專利名稱：貼劑和貼劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示出合適的皮膚粘合性和柔韌性的貼劑和貼劑制劑，其抗從皮膚上 脫落，即使是當(dāng)向貼劑或貼劑制劑的載體的暴露表面施加載荷時(shí)，顯示出低的對(duì)皮膚的刺 激性，并且可以優(yōu)選用于保護(hù)皮膚病變(Skin lesion)或受傷表面，以及藥物的經(jīng)皮吸收等寸。
背景技術(shù)：
通常，用于皮膚等的貼劑和貼劑制劑被用來(lái)保護(hù)皮膚病變和受傷表面，以及藥物 的經(jīng)皮吸收等等。這種貼劑和貼劑制劑通常具有這樣的構(gòu)造，其中，在柔韌性載體的至少一 個(gè)表面上形成由粘合組合物制成的層(必要時(shí)含有藥物)，即粘合層。上述粘合層需要顯示 出皮膚粘合性。這是因?yàn)橘N劑或貼劑制劑需要對(duì)于給定的時(shí)間保持粘合狀態(tài)而不從皮膚表 面分離。另一方面，當(dāng)貼劑或貼劑制劑的皮膚粘合性太強(qiáng)時(shí)，在其與皮膚分離時(shí)對(duì)皮膚的刺 激性變得較高，從而使得貼劑或貼劑制劑不適于粘合到皮膚。換句話說(shuō)，貼劑或貼劑制劑也 需要顯示出低的對(duì)皮膚的刺激性。因此，貼劑或貼劑制劑需要顯示出矛盾的粘合性能。作 為解決貼劑或貼劑制劑所需的矛盾的粘合性能的技術(shù)，已經(jīng)提出了將丙烯酸類凝膠組合物 用作粘合層。例如，公開(kāi)了一種丙烯酸類凝膠組合物，其中通過(guò)交聯(lián)的丙烯酸類粘合劑容納有 機(jī)液態(tài)組分(專利文獻(xiàn)1)。但是，由于采用上述丙烯酸類凝膠組合物在載體上形成具有一 定厚度的粘合層有點(diǎn)困難，所以所述層具有有限的能力來(lái)保持或吸收藥物、有機(jī)液態(tài)組分 例如經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等，以及等等物質(zhì)，因此不能大量地容納它們。由于采用上述組合物難 以形成具有大厚度的粘合層，所以當(dāng)含有上述組合物作為粘合層的貼劑和貼劑制劑粘附到 皮膚時(shí)，有必要改善吸收外界沖擊等的能力來(lái)保護(hù)皮膚。當(dāng)貼劑或貼劑制劑粘附到皮膚時(shí)，由于衣服、被褥(sheet)等等的原因，載荷會(huì)施 加到與粘合層相對(duì)的表面，即載體的暴露表面，貼劑或貼劑制劑可能會(huì)分離。但是，在上述 文獻(xiàn)中不要說(shuō)提及能夠解決該問(wèn)題的技術(shù)，甚至都沒(méi)有提出該問(wèn)題。另外，上述文獻(xiàn)沒(méi)有公 開(kāi)或暗示在催化劑的存在下并采用交聯(lián)劑對(duì)粘合層進(jìn)行交聯(lián)處理?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 JP-A-3-220120

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問(wèn)題因此，本發(fā)明的目的是提供貼劑和貼劑制劑(patch pr印aration)，其具有粘合 層，所述粘合層具有足夠的厚度以及合適的皮膚粘合性和柔韌性，其抗從皮膚上脫落，即使 是當(dāng)向貼劑或貼劑制劑待粘附到皮膚的表面的相對(duì)表面，即貼劑或貼劑制劑的載體的暴露 的表面施加載荷時(shí)，并且顯示出低的對(duì)皮膚的刺激性。
解決問(wèn)題的手段為了解決上述問(wèn)題，發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究，并且發(fā)現(xiàn)在催化劑和具有3 或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑的存在下，通過(guò)在載體的至少一個(gè)表面上形成粘合層，所述粘 合層包含在其分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠，可以解決上述問(wèn)題，這使得本發(fā)明得 以完成。因此，本發(fā)明涉及以下(I)-(IO)十個(gè)方面。(1)貼劑，該貼劑包含載體和在該載體的至少一個(gè)表面上形成的粘合層，其中所述 粘合層包含在其分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠并且在催化劑和具有3或更小的官 能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑的存在下被交聯(lián)。 (2)上述(1)的貼劑，其中所述液態(tài)橡膠是在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)異 戊二烯橡膠。(3)上述⑴或⑵的貼劑，其中所述交聯(lián)在使得所述交聯(lián)劑的官能團(tuán)總數(shù)相對(duì)于 所述液態(tài)橡膠的官能團(tuán)總數(shù)的比例為30% -100%的條件下進(jìn)行。(4)上述(1)_(3)任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層在有機(jī)液態(tài)組分的存在下被交聯(lián)。