專利名稱：中藥莽草酸粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥的粉針劑，特別涉及中藥莽草酸的粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
莽草酸(Shikmicacid，SA-I,)，為中草藥木蘭科八角屬多種植物果實中含有的藥 效成分，其來源由八角科多蕊紅茴香Illicium henrvivar. multistamineum的果實及角屬 其它植物的成熟果實經(jīng)甲醇等溶劑提取，精制而成。其分子式為C7HltlO5，分子量為174. 15。 近年來，對血栓形成機(jī)制的研究及抗血栓藥物的開發(fā)深受各國醫(yī)藥界的關(guān)注，并已有部分 有效化合物處于臨床和臨床前研究階段。異亞丙基莽草酸(3，4-oxo-isopropylidene-shikimicacid, ISA)是從中藥木蘭 科植物八角茴香(Fructus Anisi stellati)中提取的有效成分莽草酸的活性衍生物之一， 中文名3，4-0-異亞丙基莽草酸，分子式及分子量C10H1405，214，化學(xué)名3，4_0_異亞丙 基莽草酸英文化學(xué)名3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid。異亞丙基莽草酸用于治 療腦血栓、腦梗塞及抗血栓。異亞丙基莽草酸主要用于血栓性疾病的治療，在血栓性疾病的治療中，采用非血 管給藥存在著吸收等過程，使得進(jìn)入血液的藥物濃度降低，加之異亞丙基莽草酸不穩(wěn)定，故 在制備口服制劑時，還存在著在胃中易分解的問題。由于異亞丙基莽草酸不穩(wěn)定的特點，制 備注射制劑存在更大的困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個目的在于公開一種具有高穩(wěn)定性的3，4-0_異亞丙基莽草酸的粉針 劑。本發(fā)明另一個目的在于公開一種具有高穩(wěn)定性的3，4-0_異亞丙基莽草酸的粉針 劑的制備方法。本發(fā)明第一個目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種3，4-0-異亞丙基莽草酸的粉針劑，由如下重量比的原料及注射用水制成3，4-0_異亞丙基莽草酸10重量份氫氧化鈉2-5重量份磷酸二氫鈉7-10重量份磷酸氫二鈉3-6重量份注射用水100-1000重量份。所述3，4-0_異亞丙基莽草酸的粉針劑由如下優(yōu)選重量比的原料制成3，4-0-異亞丙基莽草酸10重量份氫氧化鈉2. 37重量份磷酸二氫鈉8. 44重量份磷酸氫二鈉4. 6重量份注射用水300-900重量份。
本發(fā)明所述的3，4-0-異亞丙基莽草酸的粉針劑，是由如下方法制備的取3，4-0-異亞丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，按組方量加入氫氧化鈉、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，110-140°C壓力條件為0. 2-1. 4kg/cm2滅菌20-50分鐘，微孔濾膜 過濾后超濾，超濾液冷凍干燥。所述滅菌條件優(yōu)選121°C熱壓(0. 7kg/cm2)，30分鐘；所述冷凍干燥的方法為在冷凍干燥箱中，凍至_35°C以下，保溫3小時；開啟真空 泵，進(jìn)入升華階段，升華的最高溫度控制在_14°C以下；待冰晶完全消失后，轉(zhuǎn)入干燥階段， 最高溫度不超過35°C。其中干燥溫度最佳為30°C。本發(fā)明第二個目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種具有高穩(wěn)定性的3，4-0-異亞丙基莽草酸的粉針劑的制備方法，該方法包括 如下步驟取3，4-0-異亞丙基莽草酸10重量份，加注射用水100-1000重量份溶解，調(diào)節(jié)pH 值5以上，在溫度條件為110-140°C、壓力條件為0. 2-1. 4kg/cm2滅菌20-50分鐘，微孔濾 膜過濾后超濾，超濾液冷凍干燥。所述pH值優(yōu)選5-8 ；pH值最優(yōu)選7 ；所述滅菌條件優(yōu)選121°C熱壓(0. 7kg/cm2)，30分鐘；所述冷凍干燥的方法為在冷凍干燥箱中，凍至_35°C以下，保溫3小時；開啟真空 泵，進(jìn)入升華階段，升華的最高溫度控制在_14°C以下；待冰晶完全消失后，轉(zhuǎn)入干燥階段， 最高溫度不超過35°C。其中干燥溫度最佳為30°C。調(diào)節(jié)pH值可以采用常規(guī)的加入堿進(jìn)行調(diào)節(jié)，如加入氫氧化鈉2-5重量份，也可以 采用加入堿與緩沖鹽；其中緩沖鹽選自氫氧化鈉-磷酸二氫鈉；磷酸氫二鈉-磷酸二氫 鈉；三羥甲基氨基甲烷緩沖液；巴比妥緩沖液、巴比妥_氯化鈉緩沖液、氨_氯化銨緩沖液、 硼砂_氯化鈣緩沖液、磷酸二氫鉀_氫氧化鈉、磷酸氫二鈉_磷酸二氫鉀、磷酸二氫鉀_磷 酸氫二鉀。優(yōu)選磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉(PH7)作為緩沖劑。其中緩沖鹽用量可以通過 滲透壓原理計算得出，例如使用FM28型全自動冰點滲透壓計(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)，精 稱IOOmg抗栓素，加入Imol · ml-lNaOH 590 μ 1調(diào)節(jié)pH值為7，加入不同體積的pH值7的 0. 2mol · L的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液，以水定容至IOml ；按照中國藥典2005年二 部附錄IXG，采用滲透壓摩爾濃度測定法，分別測定不同濃度緩沖液的抗栓素溶液的滲透 壓；以緩沖液加入量對滲透壓作圖，擬合方程為:y = 39. 13x+99. 481，|r| = 0. 9991，經(jīng)測 定，0. 9%氯化鈉注射液的滲透壓為280mmol · L_l，計算調(diào)節(jié)等滲需要加入的緩沖鹽體積為 4. 61ml。所述3，4-0_異亞丙基莽草酸的合成可以根據(jù)專利號ZL02130773. 3發(fā)明名稱為 一種ISA的制備方法及新用途所記載的方法制備。本發(fā)明中所述抗栓素即為3，4-0_異亞
