專利名稱：包含阿德福韋和恩替卡韋的口服固體制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的口服固體制劑，它由2 40mg的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和0. ι ang的恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體組成，用于治療乙型肝炎或丙型肝炎，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝臟炎癥和纖維化，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。HBV感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度不同，全世界共約3. 5億人感染HBV，每年死于HBV感染所致的終末期肝病和肝癌的人數(shù)超過100萬。我國HBV感染率較高，1 59歲人群HBsAg攜帶率為7. 18%，1 4歲人群HBsAg攜帶率為0.96%，與以前流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相比，HBsAg攜帶率大幅下降。盡管如此，由于我國人口眾多，大量HBV感染者攜帶病毒，乙型肝炎的防治工作形勢(shì)依然嚴(yán)峻 (非專利文獻(xiàn)1)。丙型肝炎也是全世界流行的傳染病。椐WHO報(bào)道，全球約有1. 7億感染者(流行率約3%)，我國流行率為3.2%，感染者約為4100萬。丙型肝炎病毒(HCV)是黃病毒屬的遠(yuǎn)系株、有包膜的單股正鏈RNA病毒，其基因可分為6個(gè)亞型，其中1型和4型病毒的復(fù)制水平和致病力較強(qiáng)，且對(duì)干擾素治療易產(chǎn)生耐藥。丙型肝炎臨床表現(xiàn)與乙型肝炎相似，但它對(duì)人類健康的威脅不亞于乙型肝炎。丙型肝炎分布較廣，更容易演變?yōu)槁浴⒏斡不透伟?。目前國?nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV或HCV藥物主要包括干擾素類和核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。干擾素類藥物的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeiVg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對(duì)持久，耐藥變異較少，其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者(非專利文獻(xiàn) 2)；而核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是目前臨床上治療乙型肝炎的重要抗病毒藥物，此類藥物如阿德福韋和恩替卡韋通過直接抑制病毒復(fù)制，進(jìn)而改善肝臟組織學(xué)病變，延緩乙型肝炎病情進(jìn)展。但目前還沒有一類藥物能夠抑制肝細(xì)胞核內(nèi)HBV cccDNA。因此，目前還沒有辦法治愈乙型肝炎。只有通過長期有效的抗病毒治療抑制體內(nèi)的病毒水平，防止肝臟并發(fā)癥的發(fā)生。但長期治療發(fā)生病毒耐藥是此類藥物面臨的共同問題。耐藥的發(fā)生增加了治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致病毒學(xué)反彈及病情惡化，并且使后續(xù)治療藥物療效下降，處理十分棘手(非專利文獻(xiàn)3)?？共《舅幬锬退幍漠a(chǎn)生是由于治療過程中的適應(yīng)性突變所導(dǎo)致，反映出的是藥物對(duì)病毒抑制作用的敏感性低。耐藥突變可分為兩種一種為主要耐藥突變位點(diǎn)，可使病毒對(duì)藥物抑制的敏感性下降；另一種為代償性突變，這種突變能使耐藥株的生存能力提高。HBV 耐藥后有如下臨床后果血清HBV DNA升高，血清ALT升高，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少，肝臟組織學(xué)損傷加重，肝病發(fā)展，原位肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)率增加和耐藥HBV的傳播。此外，病毒耐藥還可影響后續(xù)抗病毒治療的療效，使療效不佳或?qū)罄m(xù)治療耐藥率增高。阿德福韋(Adefovir)是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)是0. 1 μ M，但對(duì)人類DNA多聚酶α和Υ的抑制作用較弱，Ki值分別為 1. 18 μ M和0.97 μ Μ。在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度(IC5tl)為0. 2 2. 5uM。阿德福韋的抗乙肝病毒治療比較有效的劑量為每天口服30mg， 一天一次；但由于阿德福韋的腎毒性與劑量有關(guān)，因而目前臨床上使用的劑量為每天口服 10mg，一天一次。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)乙肝病毒多聚酶具有抑制作用。它能通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與 HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶 (逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性(a)HBV多聚酶的啟動(dòng)；(b)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；(C)HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為 0. 0012 μ M0恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δ DNA多聚酶和線粒體Y DNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160 μ Μ?；谝陨险J(rèn)識(shí)，阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯聯(lián)合恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在延緩及降低耐藥性產(chǎn)生方面明顯優(yōu)于單一治療，聯(lián)合用藥這一觀點(diǎn)早在艾滋病治療方面成為主流。