專利名稱：以依普利酮和糖皮質(zhì)激素為活性成分的吸入藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及依普利酮和糖皮質(zhì)激素在制備治療人類疾病中的藥物中的應(yīng)用，又涉及一種依普利酮和糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
肺纖維化是“彌漫性間質(zhì)性肺疾病” S卩“間質(zhì)性肺疾病”的簡(jiǎn)稱。L是一大組彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性細(xì)支氣管)彌漫性慢性炎癥和間質(zhì)纖維化。 特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是最常見肺纖維化類型，占所有肺纖維化的65%。其它肺纖維化類型主要有矽肺、藥物、中毒等引的肺纖維化。IPF病因不明，發(fā)病機(jī)制亦未完全闡明，但已有足夠證據(jù)表明與免疫炎癥損傷有關(guān)，多種發(fā)病機(jī)理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥均有相當(dāng)一部分病例會(huì)并發(fā)肺纖維化疾病，因此在臨床上多使用皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑如來治療肺部纖維化，然而由于皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑具有很多副作用，并且對(duì)于其它類型的肺纖維化治療效果也不明顯，在使用時(shí)受到很多限制。其它治療肺纖維化的藥物主要有青霉胺， 秋水仙堿等，但由于這些藥物在治療肺纖維化時(shí)療效并不確切，并且副作用很大，因此在使用時(shí)也受到很大限制。依普利酮(CAS :107724-20-9, Eplerenone)，一種新型選擇性醛固酮拮抗劑，對(duì)醛固酮受體有高度選擇性，幾乎不與雄激素和孕激素受體相互作用，最初由法瑪西亞公司研發(fā)并于2002年在美國(guó)上市，依普利酮選擇性作用于醛留酮受體，對(duì)醛固酮受體具高度選擇性，而對(duì)雄激素和孕酮受體作用較小，醛固酮的親和力是螺內(nèi)酯的15 20倍，而對(duì)雄激素和孕激素受體的親和力比螺內(nèi)酯小500倍，所以較少發(fā)生性激素相關(guān)的不良反應(yīng)。依普利酮可降低高血壓，因醛固酮在肥胖性高血壓的病理生理過程中可能有重要作用，所以依普利酮對(duì)飲食所致肥胖相關(guān)的高血壓也有良好的降壓作用。在治療高血壓是依普利酮的劑量為 50-200mg/ 日。蔡志剛等(醛固酮拮抗劑減輕大鼠肺纖維化的機(jī)制探討，國(guó)際呼吸雜志，2006年第26卷第7期，645-647)公開了安體舒通(螺內(nèi)酯)口服給藥在治療大鼠肺部纖維化的應(yīng)用。然而采用螺內(nèi)酯治療肺部纖維化時(shí)效果并不顯著，并且由于螺內(nèi)酯只能通過肝臟代謝起效，因此在用螺內(nèi)酯治療肺部纖維化只能采用口服給藥的方式，并且服用劑量較大，不可避免的會(huì)產(chǎn)生各種副作用。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)問題，我們意外的發(fā)現(xiàn)，采用依普利酮與糖皮質(zhì)激素制備成吸入制劑，在與肺部局部的醛固酮受體產(chǎn)生更高選擇性的結(jié)合，從而以較低的劑量產(chǎn)生顯著的治療效果。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和一種或幾種適用于呼吸道給藥的藥物輔料構(gòu)成。
所述藥物組合物，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和一種或幾種可適用于吸入給藥的載體構(gòu)成。所述的糖皮質(zhì)激素選自環(huán)索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、曲安奈德和其可藥用的鹽類或酯化物的一種或幾種，優(yōu)選丙酸氟替卡松。所述的藥物組合物，可以制成氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑。優(yōu)選制成粉霧劑，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和載體的微粉組成，所述依普利酮和糖皮質(zhì)激素微粉的平均粒徑為0. 5 10 μ m,所述的載體微粉的平均粒徑為20 45 μ m.。優(yōu)選所述依普利酮和糖皮質(zhì)激素微粉的優(yōu)選平均粒徑為1 8 μ m，特別優(yōu)選平均粒徑為2 5 μ m，優(yōu)選所述的載體微粉的平均粒徑為25 35 μ m。本發(fā)明所述的平均粒徑為質(zhì)量平均粒徑(mass mean diameter)。所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種，所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、 果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國(guó)際專利W099/33853的說明書中所公開的衍生糖實(shí)例，在衍生糖中優(yōu)選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優(yōu)選載體為乳糖。