專利名稱：脂氧素在制備女性避孕藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及避孕藥物，具體地說涉及脂氧素在制備女性避孕藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前常用的避孕措施包括(1)激素類的避孕藥；(2)子宮腔內(nèi)放置避孕環(huán)；(3)結(jié)扎手術(shù)。盡管口服激素類避孕藥較為方便，但對(duì)女性內(nèi)分泌產(chǎn)生影響，容易導(dǎo)致內(nèi)分泌紊 舌L從而帶來諸多副作用，且避孕效果并不十分理想；腔內(nèi)放置避孕環(huán)可導(dǎo)致月經(jīng)時(shí)出血量 多，并容易引起感染；結(jié)扎手術(shù)雖然完全避孕，但絕育后不可能再進(jìn)行生育。即上述避孕措 施均不能同時(shí)滿足有效、安全、費(fèi)用低廉、使用方便、可逆性好等條件。脂氧素是細(xì)胞內(nèi)不飽和脂肪酸花生四烯酸代謝的衍生物，具有抑制炎性細(xì) 胞的趨化與激活、拮抗白三烯類炎癥信號(hào)通路、抑制血管生成等特性，從而能夠?qū)ρ?癥的多個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生抑制作用，被認(rèn)為是炎癥的“剎車”信號(hào)，是調(diào)控炎癥的關(guān)鍵因素 (Br J Pharmacol. 2009 ；158 :947_59 ；Annu Rev Pathol. 2008 ；3 :279_312 ；Curr Opin Pharmacol. 2006 ；6 :414_20)。也正是脂氧素所具有的這些特性，人們正研究將其應(yīng)用在制 備用于治療炎性或自體免疫疾病和肺與呼吸道疾病的藥物中，如治療銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎和哮喘等疾病的藥物中，也有將其應(yīng)用在制備用于治療腫瘤的藥物中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種脂氧素在制備女性避孕藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述女性避孕藥物為含有脂氧素和制藥學(xué)上可接受的輔料制成的藥物制 劑。上述藥物制劑為口服制劑，具體地是膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊和滴丸。上述藥物制劑為針劑。上述藥物制劑的每制劑單位中的脂氧素含量為50ng-500ng。上述含有脂氧素和制藥學(xué)上可接受的輔料的藥物制劑采用常規(guī)的制備方法制成 所述各種劑型。本發(fā)明藥物制劑采用口服時(shí)，在女性性行為之后的48小時(shí)內(nèi)口服。受精懷孕是指精子和卵子細(xì)胞結(jié)合的過程，其中的著床過程的實(shí)質(zhì)是胚胎對(duì)子宮 內(nèi)膜組織的侵襲、破壞而主動(dòng)植入的過程。而子宮內(nèi)膜組織的破壞損傷必然造成炎癥。炎 癥是機(jī)體多種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)損傷的一種保護(hù)性機(jī)制，過強(qiáng)的炎癥則會(huì)促進(jìn)組織的損 傷。但對(duì)胚胎著床而言，炎癥則是必需的，并且母體子宮內(nèi)膜在排卵期開始會(huì)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞 侵潤，為著床所需炎癥作準(zhǔn)備。由此可知，抑制炎癥可導(dǎo)致著床失敗，從而使得胚胎發(fā)育終 止。本發(fā)明正是據(jù)此發(fā)現(xiàn)，提出將脂氧素應(yīng)用在制備女性避孕的藥物中，通過提高母體血 液中脂氧素的濃度，抑制受精著床所需的子宮內(nèi)膜炎性微環(huán)境，從而可阻斷著床。即將脂氧 素應(yīng)用在制備女性避孕的藥物中，符合對(duì)避孕措施所要求的能同時(shí)滿足有效、安全、費(fèi)用低 廉、使用方便、可逆性好等條件。因此，通過采用含脂氧素的藥物抑制炎癥，干預(yù)胚胎著床，是一種新型的女性避孕藥物。