對(duì)那些耐藥出現(xiàn)可能性高的患者(基線HBV DNA水平高)或因存在基礎(chǔ)疾病(肝硬化)而一旦耐藥將可能危及生命的患者，有專家推薦聯(lián)合治療以防止?jié)撛谀退幍陌l(fā)生(非專利文獻(xiàn)1)。聯(lián)合用藥的益處還在于不同作用機(jī)制的藥物抗病毒作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)， 并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高抗病毒療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。因此當(dāng)前國內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療肝炎患者，盡量降低病毒的耐藥性， 盡可能降低藥物的不良反應(yīng)，增加用藥安全性。專利文獻(xiàn)1公開了恩替卡韋、阿地福韋酯和拉夫米定(或用恩曲他濱代替拉夫米定)這三種藥物的組合物，該藥物組合物在抗乙型肝炎病毒有互補(bǔ)、協(xié)同和增效作用。還涉及含有這三種藥物組合物的藥用制劑和它們?cè)谥委熀皖A(yù)防乙型肝炎病毒感染的患者方面的用途，其中包括在治療急性和慢性乙型肝炎疾病以及對(duì)核苷和/或非核苷抑制劑具有耐藥性的HBV突變型感染的患者的用途。專利文獻(xiàn)2公開了穩(wěn)定的無結(jié)晶型態(tài)的抗乙肝病毒藥物與無結(jié)晶型態(tài)的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)的分散組合物及其制備方法，包括噴霧干燥法和減壓蒸餾法。還涉及含該分散組合物的藥物制劑及其用途。所述分散組合物中的抗乙型肝炎病毒藥物為阿地福韋酯、恩替卡韋或這兩種藥物所組成的復(fù)方。無結(jié)晶型態(tài)的抗乙肝病毒藥物在形成分散組合物后，其化學(xué)穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性得到顯著提高，在40°C /75%相對(duì)濕度狀態(tài)下，三個(gè)月之后仍可維持無結(jié)晶的型態(tài)。專利文獻(xiàn)3公開了一種以阿德福韋酯和另外一種類核苷(酸)抗病毒藥物為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途。它是以阿德福韋酯和另外一種類核苷(酸)抗病毒藥物為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，可用于乙型病毒肝炎的治療。以阿德福韋酯和另外一種類核苷(酸)抗病毒藥物為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑等各種口服制劑。本發(fā)明的口服固體制劑，每天給藥1 2次，優(yōu)選為每天一次，這樣患者使用非常方便，同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專利文獻(xiàn)1 慢性乙型肝炎抗病毒治療專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2010 年 2 月，4 (1)，82-91非專利文獻(xiàn)2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南· 2005年12月10日，1-17非專利文獻(xiàn)3 =Locarnini S.慢性乙型肝炎抗病毒耐藥及其處理.肝臟，2007年6 月，12(3)，161-163專利文獻(xiàn)1 中國專利CN1518983A專利文獻(xiàn)2 中國專利CN1698623A專利文獻(xiàn)3 中國專利CN101229178A

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療乙型肝炎或丙型肝炎的口服固體制劑，其中所述的口服固體制劑為片齊 、分散片、膠囊齊 、軟膠囊齊 、雙層片齊 、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供本發(fā)明所述的口服固體制劑在制備用于治療乙型肝炎或丙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種治療乙型肝炎或丙型肝炎的口服固體制劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I) 2 40mg的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；(11)0. 1 2mg的恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量比為2 80 1，優(yōu)選為2 40 1，更優(yōu)選為2. 5 20 1 ；其中所述的口服固體制劑為片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、雙層片劑、咀嚼片、 口腔崩解片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑。本發(fā)明所述的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的酯優(yōu)選自阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)、阿德福韋單酯或硫代阿德福韋，更優(yōu)選為阿德福韋酯。本發(fā)明所述的阿德福韋的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選自阿德福韋的有機(jī)鹽、無機(jī)鹽或無機(jī)酸鹽；其中阿德福韋的有機(jī)鹽為氨基酸鹽、葡甲胺鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、膽酸鹽或脫氧膽酸鹽；阿德福韋的無機(jī)鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽或鋁鹽；阿德福韋的無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽；進(jìn)一步優(yōu)選為阿德福韋谷氨酸鹽、阿德福韋精氨酸鹽、阿德福韋鹽酸鹽、阿德福韋鈉鹽或阿德福韋鉀鹽。
阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，每天用量為2mg 40mg，優(yōu)選為2mg 20mg，進(jìn)一步優(yōu)選為2. 5mg 20mg。阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體存在。專利文獻(xiàn) EP206459、US4808716、EP481214、US5663159、CN1251592A、CN1347695A、 CN1763056A、CN1763057A、CN1900089A、CN1900091A、CN1900090A、CN1421449A、CN1421451A、 CN1425673A、CN1396170A、CN1374314A、CN1435420A、CNlOl 134765A、CNlOl 139363A、 CN101182331A、 CN1560059A、 CN1569861A、 CN1583769A、 CN1580060A、 CN1621408A、 CN1623551A、CN1623552A、CN1670025A、CN1470517A、CN1498890A、CN1506370A、CN1524865A、 CN1557327A、CN1686146A、CN1699385A、CN1847252A、CN1879635A、CN1903863A、CN1935818A、 CN1995048A、CN101020693A、CN101054393A、CN101058588A、CN101104625A、CN101288646A、 CN101343290A、 CN101357930A、 CN101544670A、 CN101530416A、 CNlO1607971A、 CN101684129A、CN101781333A、CN101190927、CN1502334A、CN1515262A、CN1518984A、 CN1523029A.CN1552332AXN101307076AXN101019872AXN1502334A 所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的酯優(yōu)選為恩替卡韋(Entecavir)；每天用量為0. Img ang，優(yōu)選為0. 25mg ang，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 25mg、0. 5mg或lmg。本發(fā)明所述的恩替卡韋的藥學(xué)上可接受的鹽選自恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、 鎂鹽或胺鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為恩替卡韋的鈉鹽或鉀鹽；每天用量為0. Img ang，優(yōu)選為 0. 25mg 2mg，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 25mg lmg。恩替卡韋的鈉鹽和鉀鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式(I)和(II)所示
(I )
(II)
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恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體存在。專利文獻(xiàn) US5206244、W098/09964、W004/052310、CN1747959A、CN100379746C、 CN101182322A、 CNlO1195620A、 CNlOl134769A、 CNlOl181224A、 CN101210015A、 CN101224211A、CN101245067A、CN101235034A、CN101245068A、CN1660846A、CN1698623A、 CN1699365A、 CN1786000A、 CN1833643A、 CN1900078A、 CN1964972A、 CNlO1003536A、 CN101012228A、 CNlO1020060A、 CNlO1050216A、 CN101054378A、 CN101062418A、 CN101096370A、 CNlO1130542A、 CNlOl130543A、 CNlOl130552A、 CN101337962A、 CN101531660A、 CN101491528A、 CN101565359A、 CNlO1371841A、 CN101693713A、 CN101759698A.CN101781300AXN101781301AXN101787026AXN101723945A 所公布的那些， 在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指參與運(yùn)載或轉(zhuǎn)運(yùn)任何主題組合物或其組分從一個(gè)器官或身體的部分至另一個(gè)器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對(duì)患者是無害的。可用作藥學(xué)上可接受的賦形劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(a)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉類， 如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(c)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(d)粉末狀的黃蓍膠；(e)麥芽；(f)明膠；(g)滑石；(h)賦形劑，如可可油和栓劑蠟；(i)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(j) 二醇類，如丙二醇；(k)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)瓊脂；(η)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(ο)藻酸；(P)無熱原的水；(q) 等滲鹽水；(r)靜脈內(nèi)用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽水；(s)乙醇；(t)磷酸鹽緩沖液；和(ν)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。所述的藥學(xué)上可接受的載體可以選自一種或兩種或多種載體組合，優(yōu)選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、濕潤劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進(jìn)劑或它們的組合。