專利名稱：一種防治經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(pci)術后再狹窄的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明汲及一種防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PCI)術后再狹窄，改善患者并發(fā) 癥的發(fā)生，提高綜合治療效果的中藥組合物及其制備方法。
背景技術：
經(jīng)皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)，目前已經(jīng)成為冠心病患者的主要治療手段之 一。PTCA是對由于冠狀動脈粥樣硬化，致使冠狀動脈管腔狹窄，引起急性心肌梗塞、不穩(wěn) 定心絞痛等冠心病心肌缺血，通過加壓充氣球囊術，擴張狹窄病變冠狀動脈，以增大血管內 徑，增加冠狀動脈血流，從而即刻和持久性改善冠狀動脈腔內狹窄和伴隨的心肌缺血癥狀 的一種血管重建術。這種介入治療冠狀動脈擴張成功率達90% -95%，作為一項重要的冠 心病血管重建術迅速在世界范圍內推廣應用，如今也在我國廣泛臨床應用。然而PTCA術后 3-6個月內，約有25% -50%出現(xiàn)再狹窄(RS)，影響著PTCA的遠期療效，經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介 入治療(PCI)降低了再狹窄和并發(fā)癥的發(fā)生率，但并沒有消除再狹窄。全世界每年100萬 例行PCI的患者中，約20萬例出現(xiàn)術后支架內再狹窄。因此，PTCA術后再狹窄成為醫(yī)學界 所面臨急需解決的問題。對于冠脈介入術后再狹窄的發(fā)生機制，中醫(yī)眾多醫(yī)家的認識主要有以下四方面 (1)以標實為主，包括血瘀、痰濁、熱毒等。(2)以本虛標實為主，包括氣虛血瘀，氣陰兩虛、 血瘀痰濁等。(3)絡病學說。(4)損傷修復學說。在再狹窄的中醫(yī)防治上近些年有了一定 的發(fā)展，尤以活血化瘀的研究為多，從單味中藥及其提取物如水蛭素、丹參等到復方制劑如 血府逐瘀湯、芎芍膠囊的應用，證實了中藥對再狹窄的防治有一定作用，能預防介入術后再 狹窄的發(fā)生。近年來損傷修復學說越來越得到專家的認可，但還沒有開展進一步的臨床研 允。西醫(yī)對于再狹窄的機制認識上主要有以下幾方面血栓形成，血管彈性回縮和血 管收縮，新生內膜形成，血管重構，活性氧的參與，癌基因與抗癌基因的表達。目前認為慢性 重構是最終影響管腔面積進而發(fā)生再狹窄的重要因素。對于再狹窄的防治從控制危險因 素、藥物預防到冠脈介入技術的發(fā)展、放射療法、基因療法及超短波療法，均為再狹窄的防 治提供了新的思路。西藥常規(guī)藥物可有效阻止PCI治療術后再狹窄的血栓形成，但對冠脈粥樣硬化斑 塊的發(fā)展作用較弱，中藥方面，尚末見到專用防治PTCA術后再狹窄有較好療效的中藥制 齊U，迄今PCI術后再狹窄防治國內外藥物治療未取得突破。本發(fā)明基于冠脈介入治療導致 血管內膜損傷是再狹窄形成啟動因素的認識，依據(jù)中醫(yī)治療急性創(chuàng)傷的理論，個人臨床用 藥經(jīng)驗及現(xiàn)代有關防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PCI)術后再狹窄的中藥研究成果，選用 丹參、三七、積雪草三味藥制成的中藥制劑。本制劑具有清熱解毒，活血化瘀的功能，用于防 治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PCI)術后再狹窄，改善患者并發(fā)癥的發(fā)生，提高綜合治療效^ O

發(fā)明內容
