專利名稱：高穿透性組合物及其它們的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠穿透一層或多層生物屏障的組合物及醫(yī)藥組合物，和使用該醫(yī)藥組合物來預(yù)防、診斷和/或治療人類、動(dòng)物和植物的癥狀或疾病的方法。
背景技術(shù)：
在體外有效的活性試劑或藥物由于在體內(nèi)難以運(yùn)輸，尤其是在抵達(dá)體內(nèi)病癥發(fā)生位置前由于穿過一個(gè)或多個(gè)生物屏障的能力有限可能在體內(nèi)沒有療效。目前，多數(shù)藥物通過全身途徑給藥到達(dá)癥狀或疾病的作用部位，如口服給藥或非腸胃給藥。為了使藥物到達(dá)遠(yuǎn)端位置，全身給藥往往需要使用大劑量的藥物，藥物通過這種途徑給藥可能會(huì)產(chǎn)生副作用。例如，非留體類抗炎藥(NSAIAs)被廣泛地應(yīng)用于治療急性或慢性的疼痛或炎癥性病癥。盡管NSAIAs在胃和腸粘膜中吸收，口服給藥經(jīng)常伴隨有如胃腸(GI)反應(yīng)和對腎反應(yīng)的不良藥物反應(yīng)。比如，眾所周知阿司匹林會(huì)引起胃粘膜細(xì)胞損傷。NSAIAs的副作用有劑量依賴性，在許多情況下，給患者帶來如消化不良、胃十二指腸出血、胃癌潰瘍、胃炎、 潰瘍穿孔，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，。為了提高其藥效并降低副作用對已知的NSAIAs進(jìn)行修飾已有報(bào)道。然而，為了治療遠(yuǎn)端炎癥和疼痛，口服給藥比在疼痛或受傷的局部給藥需要NSAIA更高的血藥濃度 (Fishman ；Robert, U. S. Pat. No. 7，052，715)。Fishman 和許多其他人(Van Engelen et al. U. S. Pat. No. 6, 416, 772 ；Macrides et al. U. S. Pat. No. 6, 346, 278 ；Kirby et al. U. S. Pat. No. 6, 444, 234, Pearson et al. U. S. Pat. No. 6，528，040 ；和Botknecht et al. U. S. Pat. No. 5，885，597)已經(jīng)嘗試通過改變配方來開發(fā)一種透皮給藥體系而降低與口服給藥有關(guān)的副作用并且得以局部給藥以降低全身暴露。然而，通過配方很難達(dá)到這些藥物的治療有效的血藥濃度。前列腺素和前列腺素類似物有很多的生理功能和作用，因此有許多醫(yī)藥用途。例如，前列腺素和前列腺素類似物可用于催產(chǎn)或墮胎；防止患有紫紺型先天性心臟病新生兒的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的堵塞；預(yù)防及治療消化性潰瘍；作為血管擴(kuò)張劑治療嚴(yán)重的雷諾氏現(xiàn)象或四肢局部缺血癥或治療肺動(dòng)脈高壓，而這些病癥傳統(tǒng)上是通過靜脈給藥、皮下給藥或吸入給藥的方式治療的；治療青光眼(例如，結(jié)構(gòu)類似物如人工合成的具有降眼壓活性的貝美前列素滴眼液)；以及治療勃起功能障礙或術(shù)后陰莖康復(fù)(如前列腺素E1，即前列地爾)。然而，前列腺素及前列腺素類似物很容易通過各種氧化或還原途徑代謝或失活。例如， 當(dāng)口服用藥時(shí)，在首過效應(yīng)中前列腺素及前列腺素類似物在幾分鐘內(nèi)就會(huì)被破壞和/或失活。
芥子氣及芥子氣相關(guān)化合物已經(jīng)用于治療各種類型的癌癥及腫瘤。然而，芥子氣及其相關(guān)化合物也會(huì)產(chǎn)生如反胃、嘔吐、腹瀉、食欲降低、脫發(fā)及對感染的敏感性增加等副作用。這些副作用通常呈劑量依賴性。多肽在生物體中起著十分重要的作用。例如，多肽及其相關(guān)化合物可用于治療肥胖、感染、疼痛及性功能障礙。然而，多肽及多肽相關(guān)化合物極易被蛋白水解酶水解。多肽及多肽相關(guān)化合物口服后，幾分鐘內(nèi)就會(huì)分解。多肽及多肽相關(guān)化合物其它系統(tǒng)給藥方式給患者帶來疼痛，多數(shù)情況下治療慢性疾病時(shí)患者需頻繁就醫(yī)并且花費(fèi)昂貴。β -內(nèi)酰胺及其相關(guān)化合物是廣泛使用的抗生素?？股乜诜盟帟r(shí)存在胃腸道吸收差的缺點(diǎn)。靜脈注射、皮下注射、肌肉注射不僅給患者帶來疼痛，而且必須由受過培訓(xùn)的專業(yè)人員用藥，并且可能引起其它風(fēng)險(xiǎn)，如針頭扎傷、感染和其它損傷。隨著抗菌藥的廣泛應(yīng)用，隨著時(shí)間的過去由于病原體的變異，耐藥性問題成為一個(gè)常見和嚴(yán)重的問題。因此，需要開發(fā)一種新型組合物，能夠被快速有效地運(yùn)輸?shù)桨Y狀(如某種疾病)的作用部位來預(yù)防、減少或治療生物體癥狀并具有最小的副作用。此外，由于組合物或醫(yī)藥組合物能有效地穿過曾經(jīng)很難穿透的生物屏障，可能發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥。

發(fā)明內(nèi)容
綜述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一個(gè)含有一個(gè)通過鏈接單元將功能單元共價(jià)鏈接到傳輸單元的高穿透力組合物。在某些實(shí)施方式中，母藥的高穿透性組合物含有一個(gè)功能單元，該功能單元包含一個(gè)作用劑的一部分，該作用劑被期望運(yùn)輸?shù)缴矬w內(nèi)和/或穿透一層或多層生物屏障。 該作用劑中含有母藥或其相關(guān)化合物。母藥相關(guān)化合物是指母藥的代謝物、模擬物/類似物，或代謝物為母藥或母藥的代謝物、模擬物/類似物的化合物。在某些例子中，母藥或母藥相關(guān)化合物包含至少一個(gè)官能團(tuán)，如羧基、羥基、硫醇基、氨基、磷酸基/膦酸基、羰基或胍基。在某些例子中，母藥或母藥化合物包含不止一個(gè)官能團(tuán)。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為非留體類消炎藥(NSAIA)。在某些例子中， 高穿透性組合物的母藥為類固醇，如孕酮、去氧孕烯和炔雌醇。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為多肽。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為芥子氣類。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為內(nèi)酰胺類抗生素。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為抗糖尿病藥，如格列波脲。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為阿替洛爾。在某些例子中，功能單元可以是親水性、親脂性、或兩親性的(親水和親脂)。功能單元的親脂性可以是本身自帶或通過將親水性基團(tuán)轉(zhuǎn)換成親脂性得到。例如，通過傳統(tǒng)的有機(jī)合成將功能單元的一個(gè)或多個(gè)親水性基團(tuán)轉(zhuǎn)換為親脂性基團(tuán)得到功能單元的親脂基團(tuán)。親水性基團(tuán)包括但，不限于羧基、羥基、硫醇基、氨基、磷酸基/膦酸基和羰基。通過修飾親水性基團(tuán)得到親脂性官能團(tuán)包括，但不限于醚類、硫醚類、酯類、硫酯類、碳酸酯類、氨基甲酸酯類、酰胺類、磷酸酯類和肟類。