藥學(xué)上可接受的每種載體在藥物組合物中的量可在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。合適的稀釋劑可以選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、粉狀纖維素、糖類、糖衍生物、甘露醇、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、枸櫞酸鈣、蘋果酸鈣、矯味劑、表面活性劑、芳香劑、著色劑或它們的組合；合適的崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉或它們的組合；合適的粘合劑可以選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)交化淀粉、 淀粉或它們的組合；聚維酮優(yōu)選為聚維酮K30 ；合適的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硅酸鈣、滑石或它們的組合；合適的助流劑可以選自微粉硅膠、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石或它們的組合；合適的濕潤劑或溶劑可以選自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；優(yōu)選為水或乙醇水溶液；乙醇水溶液優(yōu)選為30 % 90 %的乙醇水溶液；
合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜、乳糖或它們的組合；合適的芳香劑選自水質(zhì)香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合， 其中水質(zhì)香精選自草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或它們的組合；合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍(lán)、亮藍(lán)、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或它們的組合；合適的溶解度促進(jìn)劑或溶出度促進(jìn)劑可以選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯。一方面，基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫商酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級(jí)鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、 丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、 草酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、 嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N, N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是所述的無毒的鹽或酯包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、結(jié)晶、部分結(jié)晶、非晶形形式或多晶形式、溶劑合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。本發(fā)明所述的口服固體制劑，可以用制藥工業(yè)上的常規(guī)方法制備；可以采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏＃灰部梢圆捎梅勰┲苯訅浩▔浩?；片劑可以單層壓片，也可以雙層壓片。(2)如權(quán)利要求(1)所述的分散片、咀嚼片或雙層片劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I) 5 20mg的阿德福韋酯；(11)0. 25 ang的恩替卡韋；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋酯和恩替卡韋的重量比為2.5/1、5/1、10/1、20/1、40/1或 80/1，優(yōu)選為 5/1、10/1、20/1 或 40/1，進(jìn)一步優(yōu)選為 5mg/0. 25mg、5mg/0. 5mg、5mg/lmg、 5mg/2mg> 10mg/0. 25mg> IOmg/0. 5mg、10mg/lmg、10mg/2mg、20mg/0. 25mg、20mg/0. 5mg 或 20mg/lmg,更優(yōu)選為 5mg/0. 25mg、5mg/0. 5mg、5mg/lmg、lOmg/O. 25mg、lOmg/O. 5mg 或 10mg/lmg，所述的阿德福韋酯的重量按阿德福韋酯無水物計(jì)算，所述的恩替卡韋的重量按恩替卡韋無水物計(jì)算。
本發(fā)明所述的阿德福韋酯的化學(xué)名稱為9-[2_[雙(新戊酰氧甲氧基)氧膦基甲氧基]乙基]腺嘌呤，英文名稱為Adefovir Dipivoxil，分子式=C2tlH32N5O8P,分子量 501. 47，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(III)所示
權(quán)利要求
1.一種治療乙型肝炎或丙型肝炎的口服固體制劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)2 40mg的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；(II)0.1 aiig的恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量比為2 80 1 ；其中所述的口服固體制劑為片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、雙層片劑、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑。