圖1脂氧素誘導(dǎo)雌性受孕小鼠避孕。圖2脂氧素對(duì)雌性受孕小鼠子宮內(nèi)膜的影響，其中，圖2a和圖2b分別為生理鹽水組和脂氧素組。圖3脂氧素抑制雌性受孕小鼠著床部位表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9。圖4脂氧素抑制雌性受孕小鼠著床部位的炎性因子的表達(dá)。圖5脂氧素注射不影響雌性小鼠肝腎功能。
具體實(shí)施例方式為了證實(shí)脂氧素具有可抑制胚胎著床，有效避孕，并且對(duì)肝腎功能無毒副作用，而 且可重新恢復(fù)懷孕并正常分娩的獨(dú)有特性，下面結(jié)合附圖和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1 見圖1，脂氧素誘導(dǎo)雌性受孕小鼠避孕。18g健康昆明雌性小鼠與雄性小 鼠交配，通過取宮頸粘液涂片檢測精子細(xì)胞，確定雌性小鼠受孕。對(duì)受孕小鼠分別在第24h， 48h和72h給予腹腔注射20 μ g脂氧素一次。結(jié)果顯示注射脂氧素的8只受孕小鼠均無新 生胎鼠分娩，而對(duì)照生理鹽水注射組的受孕小鼠均有7-12只胎鼠分娩。25天后，將脂氧素 注射過的24只小鼠再與雄性小鼠交配，受孕后，發(fā)現(xiàn)這些小鼠均均有6-13只胎鼠分娩。實(shí)施例2 見圖2a和圖2b，脂氧素對(duì)雌性受孕小鼠子宮內(nèi)膜的影響。18g健康昆 明雌性小鼠與雄性小鼠交配，通過取宮頸粘液涂片檢測精子細(xì)胞，確定雌性小鼠受孕。對(duì)受 孕小鼠在第24h腹腔注射20 μ g脂氧素或生理鹽水一次。48h后，取小鼠子宮組織進(jìn)行組織 切片、HE染色。圖2a作為對(duì)照組的生理鹽水組顯示子宮內(nèi)膜間質(zhì)疏松水腫，呈典型受孕后 子宮內(nèi)膜形態(tài)，而圖2b的脂氧素組顯示子宮內(nèi)膜非常致密、腺體活躍增生，表現(xiàn)為內(nèi)膜增 生期形態(tài)。實(shí)施例3 見圖3，脂氧素抑制雌性受孕小鼠著床部位表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9。 18g健康昆明雌性小鼠與雄性小鼠交配，通過取宮頸粘液涂片檢測精子細(xì)胞，確定雌性小鼠 受孕。對(duì)受孕小鼠在第24h腹腔注射20 μ g脂氧素或生理鹽水一次。48h后，取孕鼠著床 部位組織(包括子宮內(nèi)膜以及胚胎)進(jìn)行明膠酶譜實(shí)驗(yàn)(Gelatin Zymography)，檢測基質(zhì) 金屬蛋白酶MMP9和MMP2的前體(pro_MMP9)及活化形式(activ_MMP2)活性。圖3結(jié)果顯 示，脂氧素有效抑制雌性受孕小鼠著床部位表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9極其活性。實(shí)施例4 見圖4，脂氧素抑制雌性受孕小鼠著床部位的炎性因子的表達(dá)。18g健 康昆明雌性小鼠與雄性小鼠交配，通過取宮頸粘液涂片檢測精子細(xì)胞，確定雌性小鼠受孕。 對(duì)受孕小鼠分別在第24h，48h和72h給予腹腔注射20 μ g脂氧素或者對(duì)照生理鹽水一次。 24h后，取孕鼠著床部位組織(包括子宮內(nèi)膜以及胚胎)進(jìn)行real time RT-PCR定量檢測 炎性因子的表達(dá)。圖4顯示腹腔注射脂氧素顯著抑制炎性細(xì)胞因子IFN-Y、IL-6、TGF-β 和趨化因子CCL2以及誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶iNOS的表達(dá)(管家基因GAPDH的表達(dá)作為內(nèi) 參)，與相應(yīng)對(duì)照組相比，P值均小于0. 05，各組小鼠數(shù)量η = 6。實(shí)施例5 見圖5，脂氧素注射不影響雌性小鼠肝腎功能。