本發(fā)明的內容包括處方組成、制備工藝及利用本發(fā)明藥物制成的各類制劑在醫(yī)藥領域中的應用，即本發(fā)明的中藥組合物能夠防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PCI)術后再狹 窄，改善患者并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的綜合治療效果。本發(fā)明由以下列中藥原料組成積雪草 丹參 三七本發(fā)明中藥組合物原料優(yōu)選重量比為積雪草6. 5-20. 5重量份丹參4. 5-15. 5重量份三七3. 5-10. 5重量份本發(fā)明所述藥物制備工藝，其特征在于包括以下步驟(1)醇提工藝、三七加適量乙醇加熱回流提取，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮
成清膏，進一步純化得到三七總皂苷、三七黃酮等；(2)水提醇沉工藝積雪草、丹參加適量水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮成清膏，加乙 醇沉淀，攪勻，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮成清膏，進一步純化得到丹酚酸、積雪 草酸、積雪草總皂苷等。(3)上述二部分提取物合并，真空干燥得到一種防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療 (PTCA)術后再狹窄及寇心病的組合物。上述組合物，加入輔料可以制成膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑、口服液等劑型，該提 取物具有具有清熱解毒，活血祛瘀的作用，用于防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PTCA)術后 再狹窄及冠心病的治療。實驗數(shù)據(jù)實驗數(shù)據(jù)1.藥理毒理研究(1)藥理研究本發(fā)明的中藥組合物能升高兔髂動脈球囊內皮剝脫術后一氧化氮 (NO)，降低內皮素(ET)、C反應蛋白(CRP)；可促進髂動脈球囊內皮剝脫術后內皮細胞形態(tài) 和功能的修復；能降低家兔血小板聚集率，抑制血栓形成，有活血化化瘀的作用；能明顯抑 制角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹性炎癥反應和二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹性炎癥反應，有 抗炎、消腫的作用；能提高小鼠對熱刺激閾值，能延長小鼠扭體潛伏期和減少小鼠扭體次 數(shù)，有鎮(zhèn)痛作用。(2)毒理研究①急性毒性試驗本發(fā)明的中藥組合物以最大濃度，最大體積1日內 間隔4小時給小鼠灌胃2次，累計給藥量為215. 8g/kg，均未出現(xiàn)動物死亡，測不出LD5tl，因 此認為本發(fā)明的中藥組合物小鼠灌胃的最大耐受量至少為215. 8g/kg。②長期毒性試驗本發(fā)明的中藥組合物大鼠長期毒性試驗按低劑量8. 3g/kg、中劑 量16. 5g/kg、高劑量33g/kg(按公斤體重折算分別相當于70kg成人臨床用藥劑量的19、 38、76倍，按體表面積折算分別相當于70kg成人臨床用藥等效劑量的3、6、12倍，)給大鼠 連續(xù)灌胃給藥26周，并停藥觀察4周，與對照組比較，對大鼠的一般狀況、行為活動、進食 量、體重增長、外周血象、血液生化指標、臟器系數(shù)以及病理組織學等均無明顯影響。結果表 明，與對照組比較，對大鼠的一般情況、行為活動、進食量、體重增長、臟器系數(shù)以及病理組 織學等均無明顯影響；對外周血象、血流生化指標，以及K、Na、CL離子均無異常影響。結果表明，本發(fā)明的中藥組合物在大鼠長期給藥中未出現(xiàn)明顯的毒副作用，現(xiàn)推薦的成人臨床用藥劑量是安全的。2..臨床研究我們共觀察60例冠心病支架植入術后患者，按1 1的比例隨機分為治療組與對 照組，兩組術前、術中及術后常規(guī)應用阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、單硝酸異山 梨酯、降脂藥、血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物。