專(zhuān)利名稱(chēng)：包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢丙烯脂質(zhì)體、其制備方法及含有它的干混懸劑，所述的頭孢 丙烯干混懸劑具有比普通頭孢丙烯藥物組合物更穩(wěn)定、藥效發(fā)揮更快、生物利用度顯著性 提高的優(yōu)點(diǎn)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
急性膽囊炎是一種常見(jiàn)病。在我國(guó)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，位居急癥腹部外科疾患的第2 位，僅次于急性闌尾炎，較急性腸梗阻和潰瘍病穿孔為多見(jiàn)。本病多見(jiàn)于35 40歲的中年 人，女性發(fā)病較男性為多，尤多見(jiàn)于肥胖且多次妊娠的婦女。急性膽囊炎的起病是由于結(jié)石 阻塞膽囊管，造成膽囊內(nèi)膽汁滯留，繼發(fā)細(xì)菌感染而引起急性炎癥。致病的細(xì)菌主要是大腸 桿菌，少數(shù)為葡萄球菌、鏈球菌、傷寒或副傷寒桿菌、綠膿桿菌以及厭氧菌等，偶爾可發(fā)生產(chǎn) 氣桿菌感染，膽囊內(nèi)可有氣體存在。急性膽囊炎采用非手術(shù)治療比如聯(lián)合抗菌藥物治療，多 數(shù)可以治愈。若病人有多次發(fā)作史或有結(jié)石存在，以后需擇期行膽囊切除術(shù)。鑒于老年病 人膽囊炎急性發(fā)作時(shí)病情發(fā)展較快，急診手術(shù)的死亡率遠(yuǎn)較擇期手術(shù)為高，故應(yīng)在緩解期 進(jìn)行手術(shù)。頭孢丙烯為第二代頭孢菌素類(lèi)藥物，具有廣譜抗菌作用。該藥的殺菌機(jī)制是阻礙 細(xì)菌細(xì)胞壁合成。體外試驗(yàn)證明，頭孢丙烯對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌中的金黃色葡萄球菌(包括 產(chǎn)β _內(nèi)酰胺酶菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌作用明顯，對(duì)堅(jiān)忍腸球菌、單核細(xì)胞增多 性李斯特菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、Warnei葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌、鏈球菌C、D、F、 G組和草綠色鏈球菌具抑制作用；對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌無(wú)效；對(duì)革蘭陰性需 氧菌的嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)、卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌 株)高度敏感；可抑制Diversus枸櫞酸菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、淋病奈瑟菌(包括產(chǎn) β -內(nèi)酰胺酶菌株)、奇異變形桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌和弧菌的繁殖；對(duì)不動(dòng)桿菌屬、腸桿 菌屬、摩氏摩根菌屬、普通變形桿菌、普羅威登菌屬、假單孢菌屬的多數(shù)菌株無(wú)抗菌作用。頭 孢丙烯對(duì)厭氧菌中的黑色素類(lèi)桿菌、艱難梭桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌和 痤瘡丙酸桿菌具一定抑制作用，對(duì)多數(shù)脆弱桿菌株無(wú)抗菌作用。頭孢丙烯的化學(xué)名稱(chēng)為(6R，7R) -7- [ (R) _2_氨基_2_ (對(duì)羥基苯基)乙酰氨 基]-8-氧代-3-丙烯-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-(4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸-水合物，英文 名稱(chēng)為Cefprozil，結(jié)構(gòu)式如下
頭孢丙烯存在順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，兩者的比例約為9 1。頭孢丙烯口服給藥后快速吸收，2小時(shí)后可達(dá)血藥濃度峰值，藥物吸收后在體內(nèi)分 布廣泛，主要分布在間隙液中。大部分以原型從尿中排泄，尿回收率60% 79%;頭孢丙烯 的腎清除率(CLk)為1. 78 2. 53ml/min *kg，高于腎小球?yàn)V過(guò)率，提示頭孢丙烯的排泄以主 動(dòng)腎小管分泌為一重要途徑。頭孢丙烯的0^約占總CL的2/3，并據(jù)在鼠、狗、猴及人體中進(jìn) 行的放射標(biāo)記研究表明，頭孢丙烯在尿和血漿中僅有少量代謝產(chǎn)物，且糞中可發(fā)現(xiàn)有25% 的放射活性，表明頭孢丙烯確實(shí)存在非腎清除途徑(包括代謝和膽汁排泄，但以后者為主) (參照非專(zhuān)利文獻(xiàn))。目前頭孢丙烯主要是以口服的形式給藥，上市劑型有片劑、膠囊劑、分散片、干混 懸劑、顆粒劑和咀嚼片，所述劑型均是采用單純的未加任何修飾的頭孢丙烯原料藥制得，所 得制劑的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度均較差，不能有效發(fā)揮頭孢丙烯的藥理學(xué)活性。因 此，需要迫切解決頭孢丙烯的上述這些問(wèn)題，提高生物利用度和穩(wěn)定性。自20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用以來(lái)，隨著科學(xué) 技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，脂質(zhì)體成為當(dāng)前 研究的熱門(mén)技術(shù)領(lǐng)域。