專利名稱：：黃酮衍生物、其制法及作為α₁受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新黃酮類化合物(I)的制備方法及其α！受體拮抗活性的用途。
背景技術(shù)：
：黃酮類化合物是一類常見的天然產(chǎn)物，廣泛分布在高等植物及羊齒植物的根、莖、葉、花和果實(shí)中，是植物在長期自然選擇過程中產(chǎn)生的一類次生代謝產(chǎn)物。研究表明，黃酮類化合物具有很明顯的生物學(xué)活性，如改善糖和脂的代謝、抗腫瘤、抗炎和陣痛、抗氧化和延緩衰老、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗輻射等作用。黃酮素類化合物分子量比較小，生物利用度較高，近年來已成為國內(nèi)外許多藥學(xué)工作者的研究熱點(diǎn)，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并通過結(jié)構(gòu)修飾合成了更多具有生物活性的黃酮類化合物。(ProgressinDrugResearch,2005,63183JournalofMedicinalChemistry,2006,497357；JournalofMedicinalChemistry,2007,50350.)。自1974年第一個選擇性α工腎上腺素受體拮抗劑面世后不斷有新型α受體拮抗劑上市，使人們對此類藥物的藥理性質(zhì)有了較全面的認(rèn)識，由于α！受體拮抗劑安全有效且對血脂代謝有益，因此對這類藥物的應(yīng)用較多，有些藥物已成為治療高血壓病的一線藥物。近年來某些Ci1受體拮抗劑亦用于男性良性前列腺增生的治療。但是，到目前為止，有關(guān)黃酮素類化合物的α工受體拮抗活性的研究比較少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一系列黃酮類化合物，研究了其α工受體拮抗活性。同時，黃酮類化合物在應(yīng)用方面的一個特點(diǎn)就是脂溶性比較大，本發(fā)明中，在黃酮的結(jié)構(gòu)中引入了極性比較大的基團(tuán)，使整個分子的極性增加，并且，這類化合物的另一特點(diǎn)是具有一定的堿性，可以和一般的可藥用的酸成鹽，使整個分子具有一定的水溶性。初步藥理實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明化合物具有α！受體拮抗作用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下O化OI本發(fā)明還包括化合物I的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，還涉及它們與可藥用的酸或堿加成而成的鹽，這些化合物同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，具有同樣的藥效。結(jié)構(gòu)式I化合物中R1代表苯基或被13個相同的或不同的X基團(tuán)取代的苯基，X代表氫、C1-C6的烷基、羥基、羧基、甲?；?、氰基、羥甲基、C1-C6烷基取代的氨基或鹵素；R2代表氫、鹵素、C1-C6的烷基、羥基、羧基、甲?；?、氰基、羥甲基、C1-C6烷基取代的氨基；η=24。R1優(yōu)選代表苯基或C1-C6的烷基取代的苯基，更優(yōu)選苯基、鄰甲苯基或?qū)妆交2優(yōu)選代表氫或鹵素，更優(yōu)選代表氫原子和對位取代的氯原子。上述藥學(xué)可接受的鹽主要指的是酸加成鹽，這些酸可以和通式I化合物加成為鹽，所述酸可以是藥學(xué)上常用的酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面反應(yīng)路線制備<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>Hn的定義如前所述。該方法更詳細(xì)更優(yōu)選的包括如下步驟(1)7-羥基黃酮和1，2-二溴乙烷在碳酸鉀的作用下得到7-(2_溴乙氧基)黃酮。<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>(2)苯基哌嗪與⑴所得到的產(chǎn)物在甲苯中攪拌回流48小時，得到目標(biāo)產(chǎn)物I。產(chǎn)物I與藥學(xué)上可應(yīng)用的酸成鹽即得通式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。如果要制備成通式I的黃酮衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，則用下法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R1,R2、η的定義如前所述。