專利名稱：山奈酚的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了野馬追中山奈酚作為唯一活性成分制備治療高血脂病藥物的用途， 屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
野馬追是多年生草本植物，菊科澤蘭屬，可以全草入藥.所含主要成分為黃酮類、 生物堿、揮發(fā)油、香豆精等，傳統(tǒng)上用于清肺止咳平喘抗病毒等功效，在臨床上有廣泛運(yùn)用.野馬追中含有大量不同的化學(xué)組分，野馬追中黃酮類成分的研究(錢士輝等，中 國(guó)中藥雜志，2004. 1)報(bào)道了野馬追中含有黃芪苷、棕矢車菊素、山奈酚、槲皮素、三葉豆苷、 金絲桃苷，野馬追對(duì)大小鼠實(shí)驗(yàn)性高血脂癥的防治作用(周遠(yuǎn)大等，中國(guó)藥房，2007. 18.3) 報(bào)道了野馬追在治療高血脂病癥方面具有一定的療效。中國(guó)專利申請(qǐng)2006100009181公開 了野馬追在治療高血脂疾病中的應(yīng)用。盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)對(duì)野馬追治療高血脂的功效展開了研究，但是其中所含的山 奈酚治療高血脂或用于制備治療高血脂藥物均未見有關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:在對(duì)野馬追的藥理活性研究過程中，發(fā)現(xiàn)將其中的山奈酚作為唯一活性成 分用于治療高血脂疾病具有極其優(yōu)異的效果，相對(duì)于野馬追原料藥和總黃酮提取物具有明 顯的優(yōu)勢(shì).基于該發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人將山奈酚用于制備治療高血脂藥物的用途.在進(jìn)一步的研究中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療急性高血脂疾病具有優(yōu)異的效果，并且 對(duì)于在治療一般的高血脂疾病中在降低血清甘油三酯和升高血清高密度蛋白上也具有顯 著的效果，因此申請(qǐng)人公開了將山奈酚應(yīng)用于降低甘油三酯、升高血清高密度蛋白藥物和 治療急性高血脂藥物的用途。本發(fā)明所述用途的藥物，可以是醫(yī)用的藥品，也可以是日常的保健品和營(yíng)養(yǎng)品，只 要是應(yīng)用了山奈酚降血脂機(jī)理的產(chǎn)品即可.包括但不限于片劑、注射劑、粉針劑、膠囊、顆 粒劑。本發(fā)明所述用途的藥物，可以是山奈酚與藥學(xué)上可接受的輔料采用常規(guī)的制劑工 藝制成特定劑型，包括但不限于片劑、注射劑、粉針劑、膠囊、顆粒劑。上述輔料可以是崩解劑，包括但不限于羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉 鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮等；可以是填充劑，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、微 晶纖維素、糊精、淀粉等；可以是潤(rùn)濕劑或粘合劑，包括但不限于膠化淀粉、聚維酮、羧甲基 纖維素鈉等；可以是潤(rùn)滑劑，包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000 等；本發(fā)明所述用途的藥物，制成各種劑型的制備方法不受到限制，可以是制藥領(lǐng)域 任何一種可采用的制劑工藝。本發(fā)明所述用途的藥物，可以依據(jù)其自身特點(diǎn)采用不同的給藥方法，例如可以采用口服給藥的方法，其制劑劑型可以是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、混懸液；也可以采 用腸胃外給藥途徑，其制劑劑型可以是注射用溶液、注射用混懸液等。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施方式僅用于給出實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的技術(shù)方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī) 的制劑方法等可以進(jìn)行相應(yīng)的更改，這屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所用山奈酚可以采用中藥領(lǐng)域常見的提取方法從野馬追中提取，也可以直 接采用合成的黃芪苷化合物。在下列實(shí)施例中，山奈酚來源為從西安昊軒生物科技采購(gòu)，經(jīng) 分析其純度為98.5%。野馬追總黃酮提取物，購(gòu)于江蘇安格藥業(yè)有限公司，純度為96% . 三葉豆苷含量為35% .實(shí)施例1 山奈酚片劑的制備山奈酚10g麥芽糖100g淀粉30g硬脂酸鎂0.5g羧甲基纖維素鈉30g將山奈酚與麥芽糖、淀粉混合形成均勻的混合物，加入適量的水并將粉末制粒。干 燥后將顆粒過篩與其余輔料混合，然后壓片。實(shí)施例2 山奈酚顆粒的制備山奈酚5g淀粉20g50%乙醇適量將淀粉過100目篩，將山奈酚、淀粉混合均勻，乙醇加入到上述混合物中混勻，制 成顆粒.實(shí)施例3山奈酚乳劑的制備山奈酚lg大豆油20g維生素E0. 8g卵磷脂2g甘油2. 5g水加至 1000ml將卵磷脂、甘油分散于800ml水中形成水相。將山奈酚、維生素E加入到大豆油中混合均勻形成油相。水相和油相分別預(yù)熱至70度后將油相加入到水相中，高速攪拌均勻得初乳，用高 壓勻質(zhì)機(jī)勻乳后分裝滅菌。實(shí)施例4山奈酚口服液
山奈酚5g
蜂蜜30g
山梨酸5g
枸杞酸鈉5g
香精lml水適量上述量各組分于水中混合攪拌均勻溶解后，按照特定規(guī)格封小瓶口服液。實(shí)施例5 山奈酚注射液山奈酚3g亞硫酸氫鈉20g依地酸二鈉5g注射用水至1000ml將山奈酚、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉分別加入到注射用水中混合均勻，滅菌后分裝 至西林瓶。實(shí)施例6山奈酚凍干粉針山奈酚3g吐溫80100g甘露醇400g泊洛沙姆10g活性炭5g將山奈酚、吐溫、泊洛沙姆在研缽中研磨使其充分分散混合均勻，加入注射用水至 3000ml，然后加入甘露醇。在50度水浴下注射用活性炭，并輔之以攪拌混合，加熱一刻鐘后 冷卻至35度，濾過。加水將其稀釋至4000ml后用0. 22um濾膜過濾封裝至1000個(gè)西林瓶， 預(yù)凍和冷凍后得凍干粉針。藥效學(xué)試驗(yàn)一材料與用品山奈酚、野馬追總黃酮、洛伐他汀。方法KM小鼠，雌雄各半，共70只，隨機(jī)分組為第一組模型對(duì)照組；第二組空 白對(duì)照組；第三組低劑量山奈酚組；第四組中劑量山奈酚組；第五組高劑量山奈酚組； 第六組洛伐他汀陽性對(duì)照組；第七組野馬追總黃酮陽性對(duì)照組。