已經(jīng)證明，脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，更為重要的 是脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副 作用，由此減少了藥物劑量。申請(qǐng)人由此設(shè)想用脂質(zhì)體包裹頭孢丙烯以獲得期望的藥理學(xué) 活性。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體雙分子膜的主要成分，磷脂中的親水和疏水兩種基團(tuán)定向排 列成疏水層向內(nèi)，親水層向外的雙分子層。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂 雙分子層中心疏水層中。將頭孢丙烯包裹在磷脂中形成脂質(zhì)體，可以提高頭孢丙烯的藥物 治療指數(shù)和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副作用。在本發(fā)明人通過(guò)創(chuàng)造性的研究，發(fā)現(xiàn)選用一定含量和成分的賦形劑制成的頭孢丙 烯脂質(zhì)體，不僅主藥含量較高，其包封率遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品，而且制成藥學(xué)上可接受 的劑型之后，促進(jìn)藥物在胃中吸收，延長(zhǎng)藥物在血液的循環(huán)時(shí)間，因而生物利用度也顯著性提尚。中國(guó)專(zhuān)利CN101391098A公開(kāi)了一種蜂毒素脂質(zhì)體制劑，其特征是由蜂毒素1份、 磷脂5 40份、膽固醇1. 3 10份、泊洛沙姆10 140份組成。所制得的脂質(zhì)體輔料含 量較高，主藥含量較少；由此脂質(zhì)體制成的藥物組合物的外形尺寸太大，不適合主藥含量較 高的品種。中國(guó)專(zhuān)利CN101700232A公開(kāi)了一種頭孢丙烯亞微乳固體制劑及其新應(yīng)用，其特 征在于由頭孢丙烯、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧膽酸鈉組成，所制得的頭孢丙烯亞微 乳包封率較低。中國(guó)專(zhuān)利CN101032489A公開(kāi)了一種頭孢丙烯分散片及其制備方法，所述的分散 片是采用單純的未加任何修飾的頭孢丙烯原料藥制得，所得制劑的溶解性、穩(wěn)定性和生物 利用度均較差。本發(fā)明的頭孢丙烯干混懸劑，適合嬰幼兒、老人以及不能吞咽的患者服用，一天一 次或一天兩次給藥，這樣患者服藥非常方便，改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。
非專(zhuān)利文獻(xiàn)雷招寶.新口服頭孢菌素Cefprozil.國(guó)外醫(yī)藥抗生素9冊(cè)，15 (5)， 1994,360-362專(zhuān)利文獻(xiàn)1 美國(guó)專(zhuān)利US 4520022專(zhuān)利文獻(xiàn)2 美國(guó)專(zhuān)利US 4727070

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種頭孢丙烯脂質(zhì)體及其制 備方法，目的是解決頭孢丙烯的溶出度問(wèn)題和穩(wěn)定性問(wèn)題，提高頭孢丙烯的生物利用度和 延長(zhǎng)貯存時(shí)間。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供一種包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑及其制備 方法，所述的干混懸劑是由頭孢丙烯脂質(zhì)體以及藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供一種頭孢丙烯或頭孢丙烯脂質(zhì)體或頭孢丙烯干 混懸劑在制備用于治療急性膽囊炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種頭孢丙烯脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體是由頭孢丙烯、氫 化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和維生素E組成，其中頭孢丙烯氫化大豆卵磷 脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇維生素E的重量比為1 1. 25 5 1. 25 5 2. 5 10 0. 1 3。所述的頭孢丙烯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物以及 多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、混合消旋體或光學(xué)異構(gòu)體存在。中國(guó)專(zhuān)利 CN101225088A、CN1694888A、CN101024649A所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。(2)如權(quán)利要求(1)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體，其特征在于，其中頭孢丙烯氫化大 豆卵磷脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇維生素E的重量比為1 2. 5 5 2. 5 5 5 10 0. 1 2。(3)如權(quán)利要求(1)、(2)任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體，其特征在于，其 中頭孢丙烯氫化大豆卵磷脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇維生素E的重量比為 1 4. 1 4. 1 8. 2 0. 8。