專利名稱：纈沙坦氨氯地平膠囊藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)，是涉及纈沙坦氨氯地平膠囊其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界1/4人口患有高血壓，血壓的控制率卻不理想，患者常常不能達(dá)到指南建議的靶目標(biāo)。WHO多國(guó)心血管疾病發(fā)病趨勢(shì)和決定因素的人群監(jiān)測(cè)(MONICA研究) 證實(shí)，35 64歲的高血壓人群中，僅13% 38%的男性和17% 54%的女性患者接受降 壓治療，即使接受治療的患者也有很多并未達(dá)標(biāo)，男女患者治療達(dá)標(biāo)比例分別僅為13% 67%和12% 63%。許多患者需要使用多種抗高血壓藥物治療以達(dá)標(biāo)。2007年《歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESH/ESC)高血壓治療指南》明確指 出，高血壓治療的基本目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)，降低長(zhǎng)期心血管總危險(xiǎn)。對(duì)于所有高血壓患 者，血壓至少應(yīng)低于140/90mmHg，如能耐受還可進(jìn)一步降低。對(duì)于糖尿病及伴心血管高?；?極高危因素的患者，血壓至少應(yīng)低于130/80mmHg。聯(lián)合用藥應(yīng)為2期和3期高血壓的一線 治療策略，伴心血管高?；驑O高危因素的高血壓患者大多需以聯(lián)合用藥作為起始治療?？?的來(lái)說(shuō)，高血壓患者采用復(fù)方藥物治療，順應(yīng)性將得到提高，療效明顯高于單藥治療。目前各地指南均推薦使用多種藥物聯(lián)合方案，例如ACEI與利尿劑、ACEI與CCB、 ARB與利尿劑、β受體阻滯劑與利尿劑等聯(lián)用方案。在暢銷500強(qiáng)藥品中已有9個(gè)復(fù)方制 齊U，分別是纈沙坦+氫氯噻嗪、氯沙坦+氫氯噻嗪、厄貝沙坦+氫氯噻嗪、替米沙坦+氫氯噻 嗪、氨氯地平+貝那普利、依那普利+氫氯噻嗪、喹那普利+氫氯噻嗪、莫西普利+氫氯噻嗪、 氨氯地平+阿托代他汀。最新上市的一種新型組合-ARB (血管緊張素受體抑制劑)與CCB (鈣通道阻滯劑) 聯(lián)合治療以其優(yōu)化的降壓療效和互補(bǔ)的作用機(jī)制引人關(guān)注。纈沙坦/氨氯地平是由鈣離子通道拮抗劑氨氯地平和血管緊張素受體抑制劑纈 沙坦組合而成。氨氯地平和纈沙坦都是各自治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍品種，其中，纈沙坦(商品 名代文 ) 2006年的銷售額超過(guò)了 60億美元，而2007年專利到期的氨氯地平(商品名 絡(luò) 舌喜 )，在2006年銷售額為50億美元，在我國(guó)正處于成長(zhǎng)上升期。纈沙坦氨氯地平片與目前美國(guó)治療指南的推薦意見(jiàn)一致，即對(duì)適合的病人初始治 療就應(yīng)采用聯(lián)合用藥。研究指出，近80%的病人需要多藥聯(lián)合治療，以幫助血壓達(dá)標(biāo)。隨著 纈沙坦氨氯地平片的一線用藥批準(zhǔn)，醫(yī)生控制血壓的治療策略將可以得到簡(jiǎn)化。對(duì)于那些 需要多種藥物治療來(lái)實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)的病人，采用固定復(fù)方制劑作為一線治療方案可以避免 由一種藥物開(kāi)始治療，接著增加劑量繼而再加用另一種藥物的階梯治療方案。臨床上經(jīng)常使用的階梯治療方案會(huì)滯延血壓達(dá)標(biāo)的時(shí)間，而且會(huì)令病人感覺(jué)挫折 和失敗。對(duì)于那些需要多種藥物治療以實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)的病人，使用固定復(fù)方制劑作為一線 用藥可以減輕病人的用藥治療負(fù)擔(dān)。如果血壓控制能得到改善，病人對(duì)血壓藥物治療的滿 意度也會(huì)提高。

發(fā)明內(nèi)容
中國(guó)專利CN101237859提出了纈沙坦氨氯地平的雙層固體劑型，制備工藝復(fù)雜， 產(chǎn)業(yè)化難度較大。由于纈沙坦和苯磺酸氨氯地平兩個(gè)主藥的理化性質(zhì)，采用常規(guī)制備工藝，影響藥 物的溶出，及體內(nèi)釋放，生物利用度較低。根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡(jiǎn)單易行的制備工 藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝， 使纈沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和藥品穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及包含纈沙坦和苯磺酸氨氯地平膠囊組合物。某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所 述的固體劑型是膠囊劑。纈沙坦的量?jī)?yōu)選為約80mg或160mg ；苯磺酸氨氯地平的量?jī)?yōu)選為 約5mg或IOmg (以氨氯地平計(jì))。本發(fā)明的目的提供一種纈沙坦氨氯地平膠囊，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下 本發(fā)明的第二部分涉及制備纈沙坦氨氯地平膠囊組合物的制備方法，其步驟包括1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平分別過(guò)100目篩備用；2)纈沙坦顆粒稱取處方量的纈沙坦、微晶纖維素pH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為潤(rùn)濕劑，以 30目篩網(wǎng)制粒，在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得纈沙坦顆粒；3)苯磺酸氨氯地平顆粒稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素pH102和交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用水作為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng)制粒，在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得苯磺酸氨氯地平顆粒；4)總混將上述兩種顆?；旌暇鶆?，加入外摻潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，放入密閉容 器內(nèi)；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算裝量；6)裝囊根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際裝量裝囊；7)包裝。