所述的乳糖為α-乳糖一水合物，β-無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖。優(yōu)選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、 潤(rùn)滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現(xiàn)有技術(shù)和文獻(xiàn)，如“藥劑學(xué)”(崔福德等，2006-11-1，人民衛(wèi)生出版社)所公開。所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆，活性成分泊洛沙姆重量比為1 0. 01 5。 泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤(rùn)滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0. 01 % 1 %。所述依普利酮糖皮質(zhì)激素載體的重量比為1 0.02-0.1 1-20。所述依普利酮和糖皮質(zhì)激素的微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法。優(yōu)選采用噴霧干燥法。本發(fā)明提供的藥物組合物(粉霧劑)可以采用單次或多次劑量的形式包裝，優(yōu)選采用單次劑量的膠囊劑的方式分裝，優(yōu)選每個(gè)單次劑量的膠囊含有0. 5-10mg的依普利酮， 50-300 μ g的糖皮質(zhì)激素。每個(gè)膠囊含有10 40mg上述的組合物。本發(fā)明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進(jìn)行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法是將依普利酮和糖皮質(zhì)激素微粉化成 0. 5 10 μ m的微粉，再將載體與附加劑微粉化成20 45 μ m的微粉，將上述兩種微粉過 200目篩3次混勻后裝在膠囊中。本發(fā)明提供了所述藥物組合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物肺部纖維化疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了以依普利酮和糖皮質(zhì)激素，尤其是丙酸氟替卡松為活性成分的藥物組合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物肺部纖維化藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物優(yōu)選制備成為粉霧劑。本發(fā)明提供復(fù)方粉霧劑的與現(xiàn)有技術(shù)中利用口服螺內(nèi)酯治療肺部纖維化相比，意外的發(fā)現(xiàn)了依普利酮可以不經(jīng)過肝臟代謝而直接與肺部的的醛固酮受體結(jié)合，從而在更低的劑量下產(chǎn)生對(duì)肺部纖維化治療的顯著效果。同時(shí)，現(xiàn)有的螺內(nèi)酯在吸入時(shí)對(duì)肺部纖維化卻沒有顯著的治療效果。更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)依普利酮和糖皮質(zhì)激素制成粉霧劑時(shí)，除了能夠?qū)崿F(xiàn)更好的治療效果外，還抑制了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血液和肺組織中醛固酮的代償性提高，從而可以降低醛固酮拮抗劑使用時(shí)的副作用，在糖皮質(zhì)激素吸入劑本身療效并不明顯的情況下， 將依普利酮與糖皮質(zhì)激素制成的復(fù)方制劑在治療大鼠肺纖維化模型動(dòng)物時(shí)，與相同劑量依普利酮吸入的實(shí)驗(yàn)組相比，也療效也產(chǎn)生了顯著的提高。
具體實(shí)施例以下具體實(shí)施方式
僅為對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)施的說明，不能解釋為對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的限制，本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將藥物活性成分或載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器(如BuliMinispray，190型，德國(guó)或QW-500，錫山市林洲干燥機(jī)廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。分裝采用3號(hào)植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名=Vcaps)，每個(gè)實(shí)施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時(shí)取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。