(5)上述(4)的貼劑，其中所述有機(jī)液態(tài)組分是選自脂肪、油、烴、脂肪酸酯和高級(jí) 脂肪酸的一種或多種。(6)上述(5)的貼劑，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸單烷基酯。(7)上述(6)的貼劑，其中所述脂肪酸單烷基酯是選自肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸 異丙酯的一種或兩種。(8)上述(1)_(7)任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層在增粘劑的存在下被交聯(lián)。(9)上述(1)- 任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層具有不小于40 μ m的厚度。(10)貼劑制劑，其包含上述(1)_(9)任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層包含藥物。本發(fā)明的效果在本發(fā)明中，由于具有3或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑的使用使得可以抑制粘合層 的交聯(lián)密度過(guò)度增加，所以即使是當(dāng)衣服、被褥等等向與貼劑或貼劑制劑的對(duì)皮膚的粘附 表面相對(duì)的表面，即載體的暴露表面施加載荷時(shí)，所述貼劑或貼劑制劑也更不容易從皮膚 脫落。此外，在催化劑存在下的交聯(lián)反應(yīng)使得可以抑制粘合層的交聯(lián)密度過(guò)度減小，即使是 當(dāng)采用具有3或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑時(shí)，因此，可以抑制粘合層強(qiáng)度的減小。結(jié)果，可 以得到對(duì)皮膚的刺激性更小，并且更不容易從皮膚容易地脫落的貼劑和貼劑制劑，即使是 當(dāng)向貼劑或貼劑制劑的載體的暴露表面施加載荷時(shí)。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，當(dāng)交聯(lián)含有上述液態(tài)橡膠的組合物時(shí)，在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán) 的液態(tài)橡膠形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并且賦予粘合層柔韌性和形狀保持性。對(duì)所述液態(tài)橡膠沒(méi)有特 別限制，只要其在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)即可，并且可以采用含有上述官能團(tuán)的液態(tài)異 戊二烯橡膠、含有上述官能團(tuán)的液態(tài)丁二烯橡膠、含有上述官能團(tuán)的液態(tài)異丁烯橡膠等等。 可以采用一種或多種液態(tài)橡膠。盡管這種液態(tài)橡膠具有高分子量，但它仍然是液態(tài)的，并且 使得粘合層能夠容易地含有大量有機(jī)液態(tài)組分。優(yōu)選采用含有官能團(tuán)的上述液態(tài)異戊二烯橡膠，因?yàn)樗梢匀菀椎刭x予粘合層柔韌性。在本說(shuō)明書中，“液態(tài)”指的是在25°C的流動(dòng) 性。通過(guò)將樣品填充到瓶子(內(nèi)徑50mm，高度IOOmm)的一半高度，并且觀察當(dāng)將瓶子傾斜 90度時(shí)的變形，來(lái)評(píng)價(jià)有或沒(méi)有流動(dòng)性。對(duì)將用于本發(fā)明的在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠的重均分子量沒(méi)有特 別限制，只要該橡膠組分是液態(tài)的即可。其優(yōu)選是1，000-60，000，更優(yōu)選10，000-40，000， 最優(yōu)選20，000-30，000。當(dāng)重均分子量小于1，000時(shí)，粘合層的柔韌性可能減小，和在粘合 層中可能不容易含有大量的有機(jī)液態(tài)組分。另一方面，當(dāng)重均分子量超過(guò)60，000時(shí)，橡膠 可能不是液態(tài)的，可能難以保持粘合層的成分均勻性，并且可能難以保證上述液態(tài)橡膠與 粘合層中含有的其他組分的相容性。這里，在以下條件下，通過(guò)凝膠過(guò)濾色譜法測(cè)量“重均分子量”。(分析條件)凝膠過(guò)濾色譜法儀器HLC8120 (Tosoh Corporation制造)柱TSK凝膠 GMH-H(S) (Tosoh Corporation 制造)標(biāo)準(zhǔn)物聚苯乙烯洗脫劑四氫呋喃流速0· 5mL/min測(cè)量溫度40°C檢測(cè)器差示折光儀在本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑中，相對(duì)于組合物的總重量，用于制備粘合層的組合 物含有的在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠的比例優(yōu)選為25wt% -65wt%，更優(yōu)選 30wt% -60wt%。