濾膜，所述微孔濾膜為聚丙烯膜或混合醋酸纖維膜。步驟2)中所述過濾使用雙級0. 22 μ m微孔濾膜，所述濾膜聚氟乙烯膜、尼龍膜或 混合醋酸纖維膜。步驟2)所述冷凍干燥包括預(yù)冷凍、升華干燥、再干燥三個階段。具體地說，所述預(yù) 冷凍是在_40°C的溫度下保溫4h，使藥液凍結(jié)；所述升華干燥是在真空度< 20Pa的條件下， 使凍結(jié)的藥液從_40°C緩慢升溫_20°C，升溫時間10 15小時，保溫8 10小時；然后再 升溫到0°C，升溫時間7 10小時，保溫4 6h ；所述再干燥是在3小時內(nèi)升溫至30°C，保 溫6 12小時。本發(fā)明中使用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯替代傳統(tǒng)增溶劑吐溫80，聚乙二 醇-12-羥基硬脂酸酯具有低組胺釋放、低溶血作用、較高的生理耐受性、高增溶能力、低粘 度等特點，將聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯取代吐溫80能夠大大降低注射劑的毒副作用。具體地說，本發(fā)明的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的制備方法包括如下步驟1)在約全量的80%的注射用水中，加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解， 再加入嗎替麥考酚酯，然后在攪拌下加入1 2mol/L的鹽酸，直至嗎替麥考酚酯溶解為止； 用2mol/L氫氧化鈉或2mol/L鹽酸調(diào)pH值至3. 5 4. 5，補充注射用水至全量，制得藥液；注射用水的用量以1000支凍干粉針劑計為6000mL ；2)加入0. 05% (g/mL)的潤濕的活性炭，攪拌吸附30min,然后用0. 45 μ m微孔濾 膜過濾，所述0. 45 μ m微孔濾膜為聚丙烯膜或混合醋酸纖維膜；濾液經(jīng)可見異物檢測、中間體檢測合格后，用雙級0. 22 μ m微孔濾膜過濾，所述雙 級0. 22 μ m微孔濾膜為聚氟乙烯膜、尼龍膜或混合醋酸纖維膜；3)然后進(jìn)行灌裝，灌裝前應(yīng)預(yù)先對玻瓶、膠塞滅菌，并檢查玻瓶、膠塞、藥液的可見 異物，灌裝過程中應(yīng)檢查裝量及可見異物，若有結(jié)晶析出應(yīng)重新溶解；其中，玻瓶的滅菌溫度為350°C、滅菌時間大于5min ；膠塞可以為干熱滅菌，滅菌 溫度在125°C以上、滅菌時間為150min，也可以是濕熱滅菌，滅菌溫度在121°C以上、滅菌時間為30min ；4)灌裝后進(jìn)行冷凍干燥，制得凍干粉針劑，冷凍干燥的過程為預(yù)冷凍在-40°C的溫度下保溫4h，使藥液凍結(jié)；升華干燥在真空度彡20Pa的條件下，使凍結(jié)的藥液從_40°C緩慢升溫_20°C，升 溫時間10 15小時，保溫8 10小時；然后再升溫到0°C，升溫時間7 10小時，，保溫 4 6h ；再干燥在3小時內(nèi)升溫至30°C，保溫6 12小時。本發(fā)明的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的規(guī)格為500mg或lOOOmg。本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑處方簡單合理、質(zhì) 量穩(wěn)定、使用方便；且能夠避免口服制劑等引起的惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，同時還能夠 避免吐溫80等增溶劑引起的血壓下降、溶血等的毒副作用，安全性高，具有良好的應(yīng)用前
旦
ο
具體實施例方式以下通過具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1 0. 5g注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑1、處方組成(1000瓶處方量)嗎替麥考酚酯500g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯200g注射用水6000mL灌裝于20mL無色管制瓶制成1000瓶。2、制備1)在全量的80 %的注射用水中，加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解， 再加入嗎替麥考酚酯，然后在攪拌下加入2mol/L的鹽酸，直至嗎替麥考酚酯溶解為止；用 2mol/L鹽酸調(diào)pH值至3. 5，補充注射用水至全量，制得藥液；2)加入0. 05% (g/mL)的潤濕的活性炭，攪拌吸附30min，然后用0. 45 μ m聚丙烯 微孔濾膜過濾；濾液經(jīng)可見異物檢測、中間體檢測合格后，用雙級0.22 μ m聚氟乙烯微孔濾膜過 濾；3)然后進(jìn)行灌裝，灌裝前應(yīng)預(yù)先對玻瓶、膠塞滅菌，并檢查玻瓶、膠塞、藥液的可見 異物，灌裝過程中應(yīng)檢查裝量及可見異物，若有結(jié)晶析出應(yīng)重新溶解；其中，玻瓶的滅菌溫度為350°C、滅菌時間大于5min ；膠塞干熱滅菌，滅菌溫度在 125°C以上、滅菌時間為150min ；4)灌裝后進(jìn)行冷凍干燥，制得凍干粉針劑，冷凍干燥的過程為預(yù)冷凍在-40°C的溫度下保溫4h，使藥液凍結(jié)；升華干燥在真空度為20Pa的條件下，使凍結(jié)的藥液從_40°C -20°C，升溫時間為 15小時，保溫8小時；然后再升溫到0°C，升溫時間為10小時，保溫4h ；再干燥在3小時內(nèi)升溫30°C，保溫6h。實施例2 l.Og注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑
1、處方組成(1000瓶處方量)嗎替麥考酚酯聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯注射用水