實(shí)施例1-1將依普利酮lg，丙酸氟替卡松50mg溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到2 μ m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑20 μ m,混合后，過200目篩3次混勻后分裝在3號(hào)膠囊中，每個(gè)膠囊含有依普利酮lmg，丙酸氟替卡松50yg，乳糖10mg。實(shí)施例1-2按照實(shí)施例1-1的配方，將依普利酮和丙酸氟替卡松用流能磨微粉化使之平均粒徑達(dá)到1 μ m,將載體改變?yōu)槠骄?5 μ m八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實(shí)施例1_1的工藝制備粉霧劑。每個(gè)膠囊含有依普利酮lmg，丙酸氟替卡松50 μ g，八醋酸-D-纖維二糖酯 10mg。實(shí)施例2-1將依普利酮2g，丙酸氟替卡松IOOmg溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到4 μ m，乳糖20g，用流能磨微粉化至平均粒徑30 μ m，混勻，用200目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。每個(gè)膠囊含有依普利酮ang，丙酸氟替卡松100 μ g，乳糖20mg。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例2-2按照實(shí)施例2-1的配方，將依普利酮和丙酸氟替卡松用流能磨微粉化使之平均粒徑達(dá)到3 μ m,將載體改變?yōu)槠骄?5 μ m的八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實(shí)施例2_1的工藝制備粉霧劑。每個(gè)膠囊含有依普利酮ang，丙酸氟替卡松100 μ g，八醋酸-D-纖維二糖酯 20mgo
實(shí)施例3將依普利酮5g，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達(dá)到5 μ m,乳糖 15g，用流能磨微粉化至平均粒徑40 μ m,混合，過200目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。每個(gè)膠囊含有依普利酮5mg，丙酸氟替卡松100 μ g乳糖15mg。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例4取依普利酮10g，丙酸氟替卡松300mg溶于乙醇，過濾后濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達(dá)到7 μ m,乳糖10g，用流能磨微粉化至平均粒徑45 μ m，過150目篩3次混勻后分裝到 3號(hào)膠囊內(nèi)。每個(gè)膠囊含有依普利酮10mg，丙酸氟替卡松300 μ g乳糖10mg。實(shí)施例5取依普利酮0. 5g，丙酸氟替卡松50mg溶于乙醇、過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到5 μ m,甘氨酸20g，用流能磨微粉化至平均粒徑45 μ m，過150目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。每個(gè)膠囊含有依普利酮0. 5mg,丙酸氟替卡松50 μ g甘氨酸20mg。實(shí)施例6取0. Ig泊洛沙姆，按照實(shí)施例1-1的配方，將泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照實(shí)施例1-1的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例7取0. 2g泊洛沙姆，按照實(shí)施例2-1的配方，將泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照實(shí)施例2-1的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例8取0. 05g泊洛沙姆，按照實(shí)施例3的配方，將泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照實(shí)施例3的工藝制備制備粉霧劑。實(shí)施例9取0. 25g泊洛沙姆，按照實(shí)施例4的配方，將泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照實(shí)施例4的工藝制備粉霧劑。對(duì)照例1，按照實(shí)施例1-1的配方，將配方中活性成分替換為與依普利酮等量的螺內(nèi)酯，不加丙酸氟替卡松，配制成粉霧劑。對(duì)照例2，按照實(shí)施例1-1的配方，將配方中活性成分只保留依普利酮，不加丙酸氟替卡松，配制成粉霧劑。對(duì)照例3，按照實(shí)施例1-1的配方，將配方中活性成分只保留丙酸氟替卡松，不加依普利酮，配制成粉霧劑。對(duì)照例4，按照實(shí)施例4的配方，將配方中活性成分只保留丙酸氟替卡松，不加依普利酮，配制成粉霧劑。對(duì)照例5，按照實(shí)施例4的配方，將配方中活性成分只保留依普利酮，不加丙酸氟替卡松，配制成粉霧劑。對(duì)照例6，按照實(shí)施例4的配方，將配方中活性成分替換為與依普利酮等量的螺內(nèi)酯，不加丙酸氟替卡松配制成粉霧劑。藥理實(shí)施例