非留體抗炎藥包括但不限于阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酸酯、水楊酸、布洛芬、 酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、舒洛芬、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、氟洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯噁洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托布洛芬、柏莫洛芬、洛索洛芬、噴哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環(huán)氯茚酸、托美丁、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬鈉酸、阿氯酚酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚新甲、舒林酸、氯那唑酸、芐達(dá)酸、6-甲氧基-2-萘乙酸、雙氯芬酸、甲酚那酸、甲氯酚那酸、氟滅酸、氟尼酸、氟尼辛、吡羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康(CAS70374-39-9)、替諾昔康、安吡昔康、氯諾昔康(CAS 70374-27-5)、伊索昔康、辛諾昔康和美洛昔康。前列腺素及前列腺素類似物包括但不限于前列腺素A1、前列腺素A2、前列腺素 A3、前列腺素B1、前列腺素化、前列腺素 、前列腺素D1、前列腺素D2、前列腺素D3、前列腺素 E1、前列腺素E2、前列腺素E3、前列腺素F1 α、前列腺素F10、前列腺素F2a、前列腺素F20、前列腺素F3a、前列腺素( 、前列腺素H1、前列腺素H2、前列腺素I2 (前列環(huán)素)、前列腺素I3、前列腺素J2、前列腺素K1、前列腺素K2、卡前列、前列烯、米索前列醇、吉美前列素、硫前列酮、氟前列醇、氯前列醇、比馬前列素{(Z) -7-[(lR, 2R，3R，5S) -3，5- 二羥 _2_[1E，3S]-3-羥-5-苯基-1-戊烯基]環(huán)戊基} -5-N-乙基庚烯酰胺}、拉坦前列腺素(13，14- 二氫-17-苯基-18， 19，20-三去甲前列腺素F2a異丙酯)、曲伏前列素{(Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[ (1E，3R) -3-羥基-4-[ ( a，a，a -三氟間甲苯)氧基]-1- 丁烯基]環(huán)戊基]_5_庚烯酸} {(Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3，5-dihydroxy-2-[(lE，3R)-3-hydroxy-4-[(a，a , a -trifuolo-m-tolyl) oxy] -1-butenyl] cyclopentyl] -5-heptenoate},禾口烏諾前列酮 (13，14- 二羥基-15-酮基-20-乙基前列腺素F2J0芥子氣類包括，但不限于氮芥子氣、硝基氮芥子氣、磷酰胺氮芥、異磷酰胺氮芥和醛基磷酰胺氮芥。多肽包括但不限于多肽激素(如促甲狀腺釋放激素、促吞噬肽(蘇氨酸-賴氨酸-脯氨酸-精氨酸)(Thr-Lys-Pro-Arg)、蛋氨酸-腦啡肽(酪氨酸-甘氨酸_甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)、催產(chǎn)素、血管緊張素、胃泌素、生長抑素、強(qiáng)啡肽、內(nèi)皮素、分泌素，降鈣素及胰島素)，抑腸肽(如纈氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR)、纈氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸Val-Pr0-Gly-Pr0-Arg(VPGPI )和丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPIO)，黑皮質(zhì)激素11(環(huán)(1，6)_乙?；?正亮氨酸-天冬氨酸-組氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-賴氨酸cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-T rp-Lys-ΟΗ)，類鴉片肽(如蛋氨酸-腦啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)、亮氨酸-腦啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH)、酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-蛋 (氧)氨醇H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met (0) -OL及酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)，抗微生物肽(如鱟肽素、人富組肽及其衍生物)，鈣結(jié)合肽，受態(tài)刺激肽，多肽疫苗及多肽類似物(如α -螺旋模擬物及β -折疊模擬物)。β -內(nèi)酰胺類抗生素的例子包括但不限于青霉素衍生物、先鋒霉素族抗菌素、青霉烯類、單菌霉素、碳青霉烯類、內(nèi)酰胺酶抑制劑及上述物質(zhì)的混合物。青霉素衍生物的例子包括，但不限于氨基青霉素(如阿莫西林、氨芐青霉素及依比青霉素)，羧基青霉素(如羧芐青霉素、α-替卡西林及替莫西林)，脲基青霉素(如阿洛西林、哌拉西林及美洛西林)，亞甲胺青霉素，磺芐西林，芐星青霉素，青霉素G (苯甲基青霉素)，青霉素V (苯
9氧甲基青霉素)，青霉素0(丙烯硫甲基青霉素)，普魯卡因青霉素，苯唑西林，甲氧苯青霉素，萘夫西林，鄰氯青霉素，雙氯青霉素，氟氯西林，匹氨青霉素，海他西林，巴卡西林，美坦西林，酞氨西林，阿莫克拉(阿莫西林-克拉維酸)及哌拉西林。頭孢菌素類的例子包括， 但不限于頭孢氨芐、頭孢菌素、頭孢唑啉、頭孢克羅、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、 頭孢克肟和頭孢匹羅。青霉烯類的例子包括但不限于法羅培南。單內(nèi)酰環(huán)類的例子包括但不限于氨曲南及替吉莫南。碳青霉烯類的例子包括，但不限于比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南和帕尼培南。內(nèi)酰胺酶抑制劑的例子包括但不限于他唑巴坦([2S-(2a ,3β ,5α)]-3-甲基 _7_ 酮 _3_ (1Η-1，2，3_ 三氮唑基甲基)_4_ 硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸鈉4，4-二氧化物)、舒巴克坦((2S，5R)-3，3-二甲基-7-酮-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸鈉-4，4-二氧化物)及克拉維酸 ((2R, 5R，Z) -3- (2-羥基亞乙基)-7-酮-4-氧雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸)。 其它抗生素的例子包括，但不限于[(N-芐氧羰基氨基)甲基]-膦酸-單-(4-硝基苯基) 酯鈉鹽、[(N-芐氧羰基氨基)甲基]-膦酸-單-(3-吡啶基)酯鈉鹽、磺胺(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺胺吡啶(6-酮-3-(2-W-(N-吡啶-2-基氨磺?；?苯基]亞胼)環(huán)己基-1， 4- 二烯羧酸)、1_環(huán)丙基-6-氟-4-酮-7-哌嗪-1-基-喹啉-3-羧酸、萘啶酸(1-乙基-7-甲基-4-酮-[1，8]萘啶-3-羧酸)。在某些例子中，高穿透性組合物的傳輸單元包含一個(gè)可以質(zhì)子化的氨基，氨基便于傳輸或促進(jìn)高穿透性組合物穿過一層或多層生物屏障(如比母藥快了 >約10倍、>約50 倍、>約100倍、>約300倍、>約500倍、>約1，000倍、>約10，000倍)。在某些例子中， 可質(zhì)子化的氨基在高穿透性組合物穿過的生物屏障的PH條件下大部分被質(zhì)子化。在某些例子中，氨基可以可逆地質(zhì)子化。在某些例子中，共價(jià)連接功能單元和傳輸單元的高穿透性組合物鏈接單元包含一個(gè)在高穿透性組合物穿過一層或多層生物屏障后能夠裂解的鍵?？梢粤呀獾逆I包括，例如， 共價(jià)鍵、醚鍵、硫醚鍵、酰胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸酯鍵、氨基甲酸酯、磷酸酯鍵或肟鍵。在此披露的另一個(gè)方面涉及含有一種高穿透性組合物和制藥學(xué)允許的載體的醫(yī)藥組合物。在此披露的另一方面涉及在此披露的化合物在穿過生物屏障，如皮膚、血-腦屏障、血-奶屏障、血-腦脊液(CSF)屏障和血-關(guān)節(jié)液(SF)屏障上的應(yīng)用。