專利名稱：一種對(duì)亞型過氧化物酶增殖物激活受體具有激動(dòng)作用的化合物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)α、δ、Y亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARs)具有激動(dòng)作用的新化合物、其制備方法、包含他們的藥物及其在治療心血管疾病等方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及所述新化合物的新中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)今世界，由于經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，生活水平不斷提高，人們開始攝入過量的脂肪和蛋白質(zhì)，因而在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了以肥胖、抗胰島素(II型糖尿病)、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓為特征的代謝綜合癥。它們對(duì)人類的健康構(gòu)成了極大的威脅。除與個(gè)體的遺傳特性、年齡、性別、生理特性、營(yíng)養(yǎng)狀況、膳食習(xí)慣等有關(guān)外，代謝綜合癥還與體內(nèi)的脂代謝平衡、能量平衡和糖代謝平衡被打破有關(guān)。因此，以維持能量平衡、脂肪和糖的體內(nèi)平衡為目標(biāo)的治療方案便成為了治療代謝綜合癥的有效方法。親核受體(Nuclear rec印tors (NRs))在維持能量平衡、細(xì)胞乃至整個(gè)個(gè)體的脂肪和糖的體內(nèi)平衡方面起著舉足輕重的作用，因而，成為了研究的熱點(diǎn)。親核受體被各種生理配體(比如，飽和的脂肪酸、不飽和的脂肪酸以及它們的代謝產(chǎn)物和各種合成的化合物)激活后，才能調(diào)節(jié)響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，從而顯出生理活性 (Kasuga, J. et al.，Bioorg. Med. Chem. 2007，15，5177—5190)。在親核受體家族中，過氧化物酶增殖物激活受體(peroxisom印roliferator-acti vated receptors, PPARs)已被人們關(guān)注十多年了，是由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，是代謝綜合癥的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子(Guan，Y. J. Am. Soc. Nephrol, 2004,15,2801-2815)。因此，PPARs 在胰島素抵抗、糖耐量受損、II型糖尿病、肥胖、高血脂、高血壓病、心血管病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生、發(fā)展及防治過程中都起著重要作用。PPARs存在三個(gè)亞型PPAR α、PPAR δ和PPAR γ，它們通過結(jié)合特異的DNA序列來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)(Berger，J. et al.，The Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(10) ,6718-6725)。其中，PPARa主要在肝臟、心臟、腸道、腎臟和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，被激活后可以增加脂肪酸代謝、減輕巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、降低低密度脂蛋白膽固醇；PPAR Y 在脂肪細(xì)胞、胎盤瘤及其他組織中表達(dá)，被激活后，除能降低血糖、增加胰島素敏感性外，還在脂質(zhì)代謝、抑制細(xì)胞因子、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和血壓調(diào)節(jié)等方面起著關(guān)鍵作用(Kasuga，J. et al.，Bioorg. Med. Chem. 2007，15，5177-5190)。相對(duì)于其它兩種亞型，PPAR δ的生理功能至今仍不清楚，但最近的動(dòng)物藥理試驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，PPAR δ能增強(qiáng)脂肪組織和肌肉脂肪酸分解代謝和能量解偶聯(lián)，抑制巨噬細(xì)胞源性炎癥。多方面控制體重增加，增強(qiáng)身體耐受力， 提高胰島素敏感度并改善動(dòng)脈粥樣硬化，因而PPAR δ配體可能成為治療高脂血癥、肥胖、 胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物。目前全球范圍內(nèi)尚無一種PPAR α、δ、Υ三通道受體激動(dòng)劑類藥物上市。我們開發(fā)的PPARa、δ、Υ三通道受體激動(dòng)劑用于治療以糖尿病為主的代謝綜合征與格列酮類藥物或其他胰島素增敏劑降糖藥相近但作用更為廣泛。格列酮類藥物作為一種PPAR Y激動(dòng)劑可以增加對(duì)胰島素的敏感性，但是最近的臨床結(jié)果表明其具有增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能。而且，格列酮類藥物的常見副作用還包括體重增加，肝毒性等。因此，我們?cè)噲D在本領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)一種既可治療糖尿病又具有一定心血管保護(hù)作用的新型藥物。代謝綜合征新藥一直為各大藥物公司的研發(fā)重點(diǎn)，國(guó)內(nèi)公司也競(jìng)相尋找糖尿病研發(fā)的新靶點(diǎn)。因而，在本領(lǐng)域提供一種新的過氧化物酶增殖物激活受體(PPARa、δ、Y)具有激動(dòng)作用的化合物將具有廣泛的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法
權(quán)利要求
1.式(I)表示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為0，S或者NRn，Y為0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1各自獨(dú)立地為H或者C1-C6烷基。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中G1為C1-C6烷基。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中( , 各自獨(dú)立地為=HA1-C6燒基，C1-C6 烷氧基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl，Br，硝基，NR11R11,, C1-C6烷硫基，酰胺基，氰基，羧基或四氮唑基。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中，G1為乙基而，，( 為F，CF3,甲基。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1為甲基或者氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自
9.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)所述化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其劑型選自下列劑型素片、薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片、分散片、膠囊、顆粒劑、口服溶液或者口服混懸液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防與α、δ、Y亞型過氧化物酶增殖物激活受體相關(guān)的疾病的藥物的中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中與α、δ、Υ亞型過氧化物酶增殖物激活受體相關(guān)的疾病選自高血糖、胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖等。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防與α、δ、Y亞型過氧化物酶增殖物激活受體相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
14.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，該方法包括
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中化合物III通過以下方法進(jìn)行制備，
全文摘要
本發(fā)明提供了一種如式(Ⅰ)所示的、對(duì)α、δ、γ亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARα、δ、γ)有激動(dòng)作用的化合物及其制備方法及其醫(yī)藥用途。本發(fā)明還涉及制備所述新化合物的新中間體及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/426GK102285933SQ201010202120
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者劉斌, 劉曉宇, 吳迎秋, 孫海波, 孫鵬, 張志 , 朱振興, 李毅, 楊賢哲, 王亞平, 王平, 白驊, 鄭國(guó)君 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司