本發(fā)明中的起始化合物是市售的，或是本領(lǐng)域的技術(shù)人員借助常規(guī)化學(xué)反應(yīng)或文獻(xiàn)所述化學(xué)反應(yīng)可容易的獲得。本發(fā)明的化合物和含有它們的藥物組合物經(jīng)證實(shí)具有與陽性藥相當(dāng)?shù)摩粒∈荏w拮抗活性。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究事實(shí)上已經(jīng)證實(shí)它們是無毒的，對α工受體有與陽性對照藥哌唑嗪相當(dāng)?shù)幕钚浴亩軌虼_定本發(fā)明產(chǎn)物可用于治療緊張狀態(tài)，嚴(yán)重抑郁，心血管病變?nèi)绺哐獕旱?，還可用于治療帕金森，早老性癡呆等癥，在活性的另一領(lǐng)域本發(fā)明的產(chǎn)物還可用于治療男性良性前列腺增生等癥。這些化合物將優(yōu)選于治療男性、前列腺增生，更優(yōu)選于治療良性前列腺增生。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式(I)化合物本身或其與可藥用的酸或堿而成的鹽以及與一種或多種可藥用賦型劑的組合。本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)患者的性別、體重與年齡、適用途徑、治療適應(yīng)癥的屬性或任何有關(guān)的治療而異，每24小時0.Olmg至lg，分一次或多次適用。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)及數(shù)據(jù)。α工受體拮抗劑的藥物篩選1、試劑與材料1.1、試劑與樣品鹽酸去氧腎上腺素(Phenykphrinehydrochloride，Phe)為上海禾豐制藥有限公司產(chǎn)品，哌唑嗪(prazosin,Pra)為Sigma產(chǎn)品。Krebs營養(yǎng)液成分(mmol/L)=NaCl118.4，KCl4.7，CaCl22.52，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，Glucose11.I01·2、儀器HW-400E型恒溫平滑肌槽(成都，泰盟科技有限公司)，F(xiàn)T-100生物張力傳感器(成都，泰盟科技有限公司)，BL-420S生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(成都，泰盟科技有限公司)，可調(diào)式移液器(芬蘭，540μ1,40200μ1,2001000μ1)二、試驗(yàn)方法取雄性Sprague-Dawley大鼠，體重300350g，頸動脈放血致死，沿下腹正中打開腹腔，暴露恥骨聯(lián)合，從正中剪開恥骨聯(lián)合并用力使之分開，在直腸末端處找到肛尾肌，分離除去肛尾肌周圍的結(jié)締組織，分別于兩端穿線結(jié)扎(標(biāo)本長約68mm)，然后剪下標(biāo)本，置入通以95%02,5%C02的Krebs營養(yǎng)液中。將標(biāo)本固定于離體器官灌流系統(tǒng)中，浴槽容積為20ml，通以95%02、5%C02的混合氧，浴槽溫度37°C，營養(yǎng)液pH約為7.4。靜息前負(fù)荷lg，試驗(yàn)前標(biāo)本平衡1小時，期間更換槽內(nèi)液68次。基線穩(wěn)定后，開始試驗(yàn)。先開始按照新福林20ml浴槽累積量效反應(yīng)曲線法加藥作對照曲線，每加一個新福林劑量，待至最大反應(yīng)出現(xiàn)，再加下一個劑量。加完所有劑量后，在收縮達(dá)到最大反應(yīng)后，沖洗標(biāo)本，每隔5IOmin—次，使標(biāo)本舒張至基線。然后，再以同樣方法作第二條對照曲線。第二條對照曲線沖洗至基線后，可在加入上述之預(yù)處理藥物的同時加入哌唑嗪(終濃度為10nmOl/L，30nmOl/L，0.1μmol/L)或受試化合物之相應(yīng)濃度(由預(yù)試驗(yàn)確定)，從低濃度做起，并且一個標(biāo)本只用一個化合物，20min后，重復(fù)做新福林的量效反應(yīng)曲線，觀察與對照曲線的變化情況。α！受體拮抗劑的效價強(qiáng)度用PA2(為拮抗參數(shù)，它是指劑量比為2時競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù))表示，它的值越高表明α工受體拮抗活性比較高。一般情況下PA2>6認(rèn)為具有一定的α工受體拮抗活性，PA2>6說明α受體拮抗活性比較高。三、試驗(yàn)結(jié)果Pra10、30、100nmOl/L使Phe累積量效曲線平行右移，最大反應(yīng)無明顯壓低，各受試化合物PA2的值見表1(例數(shù)均為3例)表1本發(fā)明部分化合物的pA2的值<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由藥理篩選的結(jié)果可以看出，本發(fā)明黃酮衍生物均具有α！