當(dāng)上述液態(tài)橡膠的量低于25wt%時(shí)，形成的粘合層可能不能獲得足夠的 交聯(lián)密度，并且粘合層的形成可能變得困難。另一方面，當(dāng)上述液態(tài)橡膠的量超過(guò)65wt% 時(shí)，由此形成的粘合層可能具有降低的柔韌性并且可能從皮膚脫落。雖然對(duì)上述液態(tài)橡膠中的可交聯(lián)官能團(tuán)沒(méi)有特別限制，但是可以采用氨基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、氯代砜(chlorosulfone)基團(tuán)、酰氧基基團(tuán)、環(huán)氧基團(tuán)、異氰酸酯基 團(tuán)、羥甲基基團(tuán)、砜基團(tuán)、巰基基團(tuán)等等?？梢詥为?dú)使用所述官能團(tuán)或以它們的兩種或更多 種的組合使用?？紤]到與作為后面提及的交聯(lián)劑的環(huán)氧化合物形成交聯(lián)，優(yōu)選羧基基團(tuán)和 羥基基團(tuán)。雖然對(duì)上述液態(tài)橡膠分子中的可交聯(lián)官能團(tuán)的數(shù)目沒(méi)有特別限制，但是當(dāng)在分子 中存在不少于三個(gè)官能團(tuán)時(shí)，上述液態(tài)橡膠通常有效地形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并且可以充分提供 本發(fā)明的效果。出于上述考慮，上述液態(tài)橡膠分子中可交聯(lián)官能團(tuán)的數(shù)目通常不小于3，優(yōu) 選不小于5，更優(yōu)選不小于8，進(jìn)一步更優(yōu)選不小于10。在本發(fā)明中，由于上述液態(tài)橡膠在分子中具有不小于3個(gè)可交聯(lián)官能團(tuán)，所以可以形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，即使不向液態(tài)橡膠的主鏈中引入支化劑等等也是如此。因此，在粘合 層中可以含有大量的有機(jī)液態(tài)組分。另一方面，當(dāng)上述官能團(tuán)在分子中的數(shù)目太多時(shí)，必需的交聯(lián)劑的量增加。因此， 在分子中所述可交聯(lián)官能團(tuán)的數(shù)目?jī)?yōu)選不大于20，更優(yōu)選不大于15，進(jìn)一步優(yōu)選不大于 12。當(dāng)所述官能團(tuán)在分子中的數(shù)目太多時(shí)，剩余的活性基團(tuán)的數(shù)目增加，可能影響粘合層中 含有的組分例如藥物等等，并且粘合層的柔韌性可能降低，這可能引起貼劑從皮膚脫落或?qū)е沦N劑對(duì)皮膚變形的差的跟隨能力(followability)。液態(tài)橡膠分子中的可交聯(lián)官能團(tuán)的數(shù)目如下測(cè)量。也就是說(shuō)，測(cè)定樣品中液態(tài) 橡膠分子中的可交聯(lián)官能團(tuán)的總數(shù)，并且將該數(shù)除以液態(tài)橡膠的數(shù)均分子量，以得到每個(gè) 液態(tài)橡膠分子的可交聯(lián)官能團(tuán)的數(shù)目?？梢愿鶕?jù)Japanese Industrial Standards(JIS) K0070中描述的方法等，測(cè)定這種官能團(tuán)的數(shù)目。例如，當(dāng)所述官能團(tuán)是羧基基團(tuán)時(shí)，采用氫 氧化鉀，通過(guò)酸值測(cè)量方法測(cè)定樣品中羧基基團(tuán)的數(shù)目。當(dāng)官能團(tuán)是酰氧基基團(tuán)時(shí)，采用氫 氧化鉀，通過(guò)酯值測(cè)量方法可以測(cè)定數(shù)目，并且當(dāng)官能團(tuán)是羥基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)羥基值測(cè)量方 法，可以測(cè)定數(shù)目，包括樣品的乙酰化和用氫氧化鉀對(duì)其進(jìn)行中和。這里，液態(tài)橡膠的數(shù)均 分子量指的是在與上述重均分子量相同的條件下得到的值。在本發(fā)明中，在載體的至少一個(gè)表面上形成的粘合層具有優(yōu)選為45wt % -85wt %， 更優(yōu)選45wt%-70wt%的凝膠分?jǐn)?shù)(gel fraction) 0當(dāng)凝膠分?jǐn)?shù)低于45wt%時(shí)，形成的粘 合層的交聯(lián)密度不足，并且粘合層的形成會(huì)變得困難。另一方面，當(dāng)凝膠分?jǐn)?shù)超過(guò)85wt% 時(shí)，形成的粘合層可能具有降低的柔韌性并且可能從皮膚脫落。