(4) 一種制備權(quán)利要求(1)至(3)任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體的方法，其特征在 于，所述的制備方法包括(A)按處方量將氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和維生素E溶于適量有 機(jī)溶劑中，混合均勻，過(guò)濾，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑制得磷脂膜，干燥；(B)稱(chēng)取處方量的頭孢丙烯，加適量pH值為6. 0 8. 0的緩沖液使溶解；(C)往干燥后的磷脂膜中加入上述緩沖液和適量用同樣緩沖液溶解的、濃度為 0. 82mg/ml的聚維酮K3tl溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速均質(zhì)乳化，制得脂質(zhì)體混 懸液；(D)將脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得頭孢丙烯脂質(zhì)體。上述頭孢丙烯脂質(zhì)體在制備過(guò)程所加入的有機(jī)溶劑，選自無(wú)水乙醇、甲醇、叔丁 醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種；優(yōu)選為無(wú)水乙醇、異丙醇 或叔丁醇；最優(yōu)選為無(wú)水乙醇。所用的有機(jī)溶劑的量為頭孢丙烯量的1 50倍；優(yōu)選為5 30倍。上述頭孢丙烯溶解所用到的緩沖液，選自磷酸鹽緩沖液、枸椽酸鹽緩沖液、碳酸鹽 緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、三羥甲基氨基甲烷緩沖液中的一種或多種，緩沖液 的PH值為6. 0 8. 0，優(yōu)選為6. 5 7. 5。上述制備方法中，聚維酮K3tl溶液的濃度為0. 5mg/ml 1. 5mg/ml，優(yōu)選為0. 82mg/ ml ο(5)如權(quán)利要求(4)所述的制備方法，其特征在于，所述的緩沖液為磷酸鹽緩沖液。(6) 一種頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，由權(quán)利要求(1)至(5)任一項(xiàng)所述的頭 孢丙烯脂質(zhì)體以及藥學(xué)上可接受的載體組成。其中所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體的劑量按頭孢丙烯計(jì)算為50. OOmg 500. OOmg，優(yōu)選 為 75. OOmg 300. OOmg0其中所述的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指參與運(yùn)載或轉(zhuǎn)運(yùn)任何主題 組合物或其組分從一個(gè)器官或身體的部分至另一個(gè)器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受的 物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合 物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對(duì)患者是無(wú)害的。藥學(xué)上可接受 的每種載體在藥物組合物中的量可在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。(7)如權(quán)利要求(6)所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受 的載體選自絮凝劑、助懸劑、粘合劑、矯味劑、芳香劑、著色劑或溶解度促進(jìn)劑。合適的絮凝劑選自枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、甘氨酸鹽、琥珀酸鎂、去 氫膽酸鈉、三氯化鋁或它們的組合；合適的助懸劑選自阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙 基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿或它們的組合；合適的粘合劑可以選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)交化淀粉、 淀粉或它們的組合；聚維酮優(yōu)選為聚維酮K30 ；合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜、乳糖或它們 的組合；合適的芳香劑選自水質(zhì)香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合， 其中水質(zhì)香精選自草莓香精、蘋(píng)果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬 香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或它們的組合；合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍(lán)、亮藍(lán)、甜 菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或它們的組合；合適的溶出度促進(jìn)劑或溶解度促進(jìn)劑可以選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、十二烷基硫 酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合；合適的溶劑或濕潤(rùn)劑可以選自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；優(yōu)選為水或乙醇 水溶液；乙醇水溶液優(yōu)選為30% 90%的乙醇水溶液。(8)如權(quán)利要求(6)所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述的頭孢丙烯干混 懸劑包括如下重量比的組分頭孢丙烯絮凝劑助懸劑粘合劑矯味劑芳香劑著 色劑溶解度促進(jìn)劑=1 0. 1 10 0. 1 15 0 15 0 40 0 1 0
