專利名稱：一種川芎揮發(fā)油滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種治療腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血、冠心病、高血壓、動(dòng)脈硬化、血管性眩暈等心腦血管疾病的川芎揮發(fā)油滴丸。
背景技術(shù)：
川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)是一種傳統(tǒng)中藥，具有活血化淤、行氣定痛之功效。《本草綱目》記載川芎“此藥上行，專治頭腦諸疾”。《醫(yī)學(xué)啟源》謂川芎“補(bǔ)血、治血虛頭痛”。急性閉塞性腦血管病屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)治療本病的方劑很多，其中不少是以川芎組方[見賈波等.中風(fēng)病復(fù)方的用藥規(guī)律研究.湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004; 24 (Si) :69-70]。揮發(fā)油是川芎的重要有效部位，可使微血管解痙，增加毛細(xì)血管開放數(shù)目，加快血流速度，使聚集的紅細(xì)胞解聚，其中紅細(xì)胞解聚作用尤為顯著，這與川芎活血化淤作用機(jī)理一致。目前臨床上使用的川芎揮發(fā)油制劑(如口服液、注射液)多采用水蒸氣蒸餾法提取， 療效肯定，其主要成分是藁本內(nèi)酯(Ligustilide)，約占揮發(fā)油總量的40% 80%。藁本內(nèi)酯為苯酞類化合物的典型代表，在川芎揮發(fā)油中穩(wěn)定性相對(duì)較好，但川芎揮發(fā)油在水溶液中則很不穩(wěn)定，易分解，影響療效，且現(xiàn)有川芎揮發(fā)油口服液或注射液制劑的貯存條件要求苛刻[見高麗紅等.川芎提取液穩(wěn)定性考察及對(duì)兔血小板聚集功能的影響.藥學(xué)服務(wù)與研究，2004 ；4(3) :215-217]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高且便于保存的川芎揮發(fā)油滴丸。滴丸是指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中收縮冷凝而制成的制劑，具有增加藥物穩(wěn)定性、生物利用度高、療效好、制備簡(jiǎn)便、質(zhì)量易控等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明將川芎揮發(fā)油制成滴丸制劑，使川芎揮發(fā)油中不含水分，從而提高川芎揮發(fā)油的穩(wěn)定性。本發(fā)明川芎揮發(fā)油滴丸的制備方法如下1.制備川芎揮發(fā)油制備川芎揮發(fā)油的方法選擇兩種，即水蒸氣蒸餾法和亞臨界流體萃取法。1)水蒸氣蒸餾法制備川芎揮發(fā)油將川芎干燥根莖粉碎過(guò)篩，加水浸泡至川芎藥材吸水充分溶脹，置揮發(fā)油提取器中按常規(guī)加熱回流收集揮發(fā)油；將揮發(fā)油離心棄水層，再加入無(wú)水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過(guò)濾除去硫酸鈉，得淡黃色油狀川芎揮發(fā)油，避光冷藏保存?zhèn)溆茫徊捎帽痉ㄖ苽鋼]發(fā)油， 出油率約為0. 5%，其在20°C時(shí)常壓下的相對(duì)密度約為0. 91g/ml，折光率約為1. 53，經(jīng)過(guò) GC-MS分析確認(rèn)苯酞類為其主要成分，含量不低于70%，且重現(xiàn)性好、質(zhì)量穩(wěn)定可控。2)亞臨界流體萃取法制備川芎揮發(fā)油
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將川芎干燥根莖粉碎過(guò)篩，置二氧化碳流體萃取裝置中按下列條件提取揮發(fā)油 萃取溫度30°C，萃取壓力7 8Mpa，分離壓力5Mpa，二氧化碳流速30L/小時(shí)，分離溫度 50°C，萃取時(shí)間1.5小時(shí)，將萃取液過(guò)濾，得川芎揮發(fā)油；將揮發(fā)油離心棄水層，再加入無(wú)水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過(guò)濾除去硫酸鈉，得棕黃色揮發(fā)油，避光冷藏保存；采用本法制備揮發(fā)油，出油率約為3%，其在20°C常壓下的相對(duì)密度約為0. 95g/ml，經(jīng)過(guò)GC-MS分析確認(rèn)苯酞類為其主要成分，含量不低于70%，且重現(xiàn)性好，質(zhì)量穩(wěn)定可控。