IOOOg 400g 6000mL灌裝于20mL無色管制瓶制成1000瓶。2、制備1)在全量的80 %的注射用水中，加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解，再 加入嗎替麥考酚酯，然后在攪拌下加入lmol/L的鹽酸至嗎替麥考酚酯溶解為止，用2mol/L 氫氧化鈉調(diào)PH值4. 5，補充注射用水至全量，制得藥液；2)加0. 05% (g/mL)的潤濕的活性炭，攪拌吸附30min，然后用0. 45 μ m微孔濾膜 (混合醋酸纖維膜)過濾；濾液經(jīng)可見異物檢測、中間體檢測合格后，用雙級0. 22 μ m尼龍制微孔濾膜過濾；3)然后進(jìn)行灌裝，灌裝前應(yīng)預(yù)先對玻瓶、膠塞滅菌，并檢查玻瓶、膠塞、藥液的可見 異物，灌裝過程中應(yīng)檢查裝量及可見異物，若有結(jié)晶析出應(yīng)重新溶解；其中，玻瓶的滅菌溫度為350°C、滅菌時間Smin ；膠塞濕熱滅菌，滅菌溫度在121°C 以上、滅菌時間為30min ；4)灌裝后進(jìn)行冷凍干燥，制得凍干粉針劑，冷凍干燥的過程為
預(yù)冷凍在-40°C的溫度下保溫4h，使藥液凍結(jié)；升華干燥在真空度為20Pa的條件下，使凍結(jié)的藥液從_40°C緩慢升溫_20°C，升 溫時間10小時，保溫8小時，然后再升溫到0°C，升溫時間為7小時，保溫6h ；再干燥在3小時內(nèi)升溫至30°C，保溫12h。實施例3影響因素試驗根據(jù)中國藥典2005年版二部附錄X IX C (藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則)與《化學(xué)藥 品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》中的“原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考查項目表”的要 求，對實施例1的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑進(jìn)行影響因素試驗，重點考察樣品外觀、 酸度、水分、澄明度、含量及有關(guān)物質(zhì)，具體過程如下取三批實施例1的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑，按市售包裝，進(jìn)行高溫 (60°C)和強光照射(4500士500LX)試驗，按上述重點考察項目進(jìn)行測定。結(jié)果如表1所示。表1影響因素試驗結(jié)果
權(quán)利要求
一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑，其特征在于，其采用活性成分嗎替麥考酚酯與增溶劑聚乙二醇 12 羥基硬脂酸酯制成，其重量比為250～1250∶100～500。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑，其特征在于，活性成分嗎 替麥考酚酯與增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯的重量比為250 100。
3.制備權(quán)利要求1或2所述注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的方法，其特征在于，包括 如下步驟1)在攪拌下，將增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯用注射用水溶解，再加入嗎替麥考 酚酯，然后加入1 2mol/L的鹽酸，直至使嗎替麥考酚酯溶解為止；用NaOH溶液或鹽酸調(diào) PH值至3. 5 4. 5，補充注射用水后，加入活性炭攪拌吸附后過濾；2)濾液經(jīng)可見異物檢測、中間體檢測合格后，過濾灌裝、冷凍干燥，制得凍干粉針劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中用2mol/L氫氧化鈉或 2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述活性炭的加入量以重 量體積百分比計為藥液體積的0. 05% ；所述過濾使用0. 45 μ m微孔濾膜，所述微孔濾膜為 聚丙烯膜或混合醋酸纖維膜。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述過濾使用雙級 0. 22 μ m微孔濾膜，所述濾膜聚氟乙烯膜、尼龍膜或混合醋酸纖維膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述冷凍干燥包括預(yù)冷凍、升 華干燥、再干燥三個階段。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述預(yù)冷凍是在_40°C的溫度下保溫 4h，使藥液凍結(jié)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述升華干燥是在真空度<20Pa的 條件下，使凍結(jié)的藥液從_40°C升溫到_20°C，升溫時間10 15小時，保溫8 10小時；然 后再升溫到0°C，升溫時間7 10小時，保溫4 6h。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述再干燥是在3小時內(nèi)升溫至 30°C，保溫6 12小時。
全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑，其采用活性成分嗎替麥考酚酯與增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯制成，其重量比為250～1250∶100～500。本發(fā)明還提供上述注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明的注射用嗎替麥考酚酯凍干粉針劑處方簡單合理、質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便；且能夠避免口服制劑等引起的惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，同時還能夠避免吐溫80等增溶劑引起的血壓下降、溶血等的毒副作用，安全性高，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K47/34GK101953807SQ20101050503
公開日2011年1月26日 申請日期2010年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月9日
發(fā)明者李潤寶, 李立忠, 王勇, 胡成偉, 解曉榮, 高文 申請人:山西普德藥業(yè)有限公司