(9) 一種制備權(quán)利要求(6)至(8)任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯干混懸劑的方法，其特征 在于，所述的制備方法包括(A)按處方量將頭孢丙烯脂質(zhì)體粉碎，過(guò)篩；(B)按處方量將各種藥學(xué)上可接受的載體分別進(jìn)行干燥，過(guò)篩粉碎，然后混合均 勻；(C)將已過(guò)篩的頭孢丙烯脂質(zhì)體和已混合均勻的各種藥學(xué)上可接受的載體在V型 混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；(D)取處方量的粘合劑溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作為 粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料加入上述粘合溶液中制軟材，過(guò)篩制粒，烘干，整 粒，制得頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒，備用；(F)測(cè)定頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒中的主藥含量，計(jì)算袋重；(G)使用顆粒分裝機(jī)將頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒分裝成干混懸劑。其中所述的乙醇-水溶液為30% 90%的乙醇-水溶液，優(yōu)選為30% 50%的 乙醇-水溶液(10)頭孢丙烯或權(quán)利要求(1)至(3)任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體或權(quán)利要求 (6)至(8)任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯干混懸劑在制備用于治療急性膽囊炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑不僅符合中國(guó)藥典要求，而且具有比普 通頭孢丙烯藥物組合物在常溫下貯存更穩(wěn)定、藥效發(fā)揮更快、生物利用度顯著性提高的優(yōu) 點(diǎn)。由于對(duì)本發(fā)明所述的頭孢丙烯采用脂質(zhì)體的形式，以及對(duì)制備工藝的研究控制，實(shí)現(xiàn)了 藥物的靶向傳遞，能夠使藥物快速、準(zhǔn)確地到達(dá)胃腸道粘膜細(xì)胞，從而發(fā)揮療效，提高了生 物利用度，給臨床用藥帶來(lái)了方便。同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的頭孢丙烯脂質(zhì)體干混懸劑，具有以下預(yù)料不到的 技術(shù)效果(1)本發(fā)明的頭孢丙烯脂質(zhì)體，包封率較高，其包封率超過(guò)80% ；(2)本發(fā)明的頭孢丙烯脂質(zhì)體較穩(wěn)定，滲漏率較低，同時(shí)具有抗氧作用；(3)本發(fā)明的包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑，不僅穩(wěn)定性和生物利用度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高 于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品，而且給臨床用藥帶來(lái)了極大方便；(4)本發(fā)明的包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑避免了釋藥過(guò)程中的峰谷現(xiàn)象，具 有緩釋長(zhǎng)久的作用，可以更充分的發(fā)揮藥效作用，而且毒副作用?。?5)本發(fā)明所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體內(nèi)部加有溶出度或溶解度促進(jìn)劑比如聚維酮 K3tl，外部亦加有溶出度或溶解度促進(jìn)劑比如聚維酮K3tl或交聯(lián)聚維酮，生物利用度進(jìn)一步得 到提高；(6)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和 普遍適用的、低成本的工業(yè)化制備方法。將本發(fā)明提供的包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察在高溫為 600C、高濕度(相對(duì)濕度90 % 士 5 % )、光照4500LX條件下分別放置10天，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均 無(wú)明顯變化；在溫度為40°C、相對(duì)濕度75%士 5%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均沒(méi)有明顯變化；在溫度為25°C、相對(duì)濕度為60%士 10%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月， 各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均沒(méi)有明顯變化。本發(fā)明提供的包含頭孢丙烯脂質(zhì)體的干混懸劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)和異常毒性試 驗(yàn)檢查，結(jié)果均符合規(guī)定，安全性得到證明。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1 頭孢丙烯脂質(zhì)體的制備
權(quán)利要求