在本發(fā)明中，“凝膠分?jǐn)?shù)”指的是通過(guò)將粘合層浸沒(méi)在甲苯中得到的不溶物質(zhì)的重 量與粘合層的交聯(lián)中涉及的組分的比。所述凝膠分?jǐn)?shù)可以通過(guò)以下方式測(cè)定在環(huán)境溫度 (23°C )，將用于形成粘合層的組合物的樣品在甲苯中浸沒(méi)7天，將得到的不溶物質(zhì)的重量 代入下式中。凝膠分?jǐn)?shù)(wt% ) = W2/ (W1X Α/Β) X 100A 在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠和交聯(lián)劑的重量B:粘合層的總重量W1 取自粘合層的樣品的重量W2 通過(guò)將取自粘合層的樣品浸沒(méi)在甲苯中得到的不溶物質(zhì)的重量在本發(fā)明中，通過(guò)對(duì)粘合層進(jìn)行交聯(lián)處理，可以得到上述凝膠分?jǐn)?shù)。在本發(fā)明中， 采用具有3或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑并且在催化劑的存在下進(jìn)行交聯(lián)處理。結(jié)果，可以 抑制粘合層的交聯(lián)密度過(guò)多增加和降低，并且可以賦予粘合層合適的強(qiáng)度、合適的柔韌性 和合適的粘合性。此外，即使當(dāng)向與貼劑或貼劑制劑待粘合到皮膚的表面相對(duì)的表面，即 貼劑或貼劑制劑的載體的暴露表面施加載荷時(shí)，其也抗從皮膚脫落并且對(duì)皮膚的刺激性較 小。用于本發(fā)明的具有3或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑的例子包括胺化合物例如二氨基 己烷等等，雙官能環(huán)氧化合物例如聚乙二醇二縮水甘油基醚、聚丙二醇二縮水甘油基醚等 等，雙官能或三官能環(huán)氧化合物例如三羥甲基丙烷多縮水甘油基醚(trimethylolpropane polyglycidylether)等等，異氰酸酯化合物例如芳香族二異氰酸酯(例如，trilene 二異 氰酸酯、二苯基甲烷二異氰酸酯、苯二亞甲基二異氰酸酯等等)，脂肪族二異氰酸酯(例 如，六亞甲基二異氰酸酯等等)，脂環(huán)族二異氰酸酯(例如，異佛爾酮二異氰酸酯，氫化二 苯基甲烷二異氰酸酯等等)，等等，有機(jī)過(guò)氧化物例如過(guò)氧縮酮、二烷基過(guò)氧化物、過(guò)氧化 二酰等等，有機(jī)金屬鹽例如乙酰丙酮鋁鹽、乙酰丙酮釩鹽、乙酰丙酮鉬鹽等等，金屬醇化物 (alcoholates)例如鈦酸四丁酯等等，金屬螯合化合物例如甘氨酸鋁、氫氧化鋁凝膠等，等 等。在本發(fā)明中，可以單獨(dú)使用它們中的一種或以兩種或更多種的組合使用。當(dāng)液態(tài)橡膠 分子中可交聯(lián)官能團(tuán)是羧基基團(tuán)時(shí)，在上述交聯(lián)劑中優(yōu)選采用環(huán)氧化合物。這是因?yàn)榄h(huán)氧基團(tuán)與液態(tài)橡膠分子中的羧基基團(tuán)反應(yīng)并且產(chǎn)生羥基基團(tuán)，而所述羥基基團(tuán)可以與其他羧 基基團(tuán)反應(yīng)，由此可以有利地形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。上述交聯(lián)劑的量需要是使得在粘合層中形成足夠的交聯(lián)結(jié)構(gòu)的量。具體地，其通 過(guò)在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠的上述官能團(tuán)的總數(shù)，和待添加的交聯(lián)劑的官能 團(tuán)的總數(shù)，來(lái)確定，所述液態(tài)橡膠和交聯(lián)劑包含在用于制備粘合層的組合物中。優(yōu)選地，相 對(duì)于用于制備粘合層的組合物的總量，其為0. 01wt% -4wt%，更優(yōu)選0. 05wt% -2wt%。作為所述催化劑，可以采用叔胺催化劑、有機(jī)金屬催化劑，和各種其他催化劑。考 慮到反應(yīng)性，優(yōu)選有機(jī)金屬催化劑。雖然對(duì)有機(jī)金屬催化劑沒(méi)有特別限制，但是可以提及二 月桂酸二-正丁基錫、氯化三_正丁基錫、四正丁基錫、鄰_苯基鈉(o-phenyl sodium)、油酸 鉀、鈦酸2-乙基己基酯(2-ethylhexyl titanate)、2_乙基己酸鐵、環(huán)烷酸錳、環(huán)烷酸鋅、環(huán) 烷酸銅、環(huán)烷酸鉛、環(huán)烷酸鎳、環(huán)烷酸鈷等等?？紤]到反應(yīng)速率和安全性，更優(yōu)選采用環(huán)烷酸 金屬鹽催化劑，例如環(huán)烷酸錳、環(huán)烷酸鋅、環(huán)烷酸銅、環(huán)烷酸鎳、環(huán)烷酸鈷等等。 對(duì)上述催化劑的添加量沒(méi)有特別限制，只要它可以合適地促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)。其合適 地為用于制備粘合層的組合物總量的約0. 01wt% -2. 00wt%。