以下通過(guò)方案設(shè)計(jì)和處方篩選說(shuō)明本發(fā)明。 本品為膠囊劑，且為復(fù)方制劑，規(guī)格較大，我們選用1號(hào)膠囊裝填，再根據(jù)處方前 工作的文獻(xiàn)資料，擬進(jìn)行如下處方篩選采用微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作 為崩解劑，用2%羥丙基甲基纖維素水溶液濕法制粒，在50 士 5°C的干燥箱內(nèi)進(jìn)行干燥后加 入硬脂酸鎂混勻裝囊，再采用同樣比例與輔料的處方但采用干法混合后直接裝囊，進(jìn)行各 指標(biāo)考察。處方組成見(jiàn)表 由以上試驗(yàn)結(jié)果可知使用2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為潤(rùn)濕劑，制得的 顆粒休止角小，流動(dòng)性較好，而使用干法混合的纈沙坦氨氯地平物料休止角大于40°，流動(dòng) 性較差，不利于生產(chǎn)，故我們選擇濕法制粒裝囊為生產(chǎn)工藝。取處方1的纈沙坦氨氯地平膠囊6粒，測(cè)定纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出量。 試驗(yàn)結(jié)果表明處方1在規(guī)定時(shí)間內(nèi)纈沙坦的溶出量能達(dá)到最大，但苯磺酸氨氯 地平(以氨氯地平計(jì))溶出只有76%左右，為了確定影響氨氯地平溶出結(jié)果的主要因素，設(shè) 計(jì)以下處方 由苯磺酸氨氯地平溶出檢查結(jié)果可知，苯磺酸氨氯地平在單獨(dú)裝囊時(shí)溶出能夠達(dá) 到最大，和纈沙坦一起制粒后裝囊無(wú)法達(dá)到最大溶出，考慮到苯磺酸氨氯地平在膠囊中占 的比例較少，纈沙坦可能對(duì)其有阻滯作用，所以我們決定將纈沙坦和苯磺酸氨氯地平分別 制粒后再混合均勻裝囊的方法進(jìn)行處方篩選試驗(yàn)。在處方組成不變的情況下為盡可能保持兩種顆粒的堆密度和休止角一致，我們調(diào) 節(jié)填充劑在兩種顆粒中的比例，并采用不同的粘合劑制粒等條件進(jìn)行處方篩選試驗(yàn)，以確 保兩種顆粒能夠充分混勻，滿足苯磺酸氨氯地平含量均勻度要求，具體處方組成見(jiàn)表 詳細(xì)生產(chǎn)工藝?yán)i沙坦顆粒將纈沙坦過(guò)100目篩備用。根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量，稱取 處方量的纈沙坦、微晶纖維素PH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合過(guò)100目篩，以使其充分 混合均勻，用2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng)制粒，在50士5°C的 溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得纈沙坦顆粒；苯磺酸氨氯地平顆粒將苯磺酸氨氯地平過(guò)100目篩備用。根據(jù)處方量經(jīng)雙人核 對(duì)計(jì)算投料量，稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素PH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，分別用水溶液和2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作 為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng)制粒，在50 士 5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得苯磺酸氨氯地 平顆粒；總混將上述兩種顆?；旌暇鶆?，加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，裝囊即得。重點(diǎn)考察 兩種顆粒的堆密度以及總混后物料的休止角、裝囊后的含量均勻性和溶出度，檢查結(jié)果見(jiàn) 表根據(jù)片劑一般制備性原則可知堆密度差別越大越不容易混勻，由檢查結(jié)果可知， 處方8的兩種顆粒堆密度最為接近，且處方8的休止角接近30°，物料流動(dòng)性滿足裝囊，所 以我們重點(diǎn)考察處方8的含量均勻性及溶出度。
以上試驗(yàn)結(jié)果表明處方8的苯磺酸氨氯地平含量均勻度符合規(guī)定，在規(guī)定時(shí)間 內(nèi)處方8的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))的溶出量均符合規(guī)定，取處方8樣 品進(jìn)行溶出曲線考察，考察結(jié)果見(jiàn)表 綜上述可知，處方8的纈沙坦和氨氯地平溶出度測(cè)定中溶出曲線平滑，所以我們 最終選定處方8為最優(yōu)處方。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。實(shí)施例1制成1000粒的配方組成如下 本發(fā)明的第二部分涉及制備纈沙坦氨氯地平膠囊組合物的制備方法，其步驟包括1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平分別過(guò)100目篩備用；2)纈沙坦顆粒稱取處方量的纈沙坦、微晶纖維素PH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為潤(rùn)濕劑，以 30目篩網(wǎng)制粒，在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得纈沙坦顆粒；3)苯磺酸氨氯地平顆粒稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素PH102和交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用水作為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng) 制粒，在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得苯磺酸氨氯地平顆粒；4)總混將上述兩種顆粒混合均勻，加入外摻潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，放入密閉容 器內(nèi)；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算裝量；6)裝囊根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際裝量裝囊；7)包裝。