受體拮抗活性，其中化合物1-1、1-4、1-10、1-13和1-15與陽性藥哌唑嗪相當(dāng)?shù)幕钚?。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1[(4-苯甲酸基)-2_羥基苯甲?；鵠-苯甲酰甲烷(II)2，4-二羥基苯乙酮6.4g和24g碳酸鉀溶于150ml丙酮，80°C下攪拌至溶液變成亮黃色后，慢慢滴加4.63ml苯甲酰氯，加完后回流12小時，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用10%冰醋酸溶液200ml充分?jǐn)嚢璺纸猓戤吅筮^濾，干燥，得到黃色粉末10.4g，收率70.8%。實(shí)施例27-羥基黃酮(III)將上述10.4gII與無水醋酸鈉16g、醋酸80ml置于250ml三頸瓶中，回流反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，加入冰水適量，抽濾，依次用熱水、5%碳酸氫鈉水溶液和熱水洗滌，干燥，得到白色粉末5.2g，收率74.9%。實(shí)施例37-溴代乙氧基黃酮(IV)將7-羥基黃酮IOmmol，無水碳酸鉀50mmol及400ml丙酮加入500ml圓底燒瓶中，加熱攪拌至回流，再加入SOmmol的1，2-二溴乙烷，繼續(xù)回流72小時，TLC控制反應(yīng)進(jìn)程。停止反應(yīng)，蒸干丙酮，再加入回收的丙酮繼續(xù)減壓蒸出過量的1，2-二溴乙烷，得到土灰色乳狀物，加水后，用二氯甲烷萃取，蒸干二氯甲燒，冷卻至室溫，得到褐色固體。采用閃柱進(jìn)行分離，得到黃色固體2.6g，收率75.5%。實(shí)施例47-[2-(4-苯基)-哌嗪]乙氧基黃酮(I-I)將3.4mmol苯基哌嗪和1.7mmolIV溶于20ml甲苯，加熱回流24小時。停止反應(yīng)，過濾，濾液減壓蒸去溶劑，采用閃柱進(jìn)行分離，得到白色固體0.15g，收率為21.2%。mp137-140°C,MS(ESI,m/z)[M+H]+427^H-WRGOOMHz，CDCl3,δppm):8·15(d，1H)，7·91(m，2Η)，7.53(m,2H)，7.28(m,3H)，7.02(m,2H)，6.94(d,2H)，6.86(s,1H)，6.78(s,1H)，4.32(m,2H)，3.29(m,4H)，3.00(m,2H)，2.84(m,4H)。實(shí)施例57-[2-(4-苯基)-哌嗪]丙氧基黃酮(1-2)制備過程同1-1，用7-溴代丙氧基黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-2，白色固體，收率為23.1%ompl56-158°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+441；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.14(d,1H,J=9.6Hz)，7.91(m,2H)，7.51(m,3H)，7.30(m,1H)，7.27(s,1H)，7.00(m,1H)，6.93(m,4H)，6.78(s,1H)，4.21(t，2H，J=6.3Hz)，3.34(m,4H)，2.79(m,6H)，2.20(m,2H)。實(shí)施例67-[2-(4-苯基)-哌嗪]丁氧基黃酮(1-3)制備過程同1-1，用7-溴代丁氧基黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-3，白色固體，收率為22.7%οmpl06-109°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+455；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.14(d,1H)，7.91(m,2H)，7.54(m,2H)，7.28(m,3H)，7.17(d,1H)，6.99-6.88(m,5H)，6.80(s，1H)，4.14(m,2H)，3.38(m,4H)，2.88(m,3H)，2.72(m,2H)，2.36(m,2H)，1.94(m,3H)。實(shí)施例77-[2-(4-對甲苯基)_哌嗪]乙氧基黃酮(1-4)制備過程同1-1，用對甲苯基哌嗪取代苯基哌嗪得產(chǎn)物1-4，白色固體，收率為18.4%。mpl39-142°C，MS(ESI,m/z):[M+H]+441；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm):8·16(d,1Η,J=9.3Ηζ)，7.92(m,2Η)，7.53(m,2Η)，7.09(d,2H,J=8.1Hz)，7.03(m,2H)，6.87(d,2H)，6.78(s，1H)，5.30(s,2H)，4.28(t,2H)，3.21(m,3H)，2.96(m,2H)，2.80(m,3H)，2.27(s,3H)。