在此披露的另一方面涉及使用在此披露中的高穿透性組合物來診斷生物體中病癥的產(chǎn)生、進(jìn)展或緩解。在某些例子中，高穿透性組合物或組合物的高穿透力性組合物的功能單元是可測定的。在某些例子中，高穿透性組合物或高穿透性組合物的功能單元是固有被標(biāo)記的、或者被可測試劑標(biāo)記或連接到可測試劑上。在此披露的另一方面涉及篩選具有期望性質(zhì)的受試功能單元、受試鏈接單元或受試傳輸單元的方法。在此披露的另一方面涉及通過對生物體給藥在此披露的組合物來治療病癥的方法。在某些例子中，方法涉及通過對受試者給藥治療有效劑量的母藥的高穿透性組合物，或者其醫(yī)藥組合物來在受試者上治療該母藥可治療的疾病。在某些例子中，給受試者施用高穿透性組合物或其醫(yī)藥組合物通過多種途徑，包括但不限于口服給藥、腸內(nèi)給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、局部給藥、直腸給藥、陰道給藥、吸入給藥、透粘膜給藥、表皮給藥、透皮給藥、 皮膚給藥、眼部給藥、肺部給藥、皮下給藥和/或非消化道給藥。在某些實(shí)施方式中，高穿透性組合物或其醫(yī)藥組合物通過口服給藥、透皮給藥、局部給藥、皮下給藥和/或非腸道給藥的途徑施用。在某些例子中，在此所披露的母藥的高穿透性組合物或其醫(yī)藥組合物可治療的病癥包括，由于母藥穿透能力差難以到達(dá)作用部位的病癥。這些病癥包括但不限于脊髓損傷、髓鞘感染及相關(guān)病癥(例如，肌肉疾病如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(MD)、迪謝內(nèi)肌營養(yǎng)不良(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎 (DM)及包涵體肌炎(IBM))。在某些例子中，高穿透性組合物可治療的疾病包括自身免疫疾病(如牛皮癬，克羅恩病，紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，纖維化(如囊腫性纖維化、肝纖維化、肺部纖維化、胰腺纖維化、脾纖維化、胃腸纖維化及其他器官纖維化))，代謝性疾病(如II型糖尿病，血脂異常)，血栓形成相關(guān)疾病(如中風(fēng))，神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病及帕金森氏病)，肝硬化，肝炎，甲亢，膽結(jié)石，老化，非理想性皮膚疾病(如白癜風(fēng)，光化性角化病，血管異常性皮膚病變，胎記，痣，皮垂，老年斑(褐黃斑)， 膿瘡或紅腫，粉刺，丘疹，膿皰，結(jié)節(jié)，表皮樣囊腫，毛周角化病，皮膚下垂，皺紋，魚尾紋，肉色皮膚斑點(diǎn)，酒渣鼻，治療后皮膚)，黃斑變性及老年性黃斑變性(AMD)，咳嗽，器官移植排斥反應(yīng)，癌癥和腫瘤(如胃癌，多發(fā)性骨髓癌，腦腫瘤，前列腺癌及骨癌)，灰和/或白發(fā)，脫發(fā)，粗大癥，頭發(fā)或睫毛稀少癥，婦女妊娠，胚胎著床，腦外傷，以及病毒，真菌或昆蟲感染有關(guān)的植物病癥。在某些例子中，NSAIA的高穿透性組合物或其醫(yī)藥組合物可治療的病癥包括但不限于髓鞘感染及相關(guān)疾病，肝硬化，肝炎，甲亢，膽結(jié)石，老化，非理想性皮膚疾病(如光化性角化病、異常性脈管皮膚病變、胎記、痣、皮垂、老年斑(褐黃斑)、膿瘡或紅腫、粉刺、丘疹、膿包、節(jié)結(jié)、表皮樣囊腫、毛周角化病、皮膚下垂、皺紋、魚尾紋、肉色皮膚斑點(diǎn)、酒渣鼻、 治療后皮膚)，咳嗽，器官移植排異反應(yīng)，癌癥和腫瘤(如前列腺癌及骨癌)，灰和/或白發(fā)， 脫發(fā)，粗大癥，老化，以及病毒、真菌或昆蟲感染有關(guān)的植物病癥。不考慮任何特殊機(jī)制的限制，與在此披露的優(yōu)勢一致，高穿透性組合物的治療有效劑量施用在病兆的局部位置，使用較小劑量即可在病癥部位達(dá)到較高的局部濃度。優(yōu)勢包括，比如，避免全身給藥和減少副作用(如注射疼痛、腸胃道/腎功能的影響，和其它副作用)，由于高穿透性組合物或相應(yīng)母藥或活性代謝物的高的局部濃度而產(chǎn)生可能的新療效。 高穿透性組合物穿過皮膚、血-腦屏障、血-奶屏障和其它膜屏障的速度比母藥快了許多倍，并且療效也增強(qiáng)了許多倍。在此還進(jìn)一步披露，例如，通過向給受試者系統(tǒng)施用高穿透性組合物來到達(dá)更快和更高的生物利用度，滲透母體試劑不能有效穿過的生物屏障(如血腦屏障)，和新的適應(yīng)癥。


圖1 功能單元Fl的示范結(jié)構(gòu)式。圖2 功能單元F2的示范結(jié)構(gòu)式。圖3 功能單元F3的示范結(jié)構(gòu)式。圖4 功能單元F4的示范結(jié)構(gòu)式。
圖5 含有功能單元Fl，F(xiàn)2及F4的高穿透性組合物的示范結(jié)構(gòu)式。圖6 高穿透性組合物的示范結(jié)構(gòu)式。圖7 傳輸單元T的示范結(jié)構(gòu)式。 圖8 二乙基氨基乙基-N-乙酰-3- (3，4- 二乙酰氧基-苯基-L-丙氨酸酯·鹽酸鹽 (A)，二乙基氨基丙基-N-乙酰-D-3，5，3' ,5'-四碘甲腺原氨酸·鹽酸鹽(B)，1-哌啶乙基-2- [4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸酯 鹽酸鹽(C)，3-哌啶甲基-5- (2，5- 二甲基苯氧基)-2，2- 二甲基戊酸酯·鹽酸鹽(D)，二乙基氨基乙基-( -3-(苯甲酰基氨甲基)-5-甲基己酸酯·鹽酸鹽(E)，N-乙酰-3- (3，4- 二乙酰氧基-苯基-L-丙氨酸鈉鹽(F)， N-乙酰-D-3，5，3'，5'-四碘甲腺原氨酸鈉鹽(G) ,244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸鈉鹽(H)，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸鈉鹽⑴及⑶-3-(苯甲?；奔谆?-5-甲基己酸鈉鹽(J)穿過Franz池人體皮膚組織的累積量(n =幻。在每個(gè)試驗(yàn)中，介質(zhì)是純水。圖9 :30mg高穿透性組合物N_2_ 二乙基氨基乙基_5_ 二甲氨基萘磺酰胺 鹽酸鹽溶于0. 5ml 75%的乙醇溶液后將溶液涂抹到大鼠背部后，15分鐘取HE染色組織(1 腦，2 肌肉，3 肝)；30mg高穿透性組合物N-2- 二乙基氨基乙基_5_ 二甲氨基-1-萘磺酰胺·鹽酸鹽溶解到0. 5ml 75%的乙醇溶液涂抹到大鼠背部后，取3小時(shí)HE染色組織腦，5:肌肉，6:肝)；30mg 5-( 二甲氨基)-1-萘磺酸溶解到0.5ml 75%的乙醇溶液涂抹到大鼠背部后，3小時(shí)取HE受染組織(7 腦，8 肌肉，9 肝)。圖10 注射角叉菜膠后腫脹率(%)。注射角叉膠前1小時(shí)，口服100mg/kg的布洛芬⑶，100mg/kg(G)和50mg/kg(H)的二乙基氨基乙基_2_(P -異丁基苯基)丙酸酯·枸櫞酸鹽，透皮給藥 lmg/kg (C)，2mg/kg, 5mg/kg (D)，10mg/kg (E)及 20mg/kg (F)的二乙基氨基乙基-2-( P-異丁基苯基)丙酸酯 枸櫞酸鹽。A是對照組。本發(fā)明的詳細(xì)說明書I.母藥的高穿透性組合物(HPC)的結(jié)構(gòu)能夠穿過一層或多層生物屏障的高穿透性組合物已在之前的發(fā)明中進(jìn)行了披露，在此披露中把這些發(fā)明作為參考文引入國際申請?zhí)朠CT/IB2006/052732，PCT/ IB2006/052318, PCT/IB2006/052461, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/ IB2006/052575, PCT/IB2006/053091， PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/053594, PCT/ IB2006/052549, PCT/IB2006/053619, PCT/IB2006/054170, PCT/IB2006/054724, PCT/ IB2006/053741, PCT/IB2007/050122, PCT/IB2007/050322, PCT/IB2007/052090。在此披露的一個(gè)方面涉及高穿透性組合物(HPC)。術(shù)語“高穿透性組合物”或 “HPC”在此披露中是指一個(gè)通過鏈接單元將一個(gè)傳輸單元共價(jià)鏈接到的功能單元的組合物。