2.制備滴丸將川芎揮發(fā)油加入已熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，混合均勻，川芎揮發(fā)油與基質(zhì)的重量比為1 2 6，所說(shuō)基質(zhì)為聚乙二醇(PEG)6000和聚乙二醇4000重量比為10 0 2的混合物，可以加入不超過(guò)揮發(fā)油重量20%的吐溫-80 ；按常規(guī)采用普通滴丸機(jī)制備滴丸，滴制溫度80°C，冷凝劑溫度5°C，冷凝劑選自液狀石蠟、二甲硅油中的一種或兩種的混合物，固化成丸后取出，吸去黏附的冷凝劑，即得川芎揮發(fā)油滴丸。本發(fā)明制備的川芎揮發(fā)油滴丸，由于不含水分，有利于維持川芎揮發(fā)油的穩(wěn)定性； 與川芎揮發(fā)油注射劑或口服液相比，穩(wěn)定性好，生物利用度高，便于保存，能有效提高川芎揮發(fā)油對(duì)缺血性腦血管病的療效。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例1制備川芎揮發(fā)油滴丸(1)制備川芎揮發(fā)油取川芎藥材(產(chǎn)地四川都江堰)10kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時(shí)使藥材充分吸水溶脹，置揮發(fā)油提取器中加水IOOkg后加熱回流8小時(shí)，收集揮發(fā)油，將揮發(fā)油于4000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過(guò)量的無(wú)水硫酸鈉于揮發(fā)油中，吸收可能存在的水分，并減壓過(guò)濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發(fā)油50g，置4°C 冰箱避光冷藏保存?zhèn)溆茫?2)滴丸的制備將川芎揮發(fā)油50g與IOg吐溫-80混勻，加入已于80°C熔融的聚乙二醇基質(zhì)(200g聚乙二醇6000，40g聚乙二醇4000)中，混合均勻，80°C保溫條件下滴制， 滴入盛有液狀石蠟的冷凝柱內(nèi)(冷凝溫度5°C )冷卻，固化成丸后取出，吸去黏附的液狀石蠟，即得川芎揮發(fā)油滴丸10000粒，每粒重30mg，含川芎揮發(fā)油5mg。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)川芎揮發(fā)油滴丸與川芎揮發(fā)油口服液對(duì)急性實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型的防治作用對(duì)比實(shí)驗(yàn)取健康無(wú)孕新西蘭家兔M只(第二軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物中心提供，下同)，體重2. 2 2. 8kg,隨機(jī)平均分成4組1)川彎揮發(fā)油滴丸組，按體重灌胃給藥，滴丸粉碎，30mg/kg(相當(dāng)于川芎藥材Ig/ kg)，加生理鹽水5ml ；2)川彎揮發(fā)油口服液組，按體重灌胃給藥，川芎揮發(fā)油口服液5ml/kg(相當(dāng)于川芎藥材lg/kg)；3)生理鹽水對(duì)照組，按體重灌胃生理鹽水5ml/kg ；4)假手術(shù)組，不給任何藥物。
1 3組各新西蘭家兔按劑量灌胃給藥7天，每天一次，第8天將各家兔結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈形成家兔部分腦缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，假手術(shù)組僅分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈但不予結(jié)扎。在結(jié)扎頸總動(dòng)脈后，1 3組家兔再給藥1次。在第8天各家兔造模前及造模給藥后1小時(shí)分別自心臟取血細(xì)1，以測(cè)定血漿中血栓球蛋白、血小板第4因子的含量。