1、對(duì)肺纖維化模型大鼠的作用博萊霉素造模組雌雄不限，SD大鼠，SPF級(jí)，體重QOO 士 20)g，將造模成功后隨機(jī)分為模型組、假手術(shù)組(陰性對(duì)照組)和實(shí)驗(yàn)組1-12組，每組15只，對(duì)照藥1采用螺內(nèi)酯微粉灌胃，對(duì)照藥2采用依普利酮原料藥微粉灌胃。實(shí)驗(yàn)組1-10采用吸入給藥。主要試劑與儀器博萊霉素A5(BleomycinA5，BLM，8mg/支，批號(hào)050101)天津太河制藥廠生產(chǎn)。羥脯氨酸(HYP)測(cè)試盒購(gòu)自南京建成生物技術(shù)有限公司。醛固酮(ALD)放射免疫藥盒購(gòu)于北京市福瑞生物工程公司，大鼠定量TGF-i^ELISA試劑盒購(gòu)于美國(guó)TPI公司。焦炭酸二乙酯(DEPC)購(gòu)自美國(guó)Sigma公司DEPC處理蒸餾水取l-2mlDEPC加至IOOOml蒸餾水中用力搖勻，于37°C溫箱中靜置過夜，次日高壓滅菌30分鐘。各實(shí)驗(yàn)組給藥情況如下表給藥量計(jì)算，采用《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)》(章元沛，1996，人民衛(wèi)生出版社)第238頁附錄 5 “人和動(dòng)物的體表面積計(jì)算法、不同種類動(dòng)物之間藥物劑量換算”采用mg/m2來計(jì)算給藥量，大鼠的體表面積采用Meeh-Rubner公式A = kX (W273)/10, 000, k = 9. 1，W為大鼠體重，以g計(jì)算，A為大鼠體表面積按照下表進(jìn)行給藥，給藥劑量以mg/m2，醛固酮拮抗劑(包括依普利酮，螺內(nèi)酯)給藥劑量以組分A表示，丙酸氟替卡松給藥劑量以B表示，
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和一種或幾種適用于呼吸道給藥的藥物輔料構(gòu)成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的糖皮質(zhì)激素選自環(huán)索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、曲安奈德和其可藥用的鹽類或酯化物的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，所述的糖皮質(zhì)激素優(yōu)選丙酸氟替卡松
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，優(yōu)選制成粉霧劑，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和載體的微粉組成，所述依普利酮和糖皮質(zhì)激素微粉的平均粒徑為0. 5 10 μ m，所述的載體微粉的平均粒徑為20 45 μ m。
5.如權(quán)利要求4中所述的藥物組合物。其特征是所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述載體為乳糖。
7.如權(quán)利要求4-6任一所述的藥物組合物，其特征是優(yōu)選在載體微粉中加入附加劑， 所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑。
8.如權(quán)利要求1-7中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的依普利酮糖皮質(zhì)激素載體的重量比為1 0. 02-0. 1 1-20。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，優(yōu)選采用單次劑量的膠囊劑的方式分裝，優(yōu)選每個(gè)單次劑量的膠囊含有0. 5-10mg的依普利酮，50-300 μ g的糖皮質(zhì)激素。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征是每個(gè)膠囊含有10 40mg上述的組合物。 全文摘要
以依普利酮和糖皮質(zhì)激素為活性成分的吸入藥物組合物，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和一種或幾種可適用于吸入給藥的載體構(gòu)成。所述的糖皮質(zhì)激素選自環(huán)索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、曲安奈德和其可藥用的鹽類或酯化物的一種或幾種，所述的吸入藥物組合物，優(yōu)選制成粉霧劑，由依普利酮、糖皮質(zhì)激素和載體的微粉組成，所述依普利酮和糖皮質(zhì)激素微粉的平均粒徑為0.5～10μm，所述的載體微粉的平均粒徑為20～45μm.。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102370984SQ201010256290
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司