術(shù)語“母藥的高穿透性組合物”或“母藥的HPC”或“一個(gè)母藥的HPC”在此披露中是指高穿透性組合物中的功能單元是母藥或母藥相關(guān)化合物的一部分。術(shù)語“母藥相關(guān)化合物” 在此披露中是指一種含有母藥的一部分或一種母藥的代謝物/模擬物/類似物，或一種能夠代謝為母藥或一種母藥的代謝物/模擬物/類似物的化合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥含有至少一個(gè)官能團(tuán)，如羧基、羥基、硫醇基、氨基、磷酸基/膦酸基、羰基或胍基。在某些例子中，母藥或母藥相關(guān)化合物含有不止一個(gè)官能團(tuán)。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥是非留體類消炎藥(NSAIA)，高穿透性組合物是一個(gè)非留體抗炎藥(NSAIA)的高穿透性組合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為多肽，則該高穿透性組合物為多肽的高穿透性組合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥是芥子氣類，則該高穿透性組合物即為芥子氣類的高穿透性組合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為內(nèi)酰胺類抗生素，則該高穿透性組合物為內(nèi)酰胺類抗生素高穿透性組合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為格列波脲，則該高穿透性組合物為格列波脲的高穿透性組合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為留體化合物，如孕酮、去氧孕烯和炔雌醇，則該高穿透性組合物為如孕酮高穿透性組合物、去氧孕烯高穿透性組合物和炔雌醇高穿透性組合物。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥為阿替洛爾，則高穿透性組合物為阿替洛爾高穿透性組合物。母藥的高穿透性組合物的功能單元具有以下特點(diǎn)1)輸送母藥、母藥相關(guān)化合物或高穿透性組合物進(jìn)入生物體和/或傳送母藥/母藥相關(guān)化合物穿過需要透過的生物屏障是所期望的，幻高穿透性組合物能夠滲入或穿過一層或多層生物屏障，以及幻高穿透性組合物能，但是可以或可以不需要分解為了功能單元轉(zhuǎn)變成母藥或母藥相關(guān)化合物，。在某些例子中，功能單元可以是親水性、親脂性、或兩親(親水和親脂)。功能單元的親脂性可以是本身固有的或通過將親水性基團(tuán)轉(zhuǎn)換成親脂性而得到。例如，功能單元的親脂性通過傳統(tǒng)的有機(jī)合成將功能單元的一個(gè)或多個(gè)親水基團(tuán)轉(zhuǎn)化為親脂部分。親水基團(tuán)的例子包含，但不限于羧基、羥基、硫醇基、氨基、磷酸基/膦酸基、羰基和胍基。通過修飾親水性基團(tuán)得到的親脂性官能團(tuán)，包括但不限于醚類、硫醚類、酯類、硫酯類、碳酸酯類、氨基甲酸酯類、酰胺類、磷酸酯類和含有一個(gè)親脂性基團(tuán)如烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代烷基、炔基、芳基或雜芳基的肟類。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥有一個(gè)羧基或一個(gè)磷酸基/膦酸基。含有羧基的母藥的例子包括，但不限于美沙雌酸、氨基水楊酸、美沙雌酸、氨基水楊酸、巴氯芬、卡別多巴、左旋多巴、氨基苯甲酸、布美他尼、卡托普利[l-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸]、西司他丁 [⑵-7-[[⑶-2-氨基-2-羧乙基]硫代]-2- [ (S) -2， 2-二甲基環(huán)丙甲酰胺基]-2-庚酸]、左甲狀腺素[D-3，5，3'，5'-四碘甲腺原氨酸]、 兩性霉素B、依曲替酯、依氟鳥氨酸、10-十一烯酸、西諾沙星、氯卓酸、環(huán)丙氟啶酸[1-環(huán)丙基-6-氟-1，4- 二氫-4-酮-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉酸]、色甘酸鈉、去氫膽酸、依那普利[(S)-1_[N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙胺酰]-L-脯氨酸]、依諾沙星、利尿酸、利尿磺胺、吉非羅奇、十八烯酸、2-[4-(4_氯苯甲?；?_苯氧基]-2-甲基-丙酸(非諾貝特酸)、7-[ (1S，3R，7S，8S,8aR)-1-(2S) -2-甲基丁酰氧基 _3，7- 二甲基-1，2，3，7，8，8a_ 六氫萘-1-基][(3R，5R)-3，4-二羥基庚酸]、加巴噴丁、福辛普利、普伐他汀、阿加曲班、7-茶堿乙酸、碘番酸、碘塞羅寧、碘酞酸、洛度酰胺[N，N' -(2-氯-5-氰基-m-亞苯基)二草酸]、丙磺舒、賴諾普利[(S)-1-[N- (1-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸]、甲氨蝶呤、乙酰基氨基丙烷磺酸鹽、奈多羅米、硫代水楊酸、喹那普利、雷米普利、氟哌酸、碘克酸、 柳氮磺胺吡啶、帕伐他丁、丙戊酸、奧美沙坦、安貝生坦(Ietairis)、達(dá)盧生坦、壬二酸(杜鵑花酸)、熊去氧膽酸、氧氟沙星、TAK-044{環(huán)[D-門冬氨酰-3-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_L-丙胺基-L-門冬氨酰-D-2-(2-噻吩基)氨基乙?；?L-亮氨酰-D-色氨酰]}、 BQ123 {環(huán)[D-色氨酸-D-天冬氨酸-脯氨酸-D-纈氨酸-亮氨酸]} {cyclo [D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]}、阿伐他汀(立普妥)、氟替卡松糠、魯比前列素(魯比前列酮)、普加巴林
13(Lyrica)、培美曲塞(力比泰)、曲前列環(huán)素、羅蘇伐他汀(冠脂妥)、甲基多巴、纈沙坦、替米沙坦、(E)-5-[[-4_(2-羧乙基)氨甲酰]苯基]氮雜]-2-羥基苯甲酸、依普羅沙坦、依普羅沙坦、氟伐他汀(來適可)、(E)-5-[-4-(2-羧基)氨甲酰]苯基]氮雜]-2-羥基苯甲酸、 天門冬酰胺-丙氨酸-脯氨酸-纈氨酸-色氨酸-異亮氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺(Asn-Al a-Pro-Val-Ser-IIe-Pro-Gln)、2-萘乙酸、舒洛芬、3- (2-噻吩基羰基)-苯乙酸、依布洛芬、 氟比洛芬、阿司匹林、卡洛芬、普拉洛芬、阿明洛芬、苯惡洛芬、吲哚洛芬、己洛芬、10，11-二氫-10-酮-二苯并[b，f]硫雜卓-2-羧酸、W-(2-酮環(huán)-戊基)-甲基]苯甲酸、[5-苯基-(2-噻吩)]-羧酸、(3-苯氧基苯基)乙酸、4- (4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸、4- (2， 5- 二氫吡咯-1-基)-苯乙酸、4，5-聯(lián)苯-2-噁唑丙酸、[4-2-酮環(huán)戊烷)-甲基]苯乙酸、 10，11- 二氫-10-酮-二苯并[b，f]硫雜卓-2-羧酸、5-環(huán)己基-2，3- 二氫-IH茚基-1-羧酸、5-苯基-2-呋喃丙酸、Y -酮-(1，1 ‘-聯(lián)苯)-4- 丁酸、5-苯甲酰-2，3- 二氫-IH-吡咯羧酸、苯亞甲基-IH-茚-3-乙酸、1-苯甲酰-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-乙酸、4-苯甲酰-IH-吡咯-2-乙酸、1,3,4,9-四氫吡喃-[3,4-b]吲哚-1-乙酸、3-苯氨基-苯乙酸、 2-苯氨基-苯乙酸、3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-乙酸、4-(2-丙烯氧基)苯乙酸、 2-苯基-5-噻唑-乙酸、4- (6-甲氧基-2-萘基-3-丙酸、乙酰水楊酸、3-苯基苯甲酸、二聚水楊酸酯、[(1-芐基-IH-吲唑-3-基)氧]乙酸、三聚水楊酸酯、柳氮磺胺吡啶、2-苯氨基吡啶-3-羧酸、艾曲波帕(eltrombopag)、孟魯司特、苯達(dá)莫司汀(達(dá)莫司汀)、前列腺素E2、 