然后包括假手術(shù)組家兔在內(nèi)立即予以斷頭取腦組織，按常規(guī)置10%中性福爾馬林溶液，用HE染色作形態(tài)學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后1小時(shí)，生理鹽水對(duì)照組6只家兔中有4只癱瘓，2只活動(dòng)明顯遲鈍；軟腦膜血管高度擴(kuò)張充血，血管周圍間隙有重度水腫；大部分區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞有腫脹、變性，細(xì)胞膜與核膜結(jié)構(gòu)明顯模糊不清；川芎揮發(fā)油口服液組6只家兔中有2只癱瘓， 其余4只活動(dòng)正常；軟腦膜血管輕度擴(kuò)張充血，腦實(shí)質(zhì)血管輕度充血，神經(jīng)細(xì)胞輕度腫脹， 結(jié)構(gòu)稍模糊不清；川芎揮發(fā)油滴丸組6只家兔中有1只活動(dòng)遲鈍，其余5只活動(dòng)正常；腦膜和腦實(shí)質(zhì)血管輕度充血或無(wú)明顯改變，部分家兔可見局部區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞有輕微腫脹及輕度胞漿疏松。結(jié)果表明，川芎揮發(fā)油對(duì)急性實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型具有良好地防治作用，且本發(fā)明川芎揮發(fā)油滴丸比川芎揮發(fā)油口服液具有更好的防治效果。2.血漿中β-血栓球蛋白含量對(duì)比造模給藥后1小時(shí)，川芎揮發(fā)油滴丸組家兔血漿中β-血栓球蛋白為 36. 4 士 8. 7pg/ml ；川芎揮發(fā)油口服液組β -血栓球蛋白為40. 7 士 4. 9pg/ml ；生理鹽水對(duì)照組β-血栓球蛋白為45. 2 士 7. 5pg/ml，與生理鹽水對(duì)照組相比，川芎揮發(fā)油滴丸組或川芎揮發(fā)油口服液組的血栓球蛋白含量均有顯著性降低(P <0.05)，且川芎揮發(fā)油滴丸組優(yōu)于川芎揮發(fā)油口服液組。結(jié)果表明，本發(fā)明川芎揮發(fā)油滴丸比川芎揮發(fā)油口服液具有更好地降低血漿中β-血栓球蛋白的作用。3.血漿中血小板第4因子含量對(duì)比造模給藥后1小時(shí)，川芎揮發(fā)油滴丸組血小板第4因子含量為11. 2士2. 9pg/ml ； 川芎揮發(fā)油口服液組為19. 9士4. 8pg/ml ；生理鹽水對(duì)照組為22. 9士4. 6pg/ml。川芎揮發(fā)油滴丸組血小板第4因子含量明顯低于生理鹽水對(duì)照組(P < 0. 01)，而川芎揮發(fā)油口服液組與生理鹽水對(duì)照組相比則無(wú)明顯差異(P >0.05)。結(jié)果表明，川芎揮發(fā)油滴丸比川芎揮發(fā)油口服液具有更好地降低血漿中血小板第4因子的作用。實(shí)施例2制備川芎揮發(fā)油滴丸(1)川芎揮發(fā)油的制備取川芎干燥根莖(產(chǎn)地四川都江堰)5kg，洗凈，于30 40°C烘干，粉碎至約20目，置二氧化碳流體萃取裝置(南通華安超臨界萃取儀)中提取揮發(fā)油，萃取溫度30°C，萃取壓力7. 2Mpa,分離溫度50°C，分離壓力5Mpa，萃取時(shí)間1. 5小時(shí)， 二氧化碳流速30L/小時(shí)，萃取液過(guò)濾，得川芎揮發(fā)油，將揮發(fā)油5000轉(zhuǎn)/分鐘離心lOmin， 棄水層，再加入無(wú)水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過(guò)濾除去硫酸鈉，得棕黃色揮發(fā)油150g，置 4°C冰箱避光冷藏保存?zhèn)溆茫?2)滴丸的制備將川芎揮發(fā)油150g加入已于80°C熔融的聚乙二醇基質(zhì)(300g聚乙二醇6000，50g聚乙二醇4000)中，混合均勻，80°C保溫條件下滴制，滴入盛有液狀石蠟的冷凝柱內(nèi)(冷凝溫度5°C)冷卻，固化成丸后取出，吸去黏附的液狀石蠟，即得川芎揮發(fā)油滴丸10000粒，每粒重50mg，含川芎揮發(fā)油15mg。
采用與實(shí)施例1相同的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明川芎揮發(fā)油滴丸比川芎揮發(fā)油口服液具有更好的防治效果。實(shí)施例3制備川芎揮發(fā)油滴丸(1)川芎揮發(fā)油的制備取川芎藥材(產(chǎn)地四川都江堰)20kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時(shí)使藥材充分吸水溶脹，置揮發(fā)油提取器中加水IOOkg后加熱回流8小時(shí)，收集揮發(fā)油，將揮發(fā)油于4000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過(guò)量的無(wú)水硫酸鈉于揮發(fā)油中，吸收可能存在的水分，并減壓過(guò)濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發(fā)油100g，置 4°C冰箱避光冷藏保存?zhèn)溆茫?2)滴丸的制備將川芎揮發(fā)油IOOg加入已于80°C熔融的聚乙二醇基質(zhì)(400g 聚乙二醇6000)中，混合均勻，80°C保溫條件下滴制，滴入盛有二甲硅油和液狀石蠟混合液 (3 1)的冷凝柱內(nèi)(冷凝溫度5°C)冷卻，固化成丸后取出，吸去黏附的二甲硅油和液狀石蠟，即得川芎揮發(fā)油滴丸10000粒，每粒重50mg，含川芎揮發(fā)油10mg。采用與實(shí)施例1相同的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明川芎揮發(fā)油滴丸比川芎揮發(fā)油口服液具有更好的防治效果。