實(shí)施例87-[2-(4-對甲苯基)_哌嗪]丙氧基黃酮(1-5)制備過程同1-4，用7-溴代丙氧基黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-5，白色固體，收率為23.7%οmpl69-172°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+455；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.14(d,1H,J=9.6Hz)，7.92(m,2H)，7.51(m,3H)，7.07(d,2H,J=8.4Hz)，6.99(m,2H)，6.86(d,2H,J=8.4Hz)，6.77(s,1H)，4.19(t,2H,J=6.OHz)，3.21(m,4H)，2.66(m,6H),2.28(s，3H)，2.12(m，2H)。實(shí)施例97-[2-(4-對甲苯基)_哌嗪]丁氧基黃酮(1-6)制備過程同1-4，用7-溴代丁氧基黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-5，白色固體，收率為25.5%οmpl05-107°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+469；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.14(d,1H,J=8.4Hz)，7.92(m,2H)，7.52(m,3H)，7.07(d,2H,J=8.4Hz)，6.99(m,2H)，6.86(d,2H,J=8.4Hz)，6.77(s,1H)，4.19(t,2H,J=6.OHz)，3.17(m,4H)，2.66(m,4H)，2.51(m,2H)，2.27(s,3H)，1.92(m,2H)，1.79(m,2H).實(shí)施例107-[2-(4-鄰甲苯基)_哌嗪]乙氧基黃酮(1-7)制備過程同1-4，用鄰甲苯基哌嗪取代對甲苯基哌嗪得產(chǎn)物1-7，白色固體，收率為24.1%。mpl27-131°C，MS(ESI，m/z):[M+H]+441；1H-WR(300MHz，CDCl3,δppm):8·15(d,1Η,J=8.7Ηζ)，7.92(m,2Η)，7.54(m,3Η)，7.17(m,2H)，7.02(m,4H)，6.79(s,1H)，5.30(brs，2H)，4.72(m,3H)，3.402.58(m,7H)，2.32(s,3H)。實(shí)施例117-[2-(4-鄰甲苯基)_哌嗪]丙氧基黃酮(1-8)制備過程同1-7，用7-溴代丙氧基黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-8，白色固體，收率為24.6%οmpl35-138°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+455；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.15(d,1H,J=9.3Hz)，7.92(m,2H)，7.53(m,3H)，7.18(m,2H)，7.02(m,4H)，6.78(s，1H)，4.21(t，2H，J=6.OHz)，3.07(m,4H)，2.80(m,6H)，2.31(s，3H)，2.22(m,2H)。實(shí)施例127-[2-(4-鄰甲苯基)_哌嗪]丁氧基黃酮(1-9)制備過程同1-7，用7-溴代丁氧基黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-9，白色固體，收率為23.6%οmpl67-171°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+469；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.14(d,1H,J=8.4Hz)，7.92(m,2H)，7.53(m,3H)，7.17(m,2H)，7.00(m,4H)，6.77(s,1H),5.301(brs,2H),4.14(t，2H，J=6.3Hz)，2.98(m，3H)，2.68(s，5H)，2.31(s，3H)，1.95(m，2H)，1.79(m，2H)。實(shí)施例137-[2-(4-苯基)-哌嗪]乙氧基-4‘-氯黃酮(1-10)制備過程同1-1，用7-溴代乙氧基-4'-氯黃酮取代7-溴代乙氧基黃酮得產(chǎn)物1-10，白色固體，收率為19.7%ompl71-175°c,MS(ESI,m/z):[M+H]+461；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.15(d,1H,J=9.3Hz)，7.97(d,2H,J=8.4Hz)，7.50(d,2H,J=8.4Hz)，7.29(m,2H)，7.03(m,2H)，6.90(m,3H)，6.74(s,1H)，4.37(m,2H)，3.33(m,4H)，3.092.95(m,6H)。