前列腺素F2a、卡前列腺素(15-甲基前列腺素F2a)、前列腺素D2、前列腺素E1 (前列地爾)、 前列腺素 F1 a、(Z) -7- [ (1R，2R，3R，5S) -3，5- 二羥基-2- [ (E，3S) -3-羥基-5-苯基 + 戊烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸、(E) -7- [ (1R，2R，3R，5S) -3，5- 二羥基-2- [ (3R) -3-羥基-5-苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸、前列腺素(；12(環(huán)前列腺素)、(Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[(E，3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁烯基]環(huán)戊基]_5_庚烯酸、 (E) -7-[ (1R，2R，3R，5S) -3，5- 二羥基-2- (-3-酮癸)環(huán)戊基]5-庚烯酸、米索前列醇、吉美前列素、7-[3_羥基-2-3 (3-羥基-4-苯氧基-1- 丁烯基)-5-酮環(huán)戊基]_5_庚烯酸、芬前列林、前列腺素Al、前列腺素A2、前列腺素Bi、前列腺素A2、視黃酸、蓓薩羅丁、9-順式維甲酸(阿利維A酸)、視黃酸類似物、13-順式視黃酸(異維A酸)、蓓薩羅丁類似物、蓓薩羅丁類似物、青霉素G、苯氧基甲基青霉素、甲氧苯青霉素、苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、羧芐青霉素、a -替卡西林、氨芐西林、甲亞胺青霉素、頭孢菌素、頭孢吡硫、頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢尼西、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢雷特、頭孢替坦、頭孢呋肟、 氯碳頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、拉氧頭孢、LIVALO(匹伐他汀)、Tyvaso (曲前列素)、R)lotyn (普拉曲沙)、達(dá)菲(奧司他韋)、貝前列素。在某些例子中，高穿透性組合物的母藥含有結(jié)構(gòu)式P-F1所表示的結(jié)構(gòu)F「0H(Structure P-F1)及其立體異構(gòu)體和鹽。術(shù)語“F/’或“F/’用在此披露中包括從結(jié)構(gòu)式F-1、結(jié)構(gòu)式F-2、結(jié)構(gòu)式F-3、結(jié)構(gòu)式F-4、結(jié)構(gòu)式F-5、結(jié)構(gòu)式F-6、結(jié)構(gòu)式F-7、結(jié)構(gòu)式F-8、結(jié)構(gòu)式F-9、結(jié)構(gòu)式F-10、結(jié)構(gòu)式 F-11、結(jié)構(gòu)式F-12、結(jié)構(gòu)式F-13、結(jié)構(gòu)式F-14、結(jié)構(gòu)式F-15、結(jié)構(gòu)式F-16、結(jié)構(gòu)式F-17、結(jié)構(gòu)式F-18、結(jié)構(gòu)式F-19、結(jié)構(gòu)式F-20、結(jié)構(gòu)式F-21、結(jié)構(gòu)式F-22、結(jié)構(gòu)式F-23、結(jié)構(gòu)式F-M、結(jié)構(gòu)式F-25、結(jié)構(gòu)式F-沈、結(jié)構(gòu)式F-27、結(jié)構(gòu)式F-觀、結(jié)構(gòu)式F-四、結(jié)構(gòu)式F-30、結(jié)構(gòu)式F-31、結(jié)構(gòu)式F-32、結(jié)構(gòu)式F-33、結(jié)構(gòu)式F-34、結(jié)構(gòu)式F-35、結(jié)構(gòu)式F-36、結(jié)構(gòu)式F-37、結(jié)構(gòu)式 F-38、結(jié)構(gòu)式F-39、結(jié)構(gòu)式F-40、結(jié)構(gòu)式F-41、結(jié)構(gòu)式F-42、結(jié)構(gòu)式F-43、結(jié)構(gòu)式F-44、結(jié)構(gòu)式F-45、結(jié)構(gòu)式F-46、結(jié)構(gòu)式F-47、結(jié)構(gòu)式F-48、結(jié)構(gòu)式F-49、結(jié)構(gòu)式F-50、結(jié)構(gòu)式F-51、 結(jié)構(gòu)式F-52、結(jié)構(gòu)式F-53、結(jié)構(gòu)式F-M、結(jié)構(gòu)式F-55、結(jié)構(gòu)式F-56、結(jié)構(gòu)式F-57、結(jié)構(gòu)式 F-58、結(jié)構(gòu)式F-59、結(jié)構(gòu)式F-60、結(jié)構(gòu)式F-61、結(jié)構(gòu)式F-62、結(jié)構(gòu)式F-63、結(jié)構(gòu)式F-64、結(jié)構(gòu)式F-65、結(jié)構(gòu)式F-66、結(jié)構(gòu)式F-67、結(jié)構(gòu)式F-68、結(jié)構(gòu)式F-69、結(jié)構(gòu)式F-70、結(jié)構(gòu)式F-71、結(jié)構(gòu)式F-72、結(jié)構(gòu)式F-73、結(jié)構(gòu)式F-74、結(jié)構(gòu)式F-75、結(jié)構(gòu)式F-76、結(jié)構(gòu)式F-77、結(jié)構(gòu)式F-78、 結(jié)構(gòu)式F-79、結(jié)構(gòu)式F-80、結(jié)構(gòu)式F-81、結(jié)構(gòu)式F-82、結(jié)構(gòu)式F-83、結(jié)構(gòu)式F-84、結(jié)構(gòu)式 F-85、結(jié)構(gòu)式F-86、結(jié)構(gòu)式F-87、結(jié)構(gòu)式F-88、結(jié)構(gòu)式F-89、結(jié)構(gòu)式F-90、結(jié)構(gòu)式F-91、結(jié)構(gòu)式F-92、結(jié)構(gòu)式F-93、結(jié)構(gòu)式F-94、結(jié)構(gòu)式F-95、結(jié)構(gòu)式F-96、結(jié)構(gòu)式F-97、結(jié)構(gòu)式F-98、 結(jié)構(gòu)式F-99、結(jié)構(gòu)式F-100、結(jié)構(gòu)式F-101、結(jié)構(gòu)式F-102、結(jié)構(gòu)式F-103、結(jié)構(gòu)式F-104、結(jié)構(gòu)式F-105、結(jié)構(gòu)式F-106、結(jié)構(gòu)式F-107、結(jié)構(gòu)式F-108、結(jié)構(gòu)式F-109、結(jié)構(gòu)式F-110、結(jié)構(gòu)式F-111、結(jié)構(gòu)式F-112、結(jié)構(gòu)式F-113、結(jié)構(gòu)式F-114、結(jié)構(gòu)式F-115、結(jié)構(gòu)式F-116、結(jié)構(gòu)式F-117、結(jié)構(gòu)式F-118、結(jié)構(gòu)式F-119、結(jié)構(gòu)式F-120、結(jié)構(gòu)式F-121、結(jié)構(gòu)式F-122、結(jié)構(gòu)式F-123、結(jié)構(gòu)式F-124、結(jié)構(gòu)式F-125、結(jié)構(gòu)式F-126、結(jié)構(gòu)式F-127、結(jié)構(gòu)式F-128、結(jié)構(gòu)式F-129、結(jié)構(gòu)式F-130、結(jié)構(gòu)式F-131、結(jié)構(gòu)式F-132、結(jié)構(gòu)式F-133、結(jié)構(gòu)式F-134、結(jié)構(gòu)式F-135、結(jié)構(gòu)式F-136、結(jié)構(gòu)式F-137、結(jié)構(gòu)式F-138、結(jié)構(gòu)式F-139、結(jié)構(gòu)式F-140、結(jié)構(gòu)式F-141、結(jié