此外，在本發(fā)明中，在用于制備粘合層的組合物中，交聯(lián)劑的官能團(tuán)總數(shù)相對(duì)于在 分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠中的上述官能團(tuán)的總數(shù)的比例(以后將稱作“官能團(tuán) 比例”)優(yōu)選為30%-100%。將所述官能團(tuán)比例設(shè)置在上述范圍內(nèi)，可以形成具有足夠厚 度的粘合層，并且可以賦予粘合層合適的強(qiáng)度、柔韌性和粘合性。在本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑中，粘合層可以含有有機(jī)液態(tài)組分。所述有機(jī)液態(tài)組 分與通過(guò)交聯(lián)上述液態(tài)橡膠形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組合，并且增強(qiáng)粘合層的柔韌性。當(dāng)化學(xué)物質(zhì) 例如藥物等等包含在粘合層中時(shí)，所述有機(jī)液態(tài)組分溶解或分散所述物質(zhì)。用于本發(fā)明的 有機(jī)液態(tài)組分需要與粘合層中的上述液態(tài)橡膠具有相容性。優(yōu)選在環(huán)境溫度是液態(tài)和非揮 發(fā)性的有機(jī)液態(tài)組分。在本發(fā)明中，優(yōu)選脂肪或油例如橄欖油、蓖麻油、羊毛脂等等，烴例如 角鯊?fù)楹鸵后w石蠟，脂肪酸酯例如脂肪酸烷基酯等等，高級(jí)脂肪酸例如油酸、辛酸等等。所 述有機(jī)液態(tài)組分可以單獨(dú)使用，或以它們的兩種或更多種的混合物使用。特別地，如在本發(fā)明的貼劑制劑中，當(dāng)在粘合層中含有藥物時(shí)，優(yōu)選采用脂肪酸酯 來(lái)促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。所述脂肪酸酯的例子包括脂肪酸二烷基酯例如鄰苯二甲酸二辛 酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯等等，脂肪酸單烷基酯等等。為了增強(qiáng)藥物的良好經(jīng)皮 吸收，優(yōu)選脂肪酸單烷基酯。當(dāng)構(gòu)成脂肪酸單烷基酯的脂肪酸的碳數(shù)大于或小于需要的時(shí)，與上述液態(tài)橡膠的 相容性可能降低或者在配制制劑期間脂肪酸單烷基酯可能在加熱步驟中揮發(fā)。因此，在本發(fā)明中，優(yōu)選采用由碳數(shù)為12-16，更優(yōu)選12-14的飽和或不飽和高級(jí) 脂肪酸，和碳數(shù)為1-4的飽和或不飽和低級(jí)一元醇構(gòu)成的脂肪酸單烷基酯。為了保存穩(wěn) 定性，優(yōu)選采用由飽和高級(jí)脂肪酸和飽和低級(jí)一元醇構(gòu)成的脂肪酸單烷基酯，因?yàn)樗粫?huì) 發(fā)生氧化分解等等。上述高級(jí)脂肪酸的例子包括月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸 (C16)，并且肉豆蔻酸和棕櫚酸是特別優(yōu)選的。上述低級(jí)一元醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇 和丁醇。它們不限于直鏈醇并且可以是支鏈醇。特別優(yōu)選異丙醇。可用在本發(fā)明中的最優(yōu) 選的脂肪酸單烷基酯是肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。相對(duì)于用于制備粘合層的組合物的總量，上述有機(jī)液態(tài)組分的含量比例優(yōu)選為IOwt % -40wt%，更優(yōu)選15wt% _30wt%。當(dāng)有機(jī)液態(tài)組分的含量小于組合物總量的IOwt % 時(shí)，在交聯(lián)反應(yīng)之后得到的粘合層變得太硬，因此可能降低粘合層對(duì)皮膚的粘合性或?qū)ζ?膚的跟隨能力。此外，粘合層中的其他組分例如藥物等的擴(kuò)散遷移性和吸收可能被降低。另 一方面，當(dāng)有機(jī)液態(tài)組分的含量超過(guò)組合物總量的40wt%時(shí)，粘合層的強(qiáng)度可能降低，引起 粘合劑殘留物。在粘合層制備期間，本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑可以進(jìn)一步含有普通的增粘劑。 增粘劑的例子包括天然存在的物質(zhì)和它們的衍生物，例如松香樹(shù)脂、萜烯樹(shù)脂等等，合成 樹(shù)脂例如脂肪族石油樹(shù)脂，脂環(huán)族石油樹(shù)脂例如脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂，石油樹(shù)脂，芳香族石 油樹(shù)脂，香豆酮_茚樹(shù)脂，苯乙烯樹(shù)脂，酚樹(shù)脂，二甲苯樹(shù)脂等，以及等等。相對(duì)于用于制 備粘合層的組合物的總量，優(yōu)選這些增粘劑的含量比例為15wt% _60wt%，進(jìn)一步優(yōu)選 30wt% -50wt%。當(dāng)其小于15wt%時(shí)，粘合層的粘合性可能不足，并且當(dāng)其大于60wt%時(shí)， 增粘劑可能在粘合層中分離，引起粘合層的粘性，和當(dāng)將粘合層從皮膚移除時(shí)，留下粘合劑 殘留物。

