專利名稱：一種中藥組合物在制備治療紅細(xì)胞增多癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發(fā)明涉及一種中藥組合物在制備治療紅細(xì)胞增多癥藥物中的應(yīng)用，屬中藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本發(fā)明藥物組合物是依據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論研制的中藥，全方以補(bǔ)益元?dú)猓〞辰j(luò)氣的人參為君藥，以水蛭、土鱉蟲化瘀通絡(luò)，全蝎、蜈蚣、蟬蛻搜風(fēng)解痙，赤芍活血化瘀，酸棗仁養(yǎng)血安神，降香、冰片、檀香、乳香流氣暢絡(luò)，全方共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)之功。中國專利CN1334121公開了該中藥組合物的組方及其制備方法，中國專利 CN170i^91A公開了該中藥組合物的有效組分及其制備方法，本發(fā)明涉及該中藥組合物的一項(xiàng)新的用途，即該中藥組合物在制備治療紅細(xì)胞增多癥藥物中的應(yīng)用。紅細(xì)胞增多癥(polycythemia)以紅細(xì)胞數(shù)目、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積和血液總?cè)萘匡@著地超過正常水平為特點(diǎn)。兒童時(shí)期血紅蛋白超過180g/L(16g/dl)，紅細(xì)胞壓積大于 55%和每公斤體重紅細(xì)胞容量絕對(duì)值超過35ml，排除因急性脫水或燒傷等所致的血液濃縮而發(fā)生的相對(duì)性紅細(xì)胞增多即可診斷。本癥可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性的即真性紅細(xì)胞增多癥，繼發(fā)性的則主要是由組織缺氧所引起。目前中西醫(yī)結(jié)合治療紅細(xì)胞增多癥十分活躍，西藥因治療副作用大且易引起并發(fā)癥，難以為患者長(zhǎng)期接受，而中藥治療真性紅細(xì)胞增多癥療效肯定，副作用小，適合長(zhǎng)期應(yīng)用。真性紅細(xì)胞增多癥(PV，簡(jiǎn)稱真紅)是一種獲得性克隆性造血多能干細(xì)胞的骨髓增殖性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，臨床特點(diǎn)是紅細(xì)胞容量增多，常伴以白細(xì)胞總數(shù)及血小板增多，皮膚及粘膜紅紫色，脾腫大等[Prchal JF, Axelrad AA. Letter Bone-marrow responses in polycythemia vera. NEngl J Med,1974, (290) :1382.]。高原紅細(xì)胞增多癥是高原疾病中最常見的一組疾病，久居高原紅細(xì)胞與血紅蛋白代償性增多，引起血液粘稠度的增高、全血比粘度增高進(jìn)而引起循環(huán)阻力的增高，加重心臟負(fù)荷和組織缺氧，產(chǎn)生一系列癥狀，如合并有顯著的肺動(dòng)脈高壓及右心損害為不可逆性改變。本發(fā)明是在中國專利CN1334121和中國專利CN170^91A的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)發(fā)明，在此全文引用該兩專利文件記載的內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備治療紅細(xì)胞增多癥藥物中的應(yīng)用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10 水蛭3-11 土鱉蟲5-10 制乳香1_5 赤芍3_9 降香1_5 檀香 1-5全蝎3-9 蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7炒酸棗仁3-10 ；優(yōu)選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參6 水蛭10 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2檀香2全蝎7 蟬蛻7蜈蚣1冰片5炒酸棗仁5;或人參10水蛭8鱉蟲7制乳香2 赤芍5 降香2檀香2全蝎9蟬蛻7蜈蚣1冰片5炒酸棗仁5;或人參6 水蛭11 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1冰片5炒酸棗仁5;更優(yōu)選地，上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油；d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液，過濾，混勻后濃縮成的水提浸膏。本發(fā)明還公開了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、 顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學(xué)工業(yè)出版社)。本發(fā)明中藥組合物還可以按常規(guī)的提取和制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑學(xué)》 (上海科學(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片齊 、顆粒齊 、散劑、口服液或丸劑等。本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如 填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過以下制備方法制成將上述配比的水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣洗凈，低溫烘干，備用；檀香、降香提取揮發(fā)油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣及水溶液合并，加入赤芍、炒酸棗仁，加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20-1. 25 (60°C )的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉；制乳香與水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣共粉碎成細(xì)粉；冰片研細(xì)，分別與上述細(xì)粉配研，混勻，噴入揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。或者，本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過以下制備方法制成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、 炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。或者，本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過以下制備方法制成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1-5份、 赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、 炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧干燥成噴霧粉；d)制劑工藝將超微粉碎粉與步驟C)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒干燥機(jī)中，再噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。