實(shí)施例147-[2-(4-苯基)-哌嗪]丙氧基-4‘-氯黃酮(1-11)制備過程同1-10，用7-溴代丙氧基-4'-氯黃酮取代7-溴代乙氧基_4'-氯黃酮得產(chǎn)物1-11，白色固體，收率為23.4%。mpl76-179°c,MS(ESI，m/z):[M+H]+475；1H-WrGOOMHz,CDCl3,δppm):8·13(d,1Η,J=9.3Hz)，7·84(d，2H，J=8.4Hz)，7·50(d,2Η,J=8.4Ηζ)，7.28(m,2Η)，7·016.89(m,5Η)，6.74(s,1Η)，3.29(brs，4Η)，2.76(brs,6H)，2·16(brs，2H)。實(shí)施例157-[2-(4-苯基)-哌嗪]丁氧基-4‘-氯黃酮(1-12)制備過程同1-10，用7-溴代丁氧基-4'-氯黃酮取代7-溴代乙氧基_4'-氯黃酮得產(chǎn)物1-12，白色固體，收率為20.9%。mpl61-163°C,MS(ESI，m/z):[M+H]+489；1H-WR(300MHz,CDCl3,δppm):8·13(d,1Η,J=9.3Ηζ)，7.83(d,2Η,J=6.9Ηζ)，7.49(d,2Η,J=6.9Ηζ)，7.28(m,2Η),7.00—6.85(m,5Η)，6.77(s,1Η)，4.13(t,2Η,J=6.OHz)，3.27(brs，4Η)，2.722.56(m,6H)，1.83(brs，4H)。實(shí)施例I67-[2-(4-對甲苯基)_哌嗪]乙氧基-4'-氯黃酮(1-13)制備過程同1-10，用對甲苯基哌嗪取代苯基哌嗪得產(chǎn)物1-13，白色固體，收率為19.4%。mpl90-194°C，MS(ESI,m/z):[M+H]+475；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm):8·14(d,1Η,J=9.3Ηζ)，7.85(d,2Η,J=8.7Ηζ)，7.50(d,2Η,J=8.7Ηζ)，7.09(d,2Η,J=8.4Ηζ)，7.02(m,2Η)，6.86(d,2Η,J=8.7Ηζ)，6.74(s,1Η)，4.34(m,2H)，3.25(m,4H)，3.02(m,2H)，2.87(m，4H)，2.28(s，3H)。實(shí)施例177-[2-(4-對甲苯基)_哌嗪]丙氧基-4'-氯黃酮(1-14)制備過程同1-13，用7-溴代丙氧基-4'-氯黃酮取代7_溴代乙氧基_4'-氯黃酮得產(chǎn)物1-14，白色固體，收率為23.5%。mp188-191°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+489;1H-WrGOOMHz,CDCl3,δppm):8·13(d,1Η,J=9.6Hz)，7·84(d，2H，J=8.7Hz)，7·47(d,2Η,J=8.7Ηζ)，7.08(d,2Η,J=8.IHz)，7.00(m,2Η)，6.86(d,2Η,J=8.IHz)，6.73(s,1H)，4.19(t,2H,J=6.3Hz)，3.20(m,4H)，2.64(m,6H)，2.28(s,3H)，2.10(m,2H)。實(shí)施例187-[2-(4-對甲苯基)_哌嗪]丁氧基-4'-氯黃酮(1-15)制備過程同1-13，用7-溴代丁氧基-4'-氯黃酮取代7-溴代乙氧基_4'-氯黃酮得產(chǎn)物1-15，白色固體，收率為20.6%。mpl45-149°C，MS(ESI，m/z):[M+H]+503；1H-WrGOOMHz,CDCl3,δppm):8·13(d,1Η,J=8.7Hz)，7·85(d，2H，J=8.7Hz)，7·48(d,2Η,J=8.7Ηζ)，7.08(d,2Η,J=8.IHz)，7.00(d,1Η,J=2.IHz)，6.96(m,1Η)，6.85(d,2Η,J=8.IHz)，6.73(s，1H)，4.13(t,2H,J=6.3Hz)，3.19(m,4H)，2.67(m,6H)，2.52(t,2H)，2.27(s，3H)，1.92(m,2H)，1.78(m,2H)。實(shí)施例197-[2-(4-鄰甲苯基)_哌嗪]乙氧基-4'_氯黃酮(1-16)制備過程同1-13，用鄰甲苯基哌嗪取代對甲苯基哌嗪得產(chǎn)物1-16，白色固體，收率為20.1%ompl52-154°C,MS(ESI,m/z):[M+H]+475；1H_WR(300MHz，CDCl3,δppm)8.15(d,1H,J=9.0Hz)，7.85(d,2H,J=8.7Hz)，7.51(d,2H,J=8.7Hz)，7.22(m,2H)，7.087·00(m,4Η)，6.75(s,1Η)，4.53(m,2H)，3.14(brs，8H)，2.32(m,2H)，1.57(s,3H)。