在本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑中，在不阻止本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，粘合層可以含有 其他任選組分?？梢院欣纾寡趸瘎├缈箟难?、乙酸生育酚酯、天然維生素E、二丁 基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚等等，胺-酮抗老化劑(anti-aging agents)例如2，6_叔丁 基-4-甲基苯酚等等，芳香族仲胺抗老化劑例如N，N’ - 二 -2-萘基-對(duì)苯二胺等等，一元 酚抗老化劑例如2，2，4-三甲基-1，2- 二氫喹啉聚合物等等，雙酚抗老化劑例如2，2’ -亞甲 基-二(4-乙基-6-叔丁基苯酚)等等，多元酚抗老化劑例如2，5-叔丁基氫醌等等，填料 例如高嶺土、水合二氧化硅、氧化鋅、丙烯酸淀粉1000等等，柔軟劑例如丙二醇、聚丁烯、聚 乙二醇(macrogol) 1500等等，防腐劑例如苯甲酸、苯甲酸鈉、鹽酸氯己定、山梨酸、對(duì)羥基 苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等等，著色劑例如氧化鐵黃、三氧化二鐵黃、三氧化二鐵、黑 氧化鐵、炭黑、胭脂紅、β-胡蘿卜素、葉綠素銅、食用色素藍(lán)No. 1 (Food Color blue No. 1)、 食用色素黃No. 4、食用色素紅No. 2、甘草提取物等等，清涼劑例如小茴香油、d-樟腦、dl-樟 腦、薄荷油、d-冰片、1-薄荷醇等等，香精例如留蘭香油(spearmint oil)、丁香油、香草醛、 香檸檬油、薰衣草油等，以及等等。本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑通?？梢匀缦轮苽?。也就是說(shuō)，在溶劑的存在下(如果 需要的話)將上述液態(tài)橡膠和有機(jī)液態(tài)組分混合，向其中添加交聯(lián)劑和催化劑，如果需要 的話用有機(jī)溶劑調(diào)節(jié)粘度，并且將混合物施加到至少載體的至少一個(gè)表面。然后，在合適的 溫度蒸發(fā)溶劑，以在液態(tài)橡膠中形成交聯(lián)，由此在載體上提供粘合層。如果需要的話，將所 述粘合層熟化(aged)。此外，也可以壓力粘合下面描述的防粘襯里來(lái)得到層合物。此外，可 以在防粘襯里上形成粘合層，并且可以將載體壓力粘合到粘合層的粘合面。雖然對(duì)用于本發(fā)明的載體沒(méi)有特別限制，但是優(yōu)選基本上不允許粘合層中含有的 組分透過(guò)的載體，即不允許粘合層中含有的組分穿透載體并從載體背面失去的載體。作 為上述載體，優(yōu)選采用柔韌性材料，這是因?yàn)樗亲鳛橘N劑施加到皮膚。所述材料的例子 包括由合成樹(shù)脂制成的膜或片材，所述合成樹(shù)脂例如增塑的柔韌性聚氯乙烯、未增塑的柔 韌性聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物、乙烯-丙烯橡膠、聚酰胺、聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚偏二氯乙烯 (polyvinyldene chloride)、聚乙烯醇等等。此外，也可以采用無(wú)紡布、發(fā)泡塑料片材、纖維素、乙酰纖維素等等的柔韌性膜和片材。此外，也可以采用由這些材料制成的防粘襯里?？捎迷诒景l(fā)明中的防粘襯里的例子包括玻璃紙、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚(對(duì)苯 二甲酸乙二醇酯)、聚苯乙烯、鋁膜、發(fā)泡聚乙烯膜、發(fā)泡聚丙烯膜等等，或選自它們的成員 的層合物，或具有硅酮處理、壓花處理等的以上提及的那些，等等。在本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑中，可以在載體上形成具有一定厚度的粘合層。結(jié)果， 可以改善保護(hù)皮膚病變和受傷表面免受對(duì)皮膚的沖擊的效果等，并且粘合層可以含有大量 的藥物等等。因此，在本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑中，粘合層的厚度優(yōu)選不小于40 μ m，更優(yōu) 選不小于100 μ m。另一方面，粘合層的厚度應(yīng)不超過(guò)約400 μ m，優(yōu)選300 μ m。當(dāng)厚度超過(guò) 400 μ m時(shí)，施加的貼劑或貼劑制劑可能發(fā)生偏移，使得發(fā)生粘合劑組分突出或在皮膚產(chǎn)生 粘合劑殘留物。本發(fā)明的貼劑可以作為片狀貼劑、膜狀貼劑、墊狀貼劑等形式的醫(yī)學(xué)材料或衛(wèi)生 材料提供，并且可以用作橡皮膏(adhesive plaster)中紗布的替代物，傷口覆蓋敷料中無(wú) 紡布的替代物等等，用于保護(hù)皮膚的病變和受傷部分。