一種頭孢丙烯脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體是由頭孢丙烯、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和維生素E組成，其中頭孢丙烯∶氫化大豆卵磷脂∶氫化蛋黃卵磷脂∶膽固醇∶維生素E的重量比為1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10∶0.1～3。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體，其特征在于，其中頭孢丙烯氫化大豆卵 磷脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇維生素E的重量比為1 2. 5 5 2. 5 5 5 10 0. 1 2。
3.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體，其特征在于，其中頭 孢丙烯氫化大豆卵磷脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇維生素E的重量比為 1 4. 1 4. 1 8. 2 0. 8。
4.一種制備權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體的方法，其特征在于，所述的 制備方法包括(A)按處方量將氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和維生素E溶于適量有機(jī)溶 劑中，混合均勻，過(guò)濾，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑制得磷脂膜，干燥；(B)稱(chēng)取處方量的頭孢丙烯，加適量pH值為6.0 8. 0的緩沖液使溶解；(C)往干燥后的磷脂膜中加入上述緩沖液和適量用同樣緩沖液溶解的、濃度為 0. 82mg/ml的聚維酮K3(l溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速均質(zhì)乳化，制得脂質(zhì)體混 懸液；(D)將脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得頭孢丙烯脂質(zhì)體。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的緩沖液為磷酸鹽緩沖液。
6.一種頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，由權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì) 體以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
7.如權(quán)利要求6所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的載體 選自絮凝劑、助懸劑、粘合劑、矯味劑、芳香劑、著色劑或溶解度促進(jìn)劑。
8.如權(quán)利要求6所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述的頭孢丙烯干混懸劑包 括如下重量比的組分頭孢丙烯絮凝劑助懸劑粘合劑矯味劑芳香劑著色劑 溶解度促進(jìn)劑=1 0. 1 10 0. 1 15 0 15 0 40 0 1 0 1 0 10。
9.一種制備權(quán)利要求6至8任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯干混懸劑的方法，其特征在于，所述 的制備方法包括(A)按處方量將頭孢丙烯脂質(zhì)體粉碎，過(guò)篩；(B)按處方量將各種藥學(xué)上可接受的載體分別進(jìn)行干燥，過(guò)篩粉碎，然后混合均勻；(C)將已過(guò)篩的頭孢丙烯脂質(zhì)體和已混合均勻的各種藥學(xué)上可接受的載體在V型混合 機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合均勻；(D)取處方量的粘合劑溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作為粘合 劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料加入上述粘合溶液中制軟材，過(guò)篩制粒，烘干，整粒，制 得頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒，備用；(F)測(cè)定頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒中的主藥含量，計(jì)算袋重；(G)使用顆粒分裝機(jī)將頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒分裝成干混懸劑。
10.頭孢丙烯或權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體或權(quán)利要求6至8任一 項(xiàng)所述的頭孢丙烯干混懸劑在制備用于治療急性膽囊炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢丙烯脂質(zhì)體、其制備方法以及含有它的干混懸劑，所述的頭孢丙烯脂質(zhì)體由頭孢丙烯、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和維生素E組成，其中頭孢丙烯∶氫化大豆卵磷脂∶氫化蛋黃卵磷脂∶膽固醇∶維生素E的重量比為1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10∶0.1～3。所述的頭孢丙烯干混懸劑不僅符合中國(guó)藥典要求，而且具有比普通頭孢丙烯藥物組合物在常溫下貯存更穩(wěn)定、藥效發(fā)揮更快、生物利用度顯著性提高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101953789SQ20101020204
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者王麗燕 申請(qǐng)人:王麗燕