除了空白對(duì)照組外，其他各組動(dòng)物均以高血脂飲食造模將10%膽固醇、20%豬 油、2%膽鹽、丙基硫氧嘧啶、10%蔗糖等高脂材料用15%吐溫、5%丙二醇制備成乳劑。 造模小鼠上午灌服高脂乳劑0. 5ml/g，下午各自給予受試藥物0. 2mg/10g?？瞻讓?duì)照組和模 型對(duì)照組均給予蒸餾水對(duì)照，連續(xù)造模。給藥14天后，停止造模，然后連續(xù)給藥7天，停藥 次日取血，測(cè)量血清甘油三酯(TC)、血清膽固醇(TG)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果根據(jù)下表1的結(jié)果可以看出，小鼠造模后血清TC、TG均升高，說明造模 成功。洛伐他汀可以降低高脂模型動(dòng)物的血脂，野馬追棕黃能夠降低高脂模型動(dòng)物的 TC。但對(duì)降低TG沒有效果。山奈酚各給藥組均顯示出良好的降血脂作用，高劑量下對(duì)降低血脂具有顯著的效^ o表1不同藥物對(duì)小鼠血清血脂的影響 (*p < 0.05，表示與空白組相比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異；Ap < 0.05、A Ap < 0. 01，表示與模型組相比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異、統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異)藥效學(xué)試驗(yàn)二 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鵪鶉，雄性，體重100士 10g，共70只，隨機(jī)分為7組后飼養(yǎng)。飼料采用0.12 12 12 12 0. 004 76的比例將膽固醇、豬油、蛋黃粉、
丙基硫氧嘧啶、基礎(chǔ)飼料混合，其中每單位飼料采用的膽固醇為36g，均勻分成300份，對(duì)每 只鵪鶉按照一份/天的量喂食。按照試驗(yàn)一的方法采用下述表格中量分組造模，前四周分 別在上午造模，下午給藥；后四周均為下午給藥。檢測(cè)指標(biāo)第八周給藥結(jié)束后次日于鵪鶉前壁靜脈處取血，測(cè)定血清中TC、TG、 LDL-C(血清低密度脂蛋白)、HDL-C(血清高密度脂蛋白)含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果從下述數(shù)據(jù)可以看出，高劑量的山奈酚均可以顯著降低血清甘油三酯 和顯著升高血清高密度脂蛋白的含量，中劑量和低劑量的山奈酚可以降低TC TG LDL-C，可 以升高HDL-C。野馬追總黃酮對(duì)降低TG LDL-C沒有效果。表2不同藥物對(duì)鵪鶉血清蛋白的影響
6 (*p < 0.05，表示與空白組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Ap<0. 05、A Ap<0. 01表示 與模型組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異、顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)藥效學(xué)試驗(yàn)三將ICR小鼠分為六組，每組十只。空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組(分別按照 試驗(yàn)一的劑量分組)、陽性對(duì)照組。除空白對(duì)照組外，其余各組分別為靜脈注射TRITI0N WR-1339(400mg/kg注射量)誘導(dǎo)血脂快速升高，正常對(duì)照組注射等量蒸餾水。注射后12小 時(shí)，實(shí)驗(yàn)組分別用山奈酚灌胃，陽性對(duì)照組以野馬追總黃酮灌胃。注射后24小時(shí)去眼球采 血，分離血清，測(cè)定血脂指標(biāo)。測(cè)試結(jié)果如下表三不同藥物對(duì)急性高血脂的治療效果 (*p < 0. 05，表示與空白組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Ap < 0. 05表示與模型組比較， 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)根據(jù)上述數(shù)據(jù)可以看出，野馬追總黃酮對(duì)于治療急性高血脂沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的治療 效果，而山奈酚在低劑量下可以升高血清高密度蛋白，在中劑量下可以顯著降低血清甘油 三酯、血清低密度蛋白和升高血清高密度蛋白，在高劑量下則可以全面改善急性高血脂的 各項(xiàng)指標(biāo)。
權(quán)利要求
山奈酚作為唯一活性成分用于制備治療高血脂藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，山奈酚用于制備治療急性高血脂藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，山奈酚用于制備治療高血清膽固醇藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，山奈酚用于制備治療高血清甘油三酯藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，山奈酚用于制備治療高血清低密度脂蛋白藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，山奈酚用于制備升高血清高密度脂蛋白藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求的用途，所述藥物是以山奈酚為唯一活性成分，加 入藥用輔料制成的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，所述藥物是口服制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，所述藥物是腸胃外給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了山奈酚用于制備治療高血脂疾病藥物的用途，尤其是降低血清甘油三酯和升高血清高密度蛋白類型的高血脂疾病，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)山奈酚具有顯著療效，同時(shí)本發(fā)明還提供了用于治療所述疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101879157SQ20101022370
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月1日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司