本發(fā)明藥物組合物用于治療紅細(xì)胞增多癥的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0. 8-12克，每日服用2-4次，優(yōu)選為每次1. 11-8. 88克，每日服用三次。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物可有效降低實(shí)驗(yàn)性紅細(xì)胞增多大鼠的RBC、Hb、HCT,對(duì)動(dòng)脈血氧分壓等血?dú)夥治鲋笜?biāo)亦有一定的改善作用對(duì)臨床紅細(xì)胞增多癥有一定的防治作用；臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物可有效治療真性紅細(xì)胞增多癥、高原性紅細(xì)胞增多癥，且服用安全無任何毒副作用。為證實(shí)本發(fā)明藥物組合物的療效，發(fā)明人采用按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備藥物(以下簡(jiǎn)稱本發(fā)明藥物)的進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)一、藥理實(shí)驗(yàn)材料和方法1.實(shí)驗(yàn)材料1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物wi star大鼠60只，雄性，體重200 220g。1. 2藥品本發(fā)明藥物，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供，批號(hào)100316。1. 3主要儀器MEK-6138K血液分析儀，日本光電；血?dú)夥治鰞x，美國I-STAT公司。2.實(shí)驗(yàn)方法將60只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為5組，即正常對(duì)照組、模型組、本發(fā)明藥物低劑量組(0. ^g/kg，相當(dāng)于人臨床用量的5倍)、本發(fā)明藥物中劑量組(0. 52g/kg，相當(dāng)于人臨床用量的10倍)、本發(fā)明藥物高劑量組(1.04g/kg，相當(dāng)于人臨床用量的20倍)。將各組大鼠置高原環(huán)境模擬艙中(正常對(duì)照組除外)，4000m, 12h/天，連續(xù)40天，每2天腹腔注射 CoCl2溶液5. 5mg/kg，造模當(dāng)天開始給藥，正常對(duì)照組、模型組給予等量溶劑對(duì)照，各用藥組給予相應(yīng)藥物。造模結(jié)束時(shí)，正常對(duì)照組在普通環(huán)境下腹主動(dòng)脈取血，模型組及各給藥組在模擬高原4000m的低壓氧艙內(nèi)取血，檢測(cè)紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積，并進(jìn)行動(dòng)脈血血?dú)夥治觥＝y(tǒng)計(jì)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS11. 5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，統(tǒng)計(jì)結(jié)果用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差 (X 士S)表示。3.結(jié)果3. 1本發(fā)明藥物對(duì)RBC、Hb、HCT的影響模型組RBC、Hb、HCT與正常對(duì)照組相比均明顯升高(P < 0. 01)，各用藥組相關(guān)指標(biāo)與模型組相比均有不同程度的降低(P < 0. 01或P < 0. 05)。見表1。表1本發(fā)明藥物對(duì)RBC、Hb、HCT的影響
組別動(dòng)物數(shù)RBC (1012/L)Hb (g/L)HCT (%)J丄 常對(duì)照組126.97 士 0.24128.7 士 4.5333.19 士 1.22模荊組129.82 士 0.47**201.19±11.27**68.43±2.09**本發(fā)明藥物低劑組129.27 士 0.53δ190.36±7.29δ61.37±2.27δδ本發(fā)明藥物中劑組128.63 士 0.38δδ178.35士 6.97δδ53.36±2.06δλ本發(fā)明藥物高劑組127.57±0.40ΔΔ147.63±8.01δλ47.32±3.11δδ與正常對(duì)照組比較，**P < 0. 01 ；與模型組比較，ΔΔΡ < 0. 01，ΔΡ < 0. 053. 2本發(fā)明藥物對(duì)血?dú)庵档挠绊懪c正常對(duì)照組相比，模型組pH、PaO2, PaCO2, SaO2均明顯降低(P < 0. 01)，各用藥組對(duì)PH與模型組相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可以不同程度提高1^02、PaCO2, &i02值，其中高劑量組I^aO2、Sa02與模型組相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P < 0. 05或P < 0. 01)。見表2。表2本發(fā)明藥物對(duì)血?dú)庵档挠绊?br> 權(quán)利要求
1.一種中藥組合物在制備治療紅細(xì)胞增多癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10 水蛭3-11 土鱉蟲5-10 制乳香1-5 赤芍3_9 降香1_5檀香1_5 全蝎3-9 蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7炒酸棗仁3-10。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參10水蛭8 土鱉蟲7制乳香2赤芍5 降香2檀香2全蝎9蟬蛻7蜈蚣1冰片5炒酸棗仁5。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參6水蛭11 土鱉蟲7制乳香2赤芍5 降香2檀香2全蝎3蟬蛻7蜈蚣1冰片5炒酸棗仁5。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉； b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油； d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液，過濾，混勻后濃縮成的水提浸膏。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物作為活性成分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述紅細(xì)胞增多癥為真性紅細(xì)胞增多癥。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述紅細(xì)胞增多癥為高原紅細(xì)胞增多癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備治療紅細(xì)胞增多癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效。實(shí)驗(yàn)研究顯示，本發(fā)明藥物治療真性紅細(xì)胞增多癥、高原紅細(xì)胞增多癥均取得良好療效。
文檔編號(hào)A61K35/64GK102370735SQ20101026264
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月26日
發(fā)明者吳以嶺, 張艷芬, 袁國強(qiáng), 賈振華, 趙韶華 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司