丙基莽草酸。實驗研究表明3，4-0-異亞丙基莽草酸在水溶液中不穩(wěn)定，莽草酸衍生物在制備 粉針劑的過程中，一直以來困擾的問題是解決活性成分的穩(wěn)定性問題。本發(fā)明技術(shù)方案1 通過特定比例的原料，控制了 3，4-0_異亞丙基莽草酸溶液Ph值在5以上，同本發(fā)明第二 個技術(shù)方案都有效解決了 3，4-0_異亞丙基莽草酸制備成粉針劑的穩(wěn)定性問題。同時意想 不到的發(fā)現(xiàn)不使用任何注射劑骨架材料，3，4-0-異亞丙基莽草酸仍然符合粉針劑的制劑要求，從而更節(jié)約了生產(chǎn)成本，也避免因骨架材料的使用所可能導(dǎo)致的安全性問題。下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例所述的效果。實驗例1不同pH值條件下3，4-0-異亞丙基莽草酸溶液穩(wěn)定性實驗(一 )實驗方法1、原理在藥物穩(wěn)定性試驗中，不僅要考慮H+或0H_的專屬酸堿催化，還要考慮緩 沖液組成，即一般酸堿催化對藥物水解速率的影響。這兩種催化類型結(jié)合可以將表觀水解 速率K。bs描述如下
權(quán)利要求
一種中藥莽草酸的粉針劑，其特征在于由如下重量比的原料制成3，4 O 異亞丙基莽草酸10重量份、氫氧化鈉2 5重量份、磷酸二氫鈉7 10重量份、磷酸氫二鈉3 6重量份注射用水100 1000重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于由如下重量比的原料制成'3，4-0-異亞丙基莽草酸10重量份氫氧化鈉2. 37重量份磷酸二氫鈉8. 44重量份磷酸氫二鈉4. 6重量份注射用水300-900重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的粉針劑的制備方法，其特征在于該方法為取3，4-0-異亞丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，按組方量加入氫氧化鈉、磷酸 二氫鈉、磷酸氫二鈉，110-140°C壓力條件為0. 2-1. 4kg/cm2滅菌20-50分鐘，微孔濾膜過濾 后超濾，超濾液冷凍干燥。
4.如權(quán)利要求3所述的粉針劑的制備方法，其特征在于該制備方法中滅菌條件為 121 "C、壓力為0. 7kg/cm2，滅菌30分鐘。
5.如權(quán)利要求3所述的粉針劑的制備方法，其特征在于該方法中冷凍干燥的方法為 在冷凍干燥箱中，凍至-35X以下，保溫3小時；開啟真空泵，進(jìn)入升華階段，升華的最高溫 度控制在_14°C以下；待冰晶完全消失后，轉(zhuǎn)入干燥階段，最高溫度不超過35°C。
6.如權(quán)利要求5所述的粉針劑的制備方法，其特征在于干燥溫度為30°C。
7.3，4-0-異亞丙基莽草酸的粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟取3，4-0-異亞丙基莽草酸10重量份，加注射用水100-1000重量份溶解，調(diào)節(jié)pH值5 以上，在溫度條件為110-140°C、壓力條件為0. 2-1. 4kg/cm2滅菌20-50分鐘，微孔濾膜過 濾后超濾，超濾液冷凍干燥。
8.如權(quán)利要求7所述的3，4-0-異亞丙基莽草酸的粉針劑的制備方法，其中調(diào)節(jié)pH值 為 5-8。
9.如權(quán)利要求8所述的粉針劑的制備方法，其中調(diào)節(jié)pH值為7。
10.如權(quán)利要求7所述的粉針劑的制備方法，其特征在于該制備方法中滅菌條件為 121 "C、壓力為0. 7kg/cm2，滅菌30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥莽草酸的粉針劑，由如下方法制備3，4-O-異亞丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，加入氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，110-140℃壓力條件為0.2-1.4kg/cm2滅菌20-50分鐘，微孔濾膜過濾后超濾，超濾液冷凍干燥制的；本發(fā)明解決了3，4-O-異亞丙基莽草酸制備成粉針劑的穩(wěn)定性問題，更節(jié)約了生產(chǎn)成本，也避免因骨架材料的使用所可能導(dǎo)致的安全性問題。
文檔編號A61P7/02GK101940552SQ20101029237
公開日2011年1月12日 申請日期2008年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月16日
發(fā)明者倪健, 孫建寧, 郭亞建 申請人:倪健