實(shí)施例207-[2-(4-鄰甲苯基)_哌嗪]丙氧基-4'_氯黃酮(1-17)制備過程同1-16，用用7-溴代丙氧基-4'-氯黃酮取代7-溴代乙氧基-4'-氯黃酮得產(chǎn)物1-17，白色固體，收率為22.7%。mpl52-158°C,MS(ESI,m/z):[Μ+Η]+489;1H-WrGOOMHz,CDCl3,δppm):8·13(d,1Η,J=9.6Ηζ)，7·85(d，2H，J=8.7Ηζ)，7·47(d,2Η,J=8.7Ηζ)，7.17(m,2Η)，7·056.97(m,4Η)，6·71(s，1Η)，4.20(t,2H,J=6.3Hz)，3.00(m,4H)，2.68(m,6H)，2.31(s，3H)，2.12(m,2H)。實(shí)施例217-[2-(4-鄰甲苯基)_哌嗪]丙氧基-4'_氯黃酮(1-18)制備過程同1-16，用用7-溴代丁氧基-4'-氯黃酮取代7-溴代乙氧基-4'-氯黃酮得產(chǎn)物1-18，白色固體，收率為24.7%。mpl25-128°C，MS(ESI，m/z):[M+H]+503；1H-WrGOOMHz,CDCl3,δppm):8·14(d,1Η,J=9.OHz)，7·86(d，2H，J=8.7Hz)，7·50(d,2Η,J=8.7Ηζ)，7.17(m,2Η)，7.056.95(m,4Η)，6.74(s,1H)，4.14(t,2H,J=6.OHz)，3.00(m,4H)，2.752.61(m,6H)，2.31(s，3H)，1.91(m,2H)。權(quán)利要求通式I的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1代表苯基或被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的苯基，X代表氫、C1-C6的烷基、羥基、羧基、甲?；?、氰基、羥甲基、C1-C6烷基取代的氨基或鹵素；R2代表氫、鹵素、C1-C6的烷基、羥基、羧基、甲酰基、氰基、羥甲基或C1-C6烷基取代的氨基；n＝2～4。FSA00000100568300011.tif2.權(quán)利要求1的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表苯基或C1-C6的烷基取代的苯基。3.權(quán)利要求2的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表苯基、鄰甲苯基或?qū)妆交?.權(quán)利要求1的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表氫或鹵素。5.權(quán)利要求4的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表氫原子或?qū)ξ蝗〈穆仍印?.權(quán)利要求1的黃酮衍生物的制備方法，包括<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>其中RpR2、η的定義同權(quán)利要求1。7.權(quán)利要求1的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是通式I化合物和下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸或樟腦酸。8.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。9.權(quán)利要求1的黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療與Ci1受體拮抗作用相關(guān)疾病的藥物的用途。10.權(quán)利要求9的用途，其中與α工受體拮抗作用相關(guān)的疾病是前列腺增生或心血管系統(tǒng)疾病。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新黃酮類化合物(I)的制備方法及其α1受體拮抗活性的用途。其中R1、R2的定義同說明書，本發(fā)明在黃酮的結(jié)構(gòu)中引入了極性比較大的基團(tuán)，使整個分子的極性增加，并且，這類化合物的另一特點(diǎn)是具有一定的堿性，可以和一般的可藥用的酸成鹽，使整個分子具有一定的水溶性。初步藥理實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明化合物具有α1受體拮抗作用。文檔編號A61P25/24GK101817808SQ20101015968公開日2010年9月1日申請日期2010年4月29日優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日發(fā)明者孔令義,王小兵,金晶申請人:中國藥科大學(xué)