權(quán)利要求
1.一種川芎揮發(fā)油滴丸，制備方法如下1)制備川芎揮發(fā)油采用水蒸氣蒸餾法，將川芎干燥根莖粉碎過(guò)篩后，加水浸泡至川芎藥材充分吸水溶脹后，置揮發(fā)油提取器中按常規(guī)加熱回流收集揮發(fā)油；將揮發(fā)油離心棄水層，再加入無(wú)水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過(guò)濾除去硫酸鈉，得淡黃色油狀川芎揮發(fā)油，避光冷藏保存?zhèn)溆?；或者?采用亞臨界流體萃取法，將川芎干燥根莖粉碎過(guò)篩，置二氧化碳流體萃取裝置中按下列條件提取揮發(fā)油萃取溫度30°c，萃取壓力7 8Mpa，分離壓力5Mpa，二氧化碳流速30L/小時(shí)，分離溫度50°C，萃取時(shí)間1.5小時(shí)，萃取液過(guò)濾，得川芎揮發(fā)油；將揮發(fā)油離心棄水層， 再加入無(wú)水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過(guò)濾除去硫酸鈉，得棕黃色揮發(fā)油，避光冷藏保存；2)制備滴丸將川芎揮發(fā)油加入已熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，混合均勻，川芎揮發(fā)油與基質(zhì)的重量比為1 2 6，所說(shuō)基質(zhì)為聚乙二醇(PEG) 6000和聚乙二醇4000重量比為10 0 2的混合物，可以加入不超過(guò)揮發(fā)油重量20%的吐溫-80;按常規(guī)采用普通滴丸機(jī)制備滴丸，滴制溫度80°C，冷凝劑溫度5 V，冷凝劑選自液狀石蠟、二甲硅油中的一種或兩種的混合物，固化成丸后取出，吸去黏附的冷凝劑，即得川芎揮發(fā)油滴丸。
2.按權(quán)利要求1所述的川芎揮發(fā)油滴丸，其特征在于制備川芎揮發(fā)油滴丸10000粒時(shí)， 選用吐溫-80 10g，聚乙二醇6000 200g，聚乙二醇4000 40g，水蒸氣蒸餾法制備的川芎揮發(fā)油50g。
3.按權(quán)利要求1所述的川芎揮發(fā)油滴丸，其特征在于制備川芎揮發(fā)油滴丸10000粒時(shí)， 選用聚乙二醇6000 300g，聚乙二醇4000 50g，亞臨界流體萃取法制備得川芎揮發(fā)油150g。
4.按權(quán)利要求1所述的川芎揮發(fā)油滴丸，其特征在于制備川芎揮發(fā)油滴丸10000粒時(shí)， 選用聚乙二醇6000 400g，水蒸氣蒸餾法制備的川芎揮發(fā)油100g。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種治療腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血、冠心病、高血壓、動(dòng)脈硬化、血管性眩暈等心腦血管疾病的川芎揮發(fā)油滴丸。本發(fā)明采用水蒸氣蒸餾法或亞臨界流體萃取法制備川芎揮發(fā)油，并充分去除川芎揮發(fā)油中的水分；將川芎揮發(fā)油與聚乙二醇基質(zhì)混合，采用滴丸機(jī)生產(chǎn)川芎揮發(fā)油滴丸。本發(fā)明制備的川芎揮發(fā)油滴丸中不含水分，因此川芎揮發(fā)油穩(wěn)定，與川芎揮發(fā)油注射劑或口服液相比，穩(wěn)定性好，生物利用度高，便于保存，能有效提高川芎揮發(fā)油對(duì)缺血性腦血管病的療效。
文檔編號(hào)A61K36/236GK102293801SQ20101020792
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2010年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月23日
發(fā)明者全山叢, 劉繼勇, 葉麗華, 宋洪杰, 朱全剛, 高麗紅, 高申 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)