取18g健康昆明雌性小 鼠，給予腹腔注射20 μ g脂氧素或者對(duì)照生理鹽水，每天一次，連續(xù)7天，檢測小鼠血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌酐含量。與對(duì)照組比較，脂氧素組血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌酐含量沒有變化。圖5顯示為第8天所檢測結(jié)果，其中脂氧素組η = 10，對(duì)照組η = 10。實(shí)施例6 藥物制劑的制備，所用脂氧素可為商品購買或自行人工合成。1、軟膠囊的制備①襄殼原料包括膠料、增塑劑、水和防腐劑，其中，膠料可以是明膠、阿拉伯膠； 增塑劑可以是甘油、山梨醇；防腐劑可以是對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基 苯甲酸丙酯。②分散介質(zhì)可選用食用油、大豆油、花生油、聚乙二醇中的一種或幾種。③其它輔料潤濕劑可為土溫類、司盤類，助懸劑可為蜂蜜蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖 維素等。按照常規(guī)的制備方法制成軟膠囊制劑。2、滴丸的制備采用PEG4000、PEG6000、聚醚(poloxamer)、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂 (s-40)中的一種或幾種作為基質(zhì)，其中，PEG4000、PEG6000為聚乙二醇類聚合物，是一種水 溶性基質(zhì)；聚醚(poloxamer)是乙烯氧化物和丙烯氧化物的鑲嵌聚合物，是一種非離子表 面活性劑；甘油明膠由明膠、甘油和水制成；聚氧乙烯單硬脂酸脂(s-40)能增加水難溶性 藥物的溶解。按照常規(guī)的制備方法制成滴丸制劑。3、顆粒劑的制備采用β _環(huán)糊精作為包裹物，并加入蔗糖或糊精。按照常規(guī)的制備方法制粒即得顆粒劑制劑。上述制得的藥物制劑采用口服時(shí)，在女性性行為之后的48小時(shí)內(nèi)口服，藥物制劑 的每制劑單位中的脂氧素含量為lOOng。
權(quán)利要求
脂氧素在制備女性避孕藥物中的應(yīng)用。
2.一種女性避孕藥物制劑，其特征在于它含有脂氧素和制藥學(xué)上可接受的輔料。
3.按權(quán)利要求2所述的女性避孕藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑是口服制劑。
4.按權(quán)利要求3所述的女性避孕藥物制劑，其特征在于所述口服制劑是膠囊劑、顆粒 齊U、片劑、軟膠囊和滴丸。
5.按權(quán)利要求2所述的女性避孕藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑是針劑。
6.按權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)所述的女性避孕藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑的每 制劑單位中的脂氧素含量為50ng-500ng。
全文摘要
本發(fā)明公開了脂氧素在制備女性避孕藥物中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)將脂氧素應(yīng)用在制備女性避孕的藥物中，通過提高母體血液中脂氧素的濃度，抑制受精著床所需的子宮內(nèi)膜炎性微環(huán)境，從而可阻斷著床。即將脂氧素應(yīng)用在制備女性避孕的藥物中，不僅可有效避孕，而且對(duì)肝腎功能無毒副作用，并且可重新恢復(fù)懷孕并正常分娩，符合對(duì)避孕措施所要求的能同時(shí)滿足有效、安全、費(fèi)用低廉、使用方便、可逆性好等條件。通過采用含脂氧素的藥物抑制炎癥，干預(yù)胚胎著床，是一種新型的女性避孕藥物。
文檔編號(hào)A61K31/557GK101843622SQ20101016224
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者黃波 申請(qǐng)人:黃波;葉篤云;沈關(guān)心