實(shí)施例2制成1000粒的配方組成如下 本發(fā)明的第二部分涉及制備纈沙坦氨氯地平膠囊組合物的制備方法，其步驟包括1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平分別過(guò)100目篩備用；2)纈沙坦顆粒稱取處方量的纈沙坦、微晶纖維素PH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為潤(rùn)濕劑，以 30目篩網(wǎng)制粒，在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得纈沙坦顆粒；3)苯磺酸氨氯地平顆粒稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素PH102和交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用水作為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng) 制粒，在50土5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得苯磺酸氨氯地平顆粒；4)總混將上述兩種顆粒混合均勻，加入外摻潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，放入密閉容 器內(nèi)；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算裝量；6)裝囊根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際裝量裝囊；7)包裝。對(duì)比實(shí)施例3制成1000粒的配方組成如下 本發(fā)明的第二部分涉及制備纈沙坦氨氯地平膠囊組合物的制備方法，其步驟包括1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平分別過(guò)100目篩備用；2)制粒稱取處方量的纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素pH102和交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮，混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用水溶液作為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng)制粒， 在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒；3)總混將上述兩種顆?；旌暇鶆?，加入外摻潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，放入密閉容 器內(nèi)；4)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算裝量；5)裝囊根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際裝量裝囊；6)包裝。試驗(yàn)例1用本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2、對(duì)比實(shí)施例3的產(chǎn)品進(jìn)行比較穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果如 下表1室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 表2恒溫加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 上表顯示，本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2的樣品較為穩(wěn)定，各指標(biāo)檢測(cè)合格。
權(quán)利要求
一種纈沙坦氨氯地平膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組成如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦氨氯地平膠囊，其特征在于制成1000粒的配方組成如下
3.權(quán)利要求1或2所述的克利貝特藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的制備方 法包括如下步驟1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平分別過(guò)100目篩備用；2)纈沙坦顆粒稱取處方量的纈沙坦、微晶纖維素pH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合 過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用2%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為潤(rùn)濕劑，以30目 篩網(wǎng)制粒，在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得纈沙坦顆粒；3)苯磺酸氨氯地平顆粒稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素pH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合過(guò)100目篩，以使其充分混合均勻，用水作為潤(rùn)濕劑，以30目篩網(wǎng)制粒， 在50士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒制得苯磺酸氨氯地平顆粒；4)總混將上述兩種顆?；旌暇鶆?，加入外摻潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，放入密閉容器內(nèi)；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算裝量；6)裝囊根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際裝量裝囊； 7)包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種纈沙坦氨氯地平膠囊藥物組合物及其制備方法，它以纈沙坦和氨氯地平為原料，包括一種或多種可藥用的賦形劑，其制備方法是將纈沙坦和氨氯地平分別和可選擇的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑，加適量的潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩制成濕顆粒，將濕顆粒干燥，分別過(guò)篩整粒，混合均勻后，將其制成口服制劑，用于治療高血壓，效果顯著。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101862328SQ20101020342
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者嚴(yán)潔, 屠永銳, 王曉東, 黃欣 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司