2.如權(quán)利要求1所述的分散片、咀嚼片或雙層片劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)5 20!1^的阿德福韋酯；(II)0.25 aiig的恩替卡韋；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋酯和恩替卡韋的重量比為2. 5/1、5/1、10/1、20/1、40/1或80/1， 所述的恩替卡韋的重量按恩替卡韋無水物計(jì)算。
3.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)5 20!^的阿德福韋酯;(II)0.25 aiig的恩替卡韋；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋酯和恩替卡韋的重量比為5mg/0. 5mg、5mg/lmg、10mg/0. 25mg、 10mg/0. 5mg或10mg/lmg，所述的恩替卡韋的重量按恩替卡韋無水物計(jì)算。
4.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的咀嚼片，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)5 20!^的阿德福韋酯;(II)0.25 aiig的恩替卡韋；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋酯和恩替卡韋的重量比為5mg/0. 5mg、5mg/lmg、10mg/0. 25mg、 10mg/0. 5mg或10mg/lmg，所述的恩替卡韋的重量按恩替卡韋無水物計(jì)算。
5.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)5 20!^的阿德福韋酯;(II)0.25 aiig的恩替卡韋；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋酯和恩替卡韋的重量比為5mg/0. 5mg、5mg/lmg、10mg/0. 25mg、 10mg/0. 5mg或10mg/lmg，所述的恩替卡韋的重量按恩替卡韋無水物計(jì)算。
6.如權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)2 40mg的阿德福韋的有機(jī)鹽、無機(jī)鹽或無機(jī)酸鹽；(II)0.25 aiig的恩替卡韋；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋的有機(jī)鹽、無機(jī)鹽或無機(jī)酸鹽和恩替卡韋的重量比為2 80 1，所述的恩替卡韋的重量按恩替卡韋無水物計(jì)算。
7.如權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)2 40mg的阿德福韋的有機(jī)鹽、無機(jī)鹽或無機(jī)酸鹽；(II)0.1 2mg的恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或胺鹽；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋的有機(jī)鹽、無機(jī)鹽或無機(jī)酸鹽和恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或胺鹽的重量比為2 80 1。
8.如權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)2 40mg的阿德福韋的雙酯或單酯；(II)0.1 2mg的恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或胺鹽；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述的阿德福韋的雙酯或單酯和恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或胺鹽的重量比為2 80 1。
9.一種制備權(quán)利要求2至4任一項(xiàng)所述的分散片或咀嚼片的方法，其特征在于，所述的制備方法包括(A)將阿德福韋酯和恩替卡韋分別過篩粉碎，然后在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；(B)將各種藥學(xué)上可接受的載體分別過篩粉碎，然后將稀釋劑在混合設(shè)備中混合均勻；(C)將已混合均勻的阿德福韋酯和恩替卡韋，與已混合均勻的稀釋劑在混合設(shè)備中混合均勻；(D)取處方量的粘合劑溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用；(E)將上述各種原輔料加入粘合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，整粒，制得阿德福韋酯恩替卡韋顆粒；根據(jù)需要可以加入崩解劑、潤滑劑、助流劑或矯味劑、芳香劑、著色劑；(F)測(cè)定阿德福韋酯恩替卡韋顆粒中的兩主藥含量，計(jì)算片重；(G)使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將阿德福韋酯恩替卡韋顆粒壓制成分散片或咀嚼片。
10.如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的口服固體制劑在制備用于治療乙型肝炎或丙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的口服固體制劑，它由2～40mg的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和0.1～2mg的恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體組成；其中所述的阿德福韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量比為2～80∶1，所述的口服固體制劑為片劑、分散片、膠囊劑、雙層片劑、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑，用于治療乙型肝炎或丙型肝炎，有協(xié)同或增效的治療效果，減少病毒的耐藥性，降低藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102342947SQ201010243820
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2010年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月3日
發(fā)明者林飛 申請(qǐng)人:林飛