專利名稱：伏立康唑干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療真菌的藥物制劑，尤其涉及一種伏立康唑干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
伏立康唑已在歐洲專利EP0440372被公開(kāi)，并且可有效治療真菌感染。伏立康唑(Voriconazole)是一種新合成的三唑類藥物，為第二代合成的氟康唑衍生物。作為一種新型的抗真菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)。據(jù)《國(guó)外醫(yī)學(xué)》報(bào)道，目前該藥物在國(guó)外已被較多地應(yīng)用于臨床，并取得了滿意的療效。大量的實(shí)驗(yàn)研究和體外試驗(yàn)表明，伏立康唑作為一種新合成的化合物比起目前的抗真菌藥具有更廣的抗菌譜和更強(qiáng)的功效。用于念珠菌屬時(shí)，無(wú)論是對(duì)氟康唑敏感的還是對(duì)氟康唑耐藥的菌株，伏立康唑均具有優(yōu)于其他抗真菌劑的抗菌活性，僅對(duì)克柔念珠菌等少數(shù)菌株作用不明顯。其抗新生隱球菌能力和活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。伏立康唑與氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B對(duì)19個(gè)真菌菌種作用的體外研究顯示，伊曲康唑?qū)η咕?、大多?shù)絲狀菌和酶母菌具有一定的抗菌優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)兩性霉素B耐藥的土霉菌無(wú)耐藥性，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。但它對(duì)部分紅酵母、茄病鐮刀霉、 申克孢子絲菌和宛氏擬青霉作用欠佳。對(duì)19種不同的皮膚癬菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示，伏立康唑比酮康唑、氟康唑敏感性高，但比伊曲康唑和特比萘芬略低。目前，臨床主要用伏立康唑抑制和殺滅隱球菌屬、曲霉屬及念珠菌屬，尤其是用于對(duì)氟康唑無(wú)效的念球菌感染、對(duì)伊曲康唑和兩性霉素B無(wú)效的曲霉菌感染和對(duì)兩性霉素B 耐藥的土霉菌感染等，為臨床治療真菌病提供了一種新的有效藥物。伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14 α-甾醇去甲基化， 從而抑制麥角留醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對(duì)念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無(wú)相關(guān)性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無(wú)相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點(diǎn)。伏立康唑上市劑型有凍干粉針、片劑，可以口服以及靜脈給藥。由于伏立康唑在水中的溶解度較低(pH = 7時(shí)幾乎不溶，pH = 3時(shí)溶解度0. 2mg/ml)，并且不穩(wěn)定(由水解逆羥醛產(chǎn)物重組為一種不活潑的對(duì)映體)。凍干粉針解決了水溶性問(wèn)題，但其使用不方便， 病人順應(yīng)性差；而片劑，由于伏立康唑水溶性差，其溶出度較低，且批間差異較大，治療反應(yīng)欠佳
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有口服劑型藥物溶出低，生物利用度低的問(wèn)題，提供一種吸收快、生物利用度高且適合老人小孩服用的伊曲康唑干混懸劑。本發(fā)明提供的是伏立康唑干混懸劑，干混懸劑是一種比片劑等固體劑型更具優(yōu)點(diǎn)的細(xì)微粒劑型，它在胃腸道的分布面積大，吸收快，生物利用度高，同時(shí)可避免片劑難吞服的缺點(diǎn)。它不僅改變了普通片劑口服吸收慢，不利于老人、兒童和吞咽困難者服用的缺點(diǎn)， 而且通過(guò)藥物易服速溶的特點(diǎn)，使之在體內(nèi)能更快更佳的發(fā)揮藥物療效。干混懸劑以固體形式儲(chǔ)存，而以混懸液形式供口服，因此特別適于對(duì)水不穩(wěn)定的藥物；干混懸劑可適用于兒童、老人和部分有吞咽困難的患者。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案伏立康唑干混懸劑，包括伏立康唑5% 15%、助懸劑3% 20%、填充劑30% 60 %、甜味劑20 % 50 %、pH調(diào)節(jié)劑0. 1 % 10 %、潤(rùn)滑劑0. 2 % 2 %、矯味劑0. 1 % 2%和遮光劑 5%。本發(fā)明伏立康唑干混懸劑還可以包括5 20%絮凝劑、0. 05 0. 5%防腐劑。所述的助懸劑為黃原膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種混合。所述的填充劑為乳糖、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種混
I=I O所述的PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸醋酸中的一種或多種混合。所述的絮凝劑為檸檬酸酸鈉或酒石酸鉀。所述的遮光劑為二氧化鈦。本發(fā)明還公開(kāi)了伏立康唑干混懸劑的制備方法，包括如下步驟(1)、將所述配比的已粉碎的伏立康唑、助懸劑、填充劑、絮凝劑、甜味劑、pH調(diào)節(jié)劑干燥混勻后，過(guò)80 200目篩；(2)、將步驟(1)的混合物料加入所述配比的粘合劑，制軟材，然后用18 30目篩制粒，烘干成為干燥顆粒；(3)、將步驟⑵得到的干燥顆粒與遮光劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和防腐劑混勻后，分裝即可。本發(fā)明伏立康唑干混懸劑，比片劑等固體劑型更具優(yōu)點(diǎn)的細(xì)微粒劑型，它在胃腸道的分布面積大，吸收快，生物利用度高，同時(shí)可避免片劑難吞服的缺點(diǎn)。干混懸劑以固體形式儲(chǔ)存，而以混懸液形式供口服，因此特別適于對(duì)水不穩(wěn)定的藥物；干混懸劑可適用于兒童、老人和部分有吞咽困難的患者。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1處方成分重量(g)比例(％ )伏立康唑2006黃原膠216.76.5
蔗糖2516.775.