此外，本發(fā)明的貼劑制劑在載體上形 成的粘合層中含有藥物，并且可以作為骨架型(matrix-type)貼劑制劑、儲(chǔ)庫(kù)型貼劑制劑、 貼劑型經(jīng)皮制劑等來(lái)提供。 用于本發(fā)明貼劑制劑的藥物優(yōu)選是可以經(jīng)皮給予哺乳動(dòng)物例如人體等等的 藥物?？梢蕴峒暗乃幬锏木唧w例子包括全身麻醉藥、局部麻醉藥、抗精神病藥、抗抑郁 藥、情緒穩(wěn)定藥物、精神振奮藥物、睡眠誘導(dǎo)藥物、抗焦慮藥物、抗癲癇藥物、帕金森病治 療藥物、偏頭痛-流產(chǎn)藥物、大腦循環(huán)和新陳代謝改進(jìn)劑、抗癡呆藥物、麻醉劑、抗眩暈 藥物、自主神經(jīng)藥物(autonomic drug)、止痙攣藥物、肌肉松弛劑、抗組胺藥物、強(qiáng)心劑 (cardiac stimulant)、抗心律失常藥、利尿劑、降壓藥物、血管收縮藥、冠狀血管擴(kuò)張藥、 末梢血管擴(kuò)張藥(peripheralvasodilator)、高脂血癥藥物、循環(huán)器官藥物、呼吸促進(jìn)藥物 (anapnoic)、止咳化痰劑、消化性潰瘍治療藥物、荷爾蒙藥物、退熱止痛消炎藥物、止癢藥 物、收斂劑藥物、止血?jiǎng)?、痛風(fēng)(gout)治療藥物、糖尿病藥物、抗惡性腫瘤藥物、抗生素、化 療藥物、抗寄生蟲藥物、戒煙輔助劑等。對(duì)上述一種或多種藥物在粘合層中的含量沒(méi)有特別 限制，只要是當(dāng)經(jīng)皮吸收時(shí)能夠顯示出功效的有效量，并且不損害本發(fā)明的貼劑制劑的粘 合層的性能，并且優(yōu)選為0. 01wt% -60wt%。實(shí)施例下面將參照實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。(實(shí)施例1-7和對(duì)比例1-3)本發(fā)明實(shí)施例1-7的貼劑，和對(duì)比例1-3的貼劑的配方示于表1中。在實(shí)施例和 對(duì)比例的各貼劑中，采用羧基化的液態(tài)聚異戊二烯(重均分子量=25，000，分子中羧基基 團(tuán)的數(shù)目=10)作為在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠，肉豆蔻酸異丙酯作為有機(jī)液 態(tài)組分，和脂環(huán)族烴樹(shù)脂(軟化點(diǎn)=IOO0C )作為增粘劑。采用下面所示的那些作為交聯(lián) 齊U，和采用環(huán)烷酸鋅作為催化劑。<交聯(lián)劑>實(shí)施例1-7和對(duì)比例3 三羥甲基丙烷多縮水甘油基醚(三官能的)對(duì)比例1和2:1，3_ 二(N，N-二縮水甘油基氨基甲基)環(huán)己烷(四官能的)如下制備實(shí)施例和對(duì)比例的貼劑。首先，在有機(jī)溶劑的存在下，將在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠、有機(jī)液態(tài)組分和增粘劑混合，然后添加交聯(lián)劑和催化劑，得到用于 形成粘合層的液體。表1顯示出除有機(jī)溶劑之外的組分的量。將所述液體施加到硅酮處 理過(guò)的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的防粘襯里，使得除實(shí)施例4之外的實(shí)施例干燥后的厚度為 200 μ m，并且實(shí)施例4的干燥后厚度為100 μ m，并且通過(guò)干燥去除有機(jī)溶劑。然后，將聚對(duì) 苯二甲酸乙二醇酯載體壓力粘合到粘合層的粘合面，并且將層合物在60°C熟化3天，得到 貼劑。采用甲苯作為所述有機(jī)溶劑，并且采用Japanese Industrial Standards (JIS) B7503 中規(guī)定的指示表(dial gauge)，測(cè)量實(shí)施例和對(duì)比例的各測(cè)試片(寬度30mmX長(zhǎng)度50mm) 的粘合層的厚度。表 1 各組分相對(duì)于粘合層總重量的含量)、采用的交聯(lián)劑的種類和官能團(tuán)比例 示于表2中。表 2
被粘物上<評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)>Θ;小于 200mm/h〇；不小于 200mm/h，小于 300mm/hX ；不小于 300mm/h(3)球粘著性值根據(jù)japanese Industrial Standards (JIS) Z0237 測(cè)量球粘著性值，作為在貼劑 粘合到皮膚時(shí)，當(dāng)向載體的暴露表面施加外界載荷時(shí)，顯示貼劑從皮膚脫落的容易性的指 標(biāo)。在該測(cè)試中，為了方便，將實(shí)施例和對(duì)比例的各貼劑沖切為寬度50mmX長(zhǎng)度50mm并且 用作測(cè)試片。為了精確，在23°C，相對(duì)濕度65%的條件下，以30的傾斜角將測(cè)試片置于球 滾動(dòng)儀器上，使得粘合面被暴露并固定，以避免測(cè)試片與引道(approach)之間表面水平的 差異。然后，使具有不同直徑的球在測(cè)試片上滾動(dòng)，并將在測(cè)試片上靜止停止5秒或更長(zhǎng)時(shí) 間的最大球的直徑(球編號(hào))作為測(cè)試片的球粘著性，并且根據(jù)以下評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。