同時，控制好血壓、血糖等其他相關疾病。 治療組在對照組基礎上加用本發(fā)明的中藥組合物制成的膠囊治療，術后日口服，每次4粒， 每日3次，連服6個月。隨訪6個月，觀察再狹窄發(fā)生率、血小板活化標志物⑶62P和炎癥 反應指標超敏C 一反應蛋白(-CRP)。結果治療組再狹窄率為15. 30，低于對照組的37. 37 (P <0.05)。PCI術后，⑶62P和hs-CRP顯著升高，加用中藥組合物膠囊治療后，⑶62P和 hs-CRP水平較對照組明顯降低(P <0.01)。6個月后，血瘀證計分治療組顯著低于對照組 (P < 0. 01)。說明中藥組合物膠囊能有效減少冠心病PCI術后再狹窄的發(fā)生，減少斑塊炎 癥反應，降低血小板活化水平。
具體實施例方式實施例1 膠囊劑配方如下積雪草12. 5重量份丹參8.0重量份三七6. 0重量份制備工藝(1)三七醇提三七用乙醇加熱回流提取，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮成清
膏，進一步純化得到三七總皂苷、三七黃酮等化合物；(2)積雪草水提醇沉丹參積雪草加水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮成清膏，加乙醇 沉淀，攪勻，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮成清膏，進一步純化得到丹酚酸、積雪草 酸、積雪草總皂苷。(3)上述二部分提取物合并，真空干燥，粉碎，得中藥粉狀組合物。上述中藥粉狀組合物，加入輔料適量，用乙醇制軟材，制粒，干燥，填充，分裝，滅 菌，即制得膠囊成品?；瘜W成分研究采用薄層層析法以化學對照品對照，膠囊劑能檢出丹參中的的丹酚酸B;積雪草 中的積雪草苷、羥基積雪草苷；三七中的人參皂苷Rg1、三七皂苷R1及人參皂苷Rb1,質量研究(1)水分的檢查取本品內容物，照水分測定法第一法(《中國藥典》2005年版一部附錄IX H)測 定，本品水分均未超過9.0%。(2)裝量差異的檢查按《中國藥典》2005年版一部制劑通則附錄I L膠囊劑裝量差異項下檢查，本品每 粒內容物的裝量與標示裝量相比較，裝量差異限度均在標示裝量的士 10 %以內。(3)崩解時限的檢查取本品，按(《中國藥典》2005年版一部附錄XII A崩解時限檢查法膠囊劑項下方 法)檢查，本品均在30分鐘內全部崩解并通過篩網(wǎng)。
(4)重金屬檢查 照《中國藥典》2005年版一部附錄IX E重金屬檢查法對三批成品試驗，結果表明 本品含重金屬低于10PPM，按新藥研究要求不列入標準正文。(5)砷鹽檢查照《中國藥典》2005年版一部附錄IX F砷鹽檢查法項下試驗，對三批成品試驗，結 果表明本品含砷量低于2PPM，按新藥要求可不列入標準正文。(6)微生物限度的檢查取本品，根據(jù)(《中國藥典》2005年版一部附錄XI II微生物限度檢查法)，首先 通過驗證試驗，確定采用薄膜過濾法處理后測定本品細菌數(shù)，采用常規(guī)法測定霉菌及酵母 菌數(shù)和檢查控制菌(大腸埃希菌)。同時，本品細菌、霉菌及酵母菌、大腸埃希菌均符合微生 物限度標準。藥品標準研究采用薄層層析法以中國藥品生物制品檢定所提供的化學對照品對照對處方中積 雪草、丹參、三七建立了鑒別方法，方法專屬性強，陰性無干擾；采用高效液相色譜法建立測 定了三七中人參皂苷Rg1的方法，經(jīng)方法學考察和三批中試產品測定表明方法成立，暫定本 品每粒含三七以人參皂苷Rg1 (C42H72O14)計，不得少于4. 5mg。穩(wěn)定性研究(1)加速穩(wěn)定性考察試驗將膠囊劑三批在內包裝用鋁箔泡罩，外用聚酯/鍍鋁聚 酯/聚乙烯藥品包裝用復合膜密封包裝，置40°C 士 2°C、RH75% 士 5%的條件下放置，分別 于0月、1月、2月、3月、6月末取樣檢測，按中國藥典2005年版一部通則及膠囊劑質量標準 (草案)規(guī)定，對其性狀、鑒另U、檢查、含量測定、微生物限度等項目進行檢測，結果各項指標 符合規(guī)定。