)構(gòu)式F-142、結(jié)構(gòu)式F-143、結(jié)構(gòu)式F-144、結(jié)構(gòu)式F-145、結(jié)構(gòu)式F-146、結(jié)構(gòu)式F-147、結(jié)構(gòu)式F-148、結(jié)構(gòu)式F-149、結(jié)構(gòu)式F-150、結(jié)構(gòu)式F-151、結(jié)構(gòu)式F-152、結(jié)構(gòu)式F-153、結(jié)構(gòu)式F-154、結(jié)構(gòu)式F-155、結(jié)構(gòu)式F-156、結(jié)構(gòu)式F-157、結(jié)構(gòu)式F-158、結(jié)構(gòu)式F-159、結(jié)構(gòu)式F-160、結(jié)構(gòu)式F-161、結(jié)構(gòu)式F-162、結(jié)構(gòu)式F-163、結(jié)構(gòu)式F-164、結(jié)構(gòu)式F-165、結(jié)構(gòu)式F-166、結(jié)構(gòu)式F-167、結(jié)構(gòu)式F-168、結(jié)構(gòu)式F-169、結(jié)構(gòu)式F-170、結(jié)構(gòu)式F-171、結(jié)構(gòu)式F-172、結(jié)構(gòu)式F-173、結(jié)構(gòu)式F-174、結(jié)構(gòu)式F-175、結(jié)構(gòu)式F-176、結(jié)構(gòu)式F-177、結(jié)構(gòu)式F-178、結(jié)構(gòu)式F-179、結(jié)構(gòu)式F-180、結(jié)構(gòu)式F-181、結(jié)構(gòu)式F-182、結(jié)構(gòu)式F-183、結(jié)構(gòu)式F-184、結(jié)構(gòu)式F-185、結(jié)構(gòu)式F-186、結(jié)構(gòu)式F-187、結(jié)構(gòu)式F-188、結(jié)構(gòu)式F-189、結(jié)構(gòu)式F-190、結(jié)構(gòu)式F-191、結(jié)構(gòu)式F-192、結(jié)構(gòu)式F-193、結(jié)構(gòu)式F-194、結(jié)構(gòu)式F-195、結(jié)構(gòu)式F-196、結(jié)構(gòu)式F-197、結(jié)構(gòu)式F-198、結(jié)構(gòu)式F-199、結(jié)構(gòu)式F-200、結(jié)構(gòu)式F-201、結(jié)構(gòu)式F-202、結(jié)構(gòu)式F-203、結(jié)構(gòu)式F-204、結(jié)構(gòu)式F-205、結(jié)構(gòu)式F-206、結(jié)構(gòu)式F-207、結(jié)構(gòu)式F-208、結(jié)構(gòu)式F-209、結(jié)構(gòu)式F-210、結(jié)構(gòu)式F-211、結(jié)構(gòu)式F-212、結(jié)構(gòu)式F-213、結(jié)構(gòu)式F-214、結(jié)構(gòu)式F-215、結(jié)構(gòu)式F-216、結(jié)構(gòu)式F-217、結(jié)構(gòu)式F-218、結(jié)構(gòu)式 F-219(圖1)中選擇，以及其立體異構(gòu)體和鹽。除非另有說明，在此披露中每個(gè)Y 和 Y1-Y14 分別獨(dú)立選自 H、Cl、F、Br、I、CN、R10, CH3C = C、CR6 = C、P(O) OR6λ CF3 Λ CF3OΛ CH3 Λ CF3CF2 Λ R5 Λ R6Λ R7 Λ R8Λ CF3CF2Oλ CH3CH2 Λ CH3CH2CH2 Λ (CH3) 2CH、(CH3) 2CHCH2、 CH3CH2CH(CH3)、(CH3) 3C、C4H9、C5H11, CH3CO、CH3CH2CO, R5CO、CH3OC ( = 0)、CH3CH2OC ( = 0)、 R5OC ( = 0), R6C ( = NOR5), R6C ( = NR5)、CH3COO、R5COO、R5COOCH2、R6NHC00CH2, CH3COS、CH3O、 R5Oλ HOΛ Ri。0、CF3CH2SCH2 Λ CHC12 Λ CH2COOR6 λ CH3S λ R5S λ HS、R10S Λ CH3OCH2CH2 Λ R5OCH2 Λ R10OCH2CH2 Λ R5O (C-O)、C2H5OCONH,CH2NHR8,CH3OCONH,CH3SO2、CH3SO^R5SO2、R5SO,NH2SO2,C6H5CH2、ΝΗ2、NHR10、 環(huán)丁基、環(huán)丙基、4-氯苯基、4-氟苯基、CH2 = CHXH2 = CHCH2、CH3CH = CH, NHR5SO2, N (R5)2SO2,R5OCH2CH2CH2 和 NO2 ；每個(gè)X，X1-X6 分別獨(dú)立選自 H、CH3> R5> CH2, CHR6, S、0、NR6, CO、CH、CR6, P (0) OR6, N、 CH2 = C、CH = CH、C = C, CONH、CSNH、COO、OCO, COS、COCH2,禾口 CH2CO ；每個(gè)R1和Ii2分別獨(dú)立選自無、H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代和未取代的鹵代烷基，其中任意碳原子或氫原子可以分別獨(dú)立被0、S、P、NR6或者其它任意制藥學(xué)允許的基團(tuán)進(jìn)一步取代；每個(gè)R3、R4、R5, R6, R7、R8和&分別獨(dú)立選自H、0H、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷
基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基，以及取代和未取代的鹵代烷基，其中任意碳原子或氫原子可以分別獨(dú)立被0、S、N、P(0)0L7、CH = CH、C ε C、CHL7, CL5L7、芳基、雜芳基或環(huán)狀基團(tuán)進(jìn)一步取代；每個(gè)R，R11-R16分別獨(dú)立選自無、H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環(huán)烷基、 取代和未取代的雜環(huán)烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基以及取代和未取代的鹵代烷基，其中任意碳原子或氫原子可以分別獨(dú)立被0、S、N、P、NR5或其它制藥學(xué)允許的基團(tuán)進(jìn)一步取代；L1 選自無、0、S、-N (L3) -、-N (L3) -CH2-O、-N (L3) -CH2-N (L5) -、-O-CH2-O-、-O-CH (L3)-0 禾口 -S-CH(L3)-O-；每個(gè)L2、L8、L9,和 Lltl 分別獨(dú)立選自無、_0_、_S_、-N (L3) _、_0_N (L3) _、-N (L3) _0_、-N (L3) -N (L5) -、-N (L3) -CH2-O-^-N (L3) -CH2-N (L5) -、-O-CH2-CK-0-CH (L3) -0-,-S-CH (L3) -O-^-O-L3-、-S-L3-、-N (L3)-L5-以及 L3 ；L4 選自無，C = 0，C = S，
權(quán)利要求