檸檬酸33. 31
檸檬酸鈉253. 37. 6
苯甲酸鈉3. 30. 1
微粉硅膠33. 31
橙味香精100. 3
二氧化鈦66. 72制成1000 袋。制備方法(1)、將處方量的已粉碎的伏立康唑、黃原膠、蔗糖、檸檬酸鈉、檸檬酸干燥混勻后， 過(guò)100目篩。(2)、將步驟(1)的混合物料加入適量水，制軟材，然后用30目篩制粒，烘干成為干
燥顆粒。(3)、將步驟O)的干燥顆粒再與處方量的二氧化鈦、微粉硅膠、橙味香精和苯甲酸鈉混勻后，分裝即可。實(shí)施例2
處方
成分重量(g)比例(% )
伏立康唑20010
羧甲基纖維素30015
蔗糖125062. 5
檸檬酸422. 1
檸檬酸鈉1608
苯甲酸鈉20. 1
微粉硅膠201
奶油香精60. 3
二氧化鈦402制成1000 袋。制備方法(1)、將處方量的已粉碎的伏立康唑、羧甲基纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、檸檬酸干燥混勻后，過(guò)100目篩。(2)、將步驟(1)的混合物料加入適量水，制軟材，然后用18目篩制粒，烘干成為干
燥顆粒。(3)、將步驟(2)的干燥顆粒再與處方量的二氧化鈦、微粉硅膠、奶油香精和苯甲酸鈉混勻后，分裝即可。實(shí)施例3 處方成分重量(g)比例(％ )伏立康唑2008
黃原膠25010
微晶纖維素87034.
蔗糖110044
酒石酸251
酒石酸鉀2459. 8
苯甲酸鈉2. 50. 1
微粉硅膠251
蘋(píng)果香精7. 50. 3
二氧化鈦52制成1000 袋。制備方法(1)、將處方量的已粉碎的伏立康唑、黃原膠、微晶纖維素、蔗糖、酒石酸鉀、酒石酸酸干燥混勻后，過(guò)100目篩。(2)、將步驟(1)的混合物料加入適量水，制軟材，然后用30目篩制粒，烘干成為干
燥顆粒。(3)、將步驟O)的干燥顆粒再與處方量的二氧化鈦、微粉硅膠、蘋(píng)果香精和苯甲酸鈉混勻后，分裝即可。
權(quán)利要求
1.伏立康唑干混懸劑，其特征在于包括伏立康唑5% 15%、助懸劑3% 20%、填充劑30 % 60 %、甜味劑20 % 50 %、pH調(diào)節(jié)劑0. 1 % 10 %、潤(rùn)滑劑0. 2 % 2 %、矯味劑 0. 2%和遮光劑 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伏立康唑干混懸劑，其特征在于包括5 20%絮凝劑、 0. 05 0. 5%防腐劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伏立康唑干混懸劑，其特征在于所述的助懸劑為黃原膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伏立康唑干混懸劑，其特征在于所述的填充劑為乳糖、蔗糖、 預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伏立康唑干混懸，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸醋酸中的一種或多種混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伏立康唑干混懸劑，其特征在于所述的絮凝劑為檸檬酸酸鈉或酒石酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伏立康唑干混懸劑，其特征在于所述的遮光劑為二氧化鈦。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7所述的伏立康唑干混懸劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、將所述配比的已粉碎的伏立康唑、助懸劑、填充劑、絮凝劑、甜味劑、PH調(diào)節(jié)劑干燥混勻后，過(guò)80 200目篩；O)、將步驟(1)的混合物料加入所述配比的粘合劑，制軟材，然后用18 30目篩制粒，烘干成為干燥顆粒；(3)、將步驟(2)得到的干燥顆粒與遮光劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和防腐劑混勻后，分裝即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及伏立康唑干混懸劑，包括伏立康唑5％～15％、助懸劑3％～20％、填充劑30％～60％、甜味劑20％～50％、pH調(diào)節(jié)劑0.1％～10％、潤(rùn)滑劑0.2％～2％、矯味劑0.1％～2％和遮光劑1％～5％。本發(fā)明伏立康唑干混懸劑，比片劑等固體劑型更具優(yōu)點(diǎn)的細(xì)微粒劑型，它在胃腸道的分布面積大，吸收快，生物利用度高，同時(shí)可避免片劑難吞服的缺點(diǎn)。干混懸劑以固體形式儲(chǔ)存，而以混懸液形式供口服，因此特別適于對(duì)水不穩(wěn)定的藥物；干混懸劑可適用于兒童、老人和部分有吞咽困難的患者。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102232929SQ20101016428
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者劉華, 姜新東, 范敏華 申請(qǐng)人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 浙江瑞達(dá)藥業(yè)有限公司, 海南普利制藥有限公司