〈評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〉Θ ；不小于 17〇；不小于16并小于17X ；小于 16(4)皮膚刺激性將實(shí)施例和對(duì)比例的各貼劑粘合到人受試者的背部24hr，然后分離。觀察和根據(jù) 以下評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分離后皮膚的情況?！丛u(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〉Θ ；與粘附前相比沒(méi)有變化〇；與粘附前相比沒(méi)有變化，但是在分離時(shí)感覺(jué)到輕微的異質(zhì)感X ；在分離之后觀察到發(fā)紅和浮腫，并且在分離時(shí)感覺(jué)到刺激未評(píng)價(jià)以上評(píng)價(jià)結(jié)果示于表3中。表權(quán)利要求
貼劑，該貼劑包含載體和在該載體的至少一個(gè)表面上形成的粘合層，其中所述粘合層包含在其分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠并且在催化劑和具有3或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑的存在下被交聯(lián)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的貼劑，其中所述交聯(lián)在使得所述交聯(lián)劑的官能團(tuán)總數(shù)相對(duì)于所述 液態(tài)橡膠的官能團(tuán)總數(shù)的比例為30% -100%的條件下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的貼劑，其中所述液態(tài)橡膠是在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)異 戊二烯橡膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的貼劑，其中所述交聯(lián)在使得所述交聯(lián)劑的官能團(tuán)總數(shù)相對(duì)于所述 液態(tài)橡膠的官能團(tuán)總數(shù)的比例為30% -100%的條件下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層在有機(jī)液態(tài)組分的存在下被交聯(lián)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的貼劑，其中所述有機(jī)液態(tài)組分是選自脂肪、油、烴、脂肪酸酯和高 級(jí)脂肪酸的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的貼劑，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸單烷基酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的貼劑，其中所述脂肪酸單烷基酯是選自肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸 異丙酯的一種或兩種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層在增粘劑的存在下被交聯(lián)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層具有不小于40μ m的厚度。
11.貼劑制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的貼劑，其中所述粘合層包含藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及貼劑和貼劑制劑。本發(fā)明提供具有粘合層的貼劑和貼劑制劑，所述粘合層具有足夠的厚度，以及合適的皮膚粘合性和柔韌性，其抗從皮膚上脫落，即使是當(dāng)向貼劑或貼劑制劑待粘附到皮膚的表面的相對(duì)側(cè)，即，貼劑或貼劑制劑的載體的暴露的表面施加載荷時(shí)，并且顯示出低的對(duì)皮膚的刺激性；在載體的至少一個(gè)表面上的粘合層，所述粘合層通過(guò)在催化劑和具有3或更小的官能團(tuán)數(shù)的交聯(lián)劑的存在下交聯(lián)在分子中具有可交聯(lián)官能團(tuán)的液態(tài)橡膠得到；和貼劑制劑，所述貼劑制劑具有含有藥劑的粘合層。
文檔編號(hào)A61K47/44GK101843602SQ20101014954
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者濱田昌志, 石倉(cāng)準(zhǔn), 笠原剛, 船越慈生 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社