1.母藥的高穿透性組合物包含選自如圖6中的結(jié)構(gòu)式D5-1，結(jié)構(gòu)式D5-2，結(jié)構(gòu)式 D5-3，結(jié)構(gòu)式D5-4，結(jié)構(gòu)式D5-5，結(jié)構(gòu)式D5-6，結(jié)構(gòu)式D5-7，結(jié)構(gòu)式D5-8，結(jié)構(gòu)式D5-9，結(jié)構(gòu)式D5-10,結(jié)構(gòu)式D5-11，結(jié)構(gòu)式D5-12，結(jié)構(gòu)式D5—13，結(jié)構(gòu)式D5—14，結(jié)構(gòu)式D5—15，結(jié)構(gòu)式 D5-16結(jié)構(gòu)式D5--17結(jié)構(gòu)式D5--18結(jié)構(gòu)式D5--19結(jié)構(gòu)式D5-20結(jié)構(gòu)式D5-21，結(jié)構(gòu)式 D5-22結(jié)構(gòu)式D5--23結(jié)構(gòu)式D5--24結(jié)構(gòu)式D5--25結(jié)構(gòu)式D5-26結(jié)構(gòu)式D5--27，結(jié)構(gòu)式 D548結(jié)構(gòu)式D5--29結(jié)構(gòu)式D5--30結(jié)構(gòu)式D5--31結(jié)構(gòu)式D5-32結(jié)構(gòu)式D5--33，結(jié)構(gòu)式 D5-34結(jié)構(gòu)式D5--35結(jié)構(gòu)式D5--36結(jié)構(gòu)式D5--37結(jié)構(gòu)式D5-38結(jié)構(gòu)式D5--39，結(jié)構(gòu)式 D5-40結(jié)構(gòu)式D5--41結(jié)構(gòu)式D5--42結(jié)構(gòu)式D5--43結(jié)構(gòu)式D5-44結(jié)構(gòu)式D5--45，結(jié)構(gòu)式 D5-46結(jié)構(gòu)式D5--47結(jié)構(gòu)式D5--48結(jié)構(gòu)式D5--49結(jié)構(gòu)式D5-50結(jié)構(gòu)式D5--51，結(jié)構(gòu)式 D5-52結(jié)構(gòu)式D5--53結(jié)構(gòu)式D5--54結(jié)構(gòu)式D5--55結(jié)構(gòu)式D5-56結(jié)構(gòu)式D5--57，結(jié)構(gòu)式 D5-58結(jié)構(gòu)式D5--59結(jié)構(gòu)式D5--60結(jié)構(gòu)式D5--61結(jié)構(gòu)式D5-62結(jié)構(gòu)式D5--63，結(jié)構(gòu)式 D5-64結(jié)構(gòu)式D5--65結(jié)構(gòu)式D5--66結(jié)構(gòu)式D5--67結(jié)構(gòu)式D5-68結(jié)構(gòu)式D5--69，結(jié)構(gòu)式 D5-70結(jié)構(gòu)式D5--71結(jié)構(gòu)式D5--72結(jié)構(gòu)式D5--73結(jié)構(gòu)式D5-74結(jié)構(gòu)式D5--75，結(jié)構(gòu)式 D5-76結(jié)構(gòu)式D5--77結(jié)構(gòu)式D5--78結(jié)構(gòu)式D5--79結(jié)構(gòu)式D5-80結(jié)構(gòu)式D5--81，結(jié)構(gòu)式 D5-82結(jié)構(gòu)式D5--83結(jié)構(gòu)式D5--84結(jié)構(gòu)式D5--85結(jié)構(gòu)式D5-86結(jié)構(gòu)式D5--87，結(jié)構(gòu)式 D5-88結(jié)構(gòu)式D5--89結(jié)構(gòu)式D5--90結(jié)構(gòu)式D5--91結(jié)構(gòu)式D5-92結(jié)構(gòu)式D5-93，結(jié)構(gòu)式 D5-94結(jié)構(gòu)式D5-95，結(jié)構(gòu)式D5-96，結(jié)構(gòu)式D5-97，結(jié)構(gòu)式D5-98，結(jié)構(gòu)式D5-99，結(jié)構(gòu)式D5-100,結(jié)構(gòu)式D5-101，結(jié)構(gòu)式D5-102，結(jié)構(gòu)式D5-103，結(jié)構(gòu)式D5-104，結(jié)構(gòu)式D5-105，結(jié)構(gòu)式D5-106,結(jié)構(gòu)式D5-107,結(jié)構(gòu)式D5-108，結(jié)構(gòu)式D5-109，結(jié)構(gòu)式D5-110，結(jié)構(gòu)式D5-111， 結(jié)構(gòu)式D5-112，結(jié)構(gòu)式D5-113，結(jié)構(gòu)式D5-114，結(jié)構(gòu)式D5-115，結(jié)構(gòu)式D5-116，結(jié)構(gòu)式 D5-117，結(jié)構(gòu)式D5-118，結(jié)構(gòu)式D5-119，結(jié)構(gòu)式D5-120，結(jié)構(gòu)式D5-121，結(jié)構(gòu)式D5-122，結(jié)構(gòu)式D5-123，結(jié)構(gòu)式D5-124，結(jié)構(gòu)式D5-125，結(jié)構(gòu)式D5-126，結(jié)構(gòu)式D5-127，結(jié)構(gòu)式D5-128, 結(jié)構(gòu)式D5-129，結(jié)構(gòu)式D5-130，結(jié)構(gòu)式D5-131，結(jié)構(gòu)式D5-132，結(jié)構(gòu)式D5-133，結(jié)構(gòu)式 D5-134，結(jié)構(gòu)式D5-135，結(jié)構(gòu)式D5-136，結(jié)構(gòu)式D5-137，結(jié)構(gòu)式D5-138，結(jié)構(gòu)式D5-139，結(jié)構(gòu)式D5-140,結(jié)構(gòu)式D5-141，結(jié)構(gòu)式D5-142，結(jié)構(gòu)式D5-143，結(jié)構(gòu)式D5-144，結(jié)構(gòu)式D5-145， 結(jié)構(gòu)式D5-146，結(jié)構(gòu)式D5-147，結(jié)構(gòu)式D5-148，結(jié)構(gòu)式D5-149，結(jié)構(gòu)式D5-150，結(jié)構(gòu)式 D5-151，結(jié)構(gòu)式D5-152，結(jié)構(gòu)式D5-153，結(jié)構(gòu)式D5-1M，結(jié)構(gòu)式D5-155，結(jié)構(gòu)式D5-156，結(jié)構(gòu)式D5-157，結(jié)構(gòu)式D5-158，結(jié)構(gòu)式D5-159，結(jié)構(gòu)式D5-160，結(jié)構(gòu)式D5-161，結(jié)構(gòu)式D5-162， 結(jié)構(gòu)式D5-163，結(jié)構(gòu)式D5-164，結(jié)構(gòu)式D5-165，結(jié)構(gòu)式D5-166，結(jié)構(gòu)式D5-167，結(jié)構(gòu)式 D5-168，結(jié)構(gòu)式D5-169，結(jié)構(gòu)式D5-170，結(jié)構(gòu)式D5-171，結(jié)構(gòu)式D5-172，結(jié)構(gòu)式D5-173，結(jié)構(gòu)式D5-174，結(jié)構(gòu)式D5-175，結(jié)構(gòu)式D5-176，結(jié)構(gòu)式D5-177，結(jié)構(gòu)式D5-178，結(jié)構(gòu)式D5-179， 結(jié)構(gòu)式D5-180，結(jié)構(gòu)式D5-181，結(jié)構(gòu)式D5-182，結(jié)構(gòu)式D5-183，結(jié)構(gòu)式D5-184，結(jié)構(gòu)式 D5-185，結(jié)構(gòu)式D5-186，結(jié)構(gòu)式D5-187，結(jié)構(gòu)式D5-188，結(jié)構(gòu)式D5-189，結(jié)構(gòu)式D5-190，結(jié)構(gòu)式D5-191，結(jié)構(gòu)式D5-192，結(jié)構(gòu)式D5-193，結(jié)構(gòu)式D5-194，結(jié)構(gòu)式D5-195，結(jié)構(gòu)式D5-196， 結(jié)構(gòu)式D5-197，結(jié)構(gòu)式D5-198，結(jié)構(gòu)式D5-199，結(jié)構(gòu)式D5-200，結(jié)構(gòu)式D5-201，結(jié)構(gòu)式 D5-202,結(jié)構(gòu)式D5-203，結(jié)構(gòu)式D5-204，結(jié)構(gòu)式D5-205，結(jié)構(gòu)式D5-206，結(jié)構(gòu)式D5-207，結(jié)構(gòu)式D5-208,結(jié)構(gòu)式D5-209,結(jié)構(gòu)式D5-210，結(jié)構(gòu)式D5-211，結(jié)構(gòu)式D5-212，結(jié)構(gòu)式D5-213， 