(2)長期穩(wěn)定性考察試驗將膠囊劑三批在內包裝用鋁箔泡罩，外用聚酯/鍍鋁聚 酯/聚乙烯藥品包裝用復合膜密封包裝，置室溫條件下放置，分別于0月，1月，3月，6月，9 月、12月，18月末取樣檢測，按中國藥典2005年版一部通則及膠囊劑質量標準(草案)規(guī) 定，對其性狀、鑒另U、檢查、含量測定、微生物限度等項目進行檢測，結果各項指標符合規(guī)定。上述研究結果說明本發(fā)明組方精簡，主要有效成分清楚，制備工藝先進、合理、經(jīng) 濟、可行；質量穩(wěn)定、安全、有效，所制定的標準能夠控制產品的質量。實施例2 片劑配方如下積雪草10. 5重量份 丹參7. 5重量份 三七5. 5重量份按實施例1的步驟制備的中藥粉狀組合物，加入輔料適量，按已有片劑制片技術 制成片劑。實施例3 顆粒劑配方如下積雪草18. 5重量份 丹參7. 5重量份 三七6. 5重量份按實施例1的步驟制備的中藥粉狀組合物，加入輔料適量，按已有顆粒劑制粒技 術制成顆粒劑。實施例4:丸劑配方如下積雪草10. 5重量份 丹參6. 5重量份 三七4. 0重量份按實施例1的步驟制備的中藥粉狀組合物，加入輔料適量，按已有丸劑制丸技術制成丸劑。實施例5: 口服液配方如下積雪草15.0重量份 丹參9.0重量份 三七5.0重量份按實施例1的步驟制備的中藥粉狀組合物，加入輔料適量，按已有合劑制備技術制成合劑。
權利要求
一種防治經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后再狹窄的中藥組合物由下列中藥原料組成積雪草 丹參 三七
2.根據(jù)權力1要求所述的的中藥組合物，其特征在于優(yōu)選的重量配比為 積雪草6. 5-20. 5重量份丹參2. 5-15. 5重量份三七3. 5-10. 5重量份
3.根據(jù)權利1要求所述藥物制備工藝，其特征在于包括以下步驟(1)醇提工藝、三七加適量乙醇加熱回流提取，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮成清 膏，進一步純化得到三七總皂苷、三七黃酮等；(2)水提醇沉工藝積雪草、丹參加適量水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮成清膏，加乙醇沉 淀，攪勻，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮成清膏，進一步純化得到丹酚酸、積雪草 酸、積雪草總皂苷等。(3)上述二部分提取物合并，真空干燥得到一種防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PCI) 術后再狹窄及冠心病的中藥組合物。
4.根據(jù)權利1要求所述的中藥組合物可以制成膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑、口服液等 劑型。(1)上述方法制備的組合物進一步純化，得到的藥液加甜味劑、防腐劑可以制成口服液。(2)上述方法制備的組合物進一步純化，得到的藥粉，根據(jù)不同的劑型分別加入輔料， 可以制成膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑。
5.根據(jù)權利1要求所述中藥組合物制成的各種制劑具有清熱解毒，活血化瘀的作用， 用于防治經(jīng)皮冠狀態(tài)動脈介入治療(PCI)術后再狹窄及冠心病的治療。
全文摘要
本發(fā)明提供一種積雪草復方制劑及制備工藝，尤其涉及用積雪草、丹參、三七三種原料藥組合而成的中藥組合物，以及利用本發(fā)明的中藥組合物制成各類制劑在醫(yī)藥領域中的應用，即本發(fā)明可用于經(jīng)皮冠狀動脈內成形術后再狹窄及冠心病的治療。
文檔編號A61P9/10GK101816704SQ20101012849
公開日2010年9月1日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權日2010年3月22日
發(fā)明者李柯 申請人:李柯