結(jié)構(gòu)式D5-214，結(jié)構(gòu)式D5-215，結(jié)構(gòu)式D5-216，結(jié)構(gòu)式D5-217，結(jié)構(gòu)式D5-218，結(jié)構(gòu)式 D5-219，結(jié)構(gòu)式D5-220，結(jié)構(gòu)式D5-221，結(jié)構(gòu)式D5-222，結(jié)構(gòu)式D5-223，結(jié)構(gòu)式D5-2M，結(jié)構(gòu)式D5-225，結(jié)構(gòu)式D5-226，結(jié)構(gòu)式D5-227，結(jié)構(gòu)式D5-228，結(jié)構(gòu)式D5-229，結(jié)構(gòu)式D5-230， 結(jié)構(gòu)式D5-231，結(jié)構(gòu)式D5-232，結(jié)構(gòu)式D5-233，結(jié)構(gòu)式D5-234，結(jié)構(gòu)式D5-235，結(jié)構(gòu)式 D5-236，結(jié)構(gòu)式D5-237，結(jié)構(gòu)式D5-238，結(jié)構(gòu)式D5-239，結(jié)構(gòu)式D5-240，結(jié)構(gòu)式D5-241，結(jié)構(gòu)式D5-242，結(jié)構(gòu)式D5-243，結(jié)構(gòu)式L，結(jié)構(gòu)式L-3，和結(jié)構(gòu)式L-4
2.高穿透性組合物的用途做成能穿透生物屏障的藥劑，高穿透性組合物選自權(quán)利要求 1所述高穿透性組合物以及包含以下結(jié)構(gòu)之一的高穿透性組合物結(jié)構(gòu)式L，結(jié)構(gòu)式L-3或結(jié)構(gòu)式L-4，其中T選自結(jié)構(gòu)式T-I，F(xiàn)g選自結(jié)構(gòu)式F-2、結(jié)構(gòu)式F-79至結(jié)構(gòu)式F-125、結(jié)構(gòu)式F-132至結(jié)構(gòu)式F-211、結(jié)構(gòu)式F2-360至結(jié)構(gòu)式F2-403、結(jié)構(gòu)式F2-408至結(jié)構(gòu)式F2-411、 結(jié)構(gòu)式F2-418或結(jié)構(gòu)式F2-419，F(xiàn)3選自結(jié)構(gòu)式F3-35至結(jié)構(gòu)式F3_40，F(xiàn)4為結(jié)構(gòu)式F4-1。
3.權(quán)利要求2所述的高穿透性組合物的用途中，可穿透的生物屏障包括血-腦屏障、 血-腦脊液屏障和血-滑液屏障。
4.權(quán)利要求1所述的高穿透性組合物制成藥劑后用來治療它們的母藥可以治療的疾病。
5.權(quán)利要求4所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量小于它們的母藥。
6.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的50%或更低。
7.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的25%或更低。
8.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的10%或更低。
9.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的5%或更低。
10.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的2%或更低。
11.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的或更低。
12.權(quán)利要求5所述高穿透性組合物的使用中，所述高穿透性組合物達(dá)到療效所需要的劑量是它們的母藥劑量的0. 或更低。
13.非留體類抗炎藥的高穿透性組合物的用途做成藥劑，治療紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、前列腺癌、骨癌、I型糖尿病、II型糖尿病、中風(fēng)、心臟病、脫發(fā)和禿頂、灰發(fā)、白癜風(fēng)、帕金森綜合癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷、青光眼、白內(nèi)障、老化、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)Jg 咽肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(MD)、杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)、多發(fā)性肌炎 (PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、肝纖維化、膽囊、肺、胰腺、脾、胃腸道、膽石、皮膚損傷血管異常、胎記、痣、皮贅、老年斑、痤瘡、囊腫性痤瘡、膿瘡或紅腫、黑頭粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、表皮樣囊腫、毛周角化病、皮膚下垂、皺紋、魚尾紋、肉色皮膚斑點(diǎn)、酒渣鼻、治療后皮膚急性和慢性咳嗽、器官移植排斥反應(yīng)和骨質(zhì)疏松癥。
14.芥子氣的高穿透性組合物可以制成藥劑，治療胃癌、多發(fā)性骨髓瘤或腦瘤。
15.多肽的高穿透性組合物的用途做成藥劑，治療阿爾茲海默病。
16.前列腺素的高穿透性組合物的用途做成藥劑，促進(jìn)頭發(fā)和睫毛生長。
17.內(nèi)酰胺類抗生素的高穿透性組合物的用途做成藥劑，治療微生物相關(guān)疾病。
18.類固醇的高穿透性組合物的用途做成藥劑，治療腦外傷、中風(fēng)、胚胎著床、早孕、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和女性避孕。
19.權(quán)利要求18所述高穿透性組合物的作用中，類固醇包括孕酮、去氧孕烯和炔雌醇。
20.格列波脲的高穿透性組合物的用途做成藥劑，治療糖尿病。
21.阿替洛爾的高穿透性組合物的用途做成藥劑，治療高血壓。
22.權(quán)利要求2至權(quán)利要求21任一權(quán)利要求所述的高穿透性組合物的用途中，高穿透性組合物或其藥物成分，可以通過透皮、透粘膜、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)口腔、經(jīng)直腸的方式應(yīng)用于生物體。
23.權(quán)利要求2至權(quán)利要求21任一權(quán)利要求所述的高穿透性組合物的用途中，高穿透性組合物或其醫(yī)藥組合物，可以通過局部用藥的方式應(yīng)用于生物體。
24.權(quán)利要求2至權(quán)利要求21任一權(quán)利要求所述的高穿透性組合物的用途中，高穿透性組合物或其醫(yī)藥組合物，可以通過口服、或用于鼻、陰道、直腸、腸胃外、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、吸入、或眼藥的方式應(yīng)用于生物體。
25.非甾體類抗炎藥的高穿透性組合物的用途用于治療植物中由病毒、真菌、昆蟲引發(fā)的病害。
全文摘要
在此披露涉及能以極快的速度穿過生物屏障的母藥的新型高穿透性組合物的組合物或者是醫(yī)藥組合物。該高穿透性組合物穿過一層或多層生物屏障后會(huì)轉(zhuǎn)化為母藥或母藥相關(guān)化合物如代謝物，從而達(dá)到母藥或母藥相關(guān)化合物的治療效果。此外，該高穿透性組合物能夠到達(dá)母藥或母藥相關(guān)化合物無法進(jìn)入或形成有效血藥濃度的“作用目的地”，從而可以治療新的疾病。舉例來說，結(jié)果表明NSAIA的高穿透性組合物可以治療脫發(fā)和禿頂。高穿透性組合物可以通過多種給藥途徑向生物體使用，如通過局部給藥使藥物在作用部位達(dá)到較高的濃度，或通過向生物體全身給藥來較快的進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
文檔編號A61K45/00GK102307857SQ200980156151
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日
發(fā)明者于崇曦 申請人:于崇曦