專利名稱：：透皮給藥的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的透皮給藥的藥用組合物。更具體來說，本發(fā)明涉及一種透皮給藥的藥用組合物，它能夠在皮膚上干燥后形成一種柔韌膜，也涉及能用于這種藥用組合物的基質(zhì)。藥物活性成分的透皮給藥體現(xiàn)了一種具有說服力的技術(shù)，因?yàn)樗欠乔趾π缘那揖哂心承﹥?yōu)點(diǎn)，如不存在胃腸副作用，也不存在由肝中的酶引起的活性物質(zhì)的降解。然而，為了更有效，該技術(shù)應(yīng)當(dāng)允許藥物產(chǎn)品長時(shí)間經(jīng)皮膚滲透并且其方式足以達(dá)到與治療相適應(yīng)的血漿濃度。雌二醇以及其它激素都是能夠以合適的制劑形式經(jīng)皮膚再吸收的物質(zhì)。由于對于臨床效率例如用于治療雌激素缺乏癥來說需要使用低劑量約從50-120pg/ml血漿的雌二醇，因此，雌二醇代表了一種選擇透皮給藥的活性成分。直到今天，已提出各種透皮給藥的系統(tǒng)或裝置，使得將通常的藥物特別是雌二醇以控制劑量的方式引入血流成為可能。例如，常被稱為“貼劑”的透皮給藥裝置是已知的，該裝置由源于含有活性成分的合成可塑性基質(zhì)的貯庫組成。該貯庫在其與皮膚接觸的表面上可用微孔膜包裹，該膜對活性成分的滲透性調(diào)節(jié)其擴(kuò)散性和隨后的劑量。盡管該裝置確實(shí)適用，特別是適用于應(yīng)用雌二醇的情況，但其它系統(tǒng)優(yōu)于該裝置，其原因是已知貼片可從皮膚上脫落下來，而且經(jīng)常具有不美的外觀。也已提出含有雌二醇的膠劑。然而，該藥物劑型在使用期間具有某些缺陷，通常具有粘的感覺，使病人感覺不舒服，也難以控制給予的活性成分的劑量并且難以控制被覆蓋的表面。也已報(bào)道了其它有助于透皮給予藥物成分的系統(tǒng)。在這方面，可被提及的是可噴霧的組合物，它特別是含有能與皮膚接觸形成膜的并經(jīng)皮膚釋放活性成分的聚合物。這種類型的組合物(如歐洲專利0319555中所述的)含有活性成分、干燥后形成柔韌性膜的聚合物基質(zhì)、控制活性物質(zhì)釋放的溶劑，即聚乙二醇月桂酸酯山梨聚糖、石蠟、平均鏈長的脂肪酸二甘油酯或三甘油酯或丙烯碳酸酯，以及能夠在皮膚上蒸發(fā)的用于溶解基質(zhì)的溶劑，最后還有使得裝在合適裝置中的組合物可以噴霧的噴射劑。然而，由乙基纖維素組成的基質(zhì)不被推薦用于此目的，因?yàn)槠渥柚箛婌F系統(tǒng)的傾向。在本發(fā)明中，已經(jīng)試驗(yàn)了含有2％雌二醇作為活性組分的上文所述歐洲專利的可噴霧組合物。然而，在裸露的大鼠皮膚上進(jìn)行試驗(yàn)后，平衡狀態(tài)時(shí)僅有大約0.03μgh-1cm-2的雌二醇流出，當(dāng)將這些組合物為了治療的目的而用于減小的皮膚表面時(shí)，會(huì)導(dǎo)致明顯限制其所達(dá)到的水平和有效性。此外，其特征在于含有噴射劑氣體例如鹵代烴的組合物(如上述專利描述的那些)，由于易于對環(huán)境產(chǎn)生影響的潛在危險(xiǎn)，產(chǎn)生更多的爭議。另外，因?yàn)榇嬖谟芯奂谆┧嵫苌铮瑲W洲專利0319555的組合物釋放特殊的氣味，該氣味使病人和靠近的人感覺非常不舒服。其它局部給藥的含有活性成分、溶劑和各種其它組分的藥用組合物也是已知的。其實(shí)例可為歐洲專利55,396，它描述了由下列組分形成的抗真菌組合物·纖維素醚·2-10％的展涂劑如十四酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯·1-8％的加溶劑·0.05-1％的活性成分·和溶劑如異丙醇。然而，盡管它們可被用于皮膚局部給藥，但這些組合物均不適于噴霧使用，甚至在按推薦的技術(shù)方案加入10-40％的噴射氣體之后也是如此，因?yàn)樗麄兯坪跆巢⑶視?huì)導(dǎo)致各種缺陷如阻塞噴霧裝置。也可提及歐洲專利319964，該專利中描述的抗真菌組合物能夠形成含有下列組分的膜·0.1-1.5％的tolnaphthalate·10-20％二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物·0.5-10％脂肪酸酯·醇類溶劑和視具體情況存在的0.1-5％纖維素衍生物。該組合物似乎也不適于噴霧。而且如在上所述，甲基丙烯酸衍生物的存在會(huì)產(chǎn)生令人不快的氣味。最后，可提及歐洲專利289900，它涉及局部使用的抗菌組合物，含有·0.5-10％抗菌活性成分·1-30％水不溶性聚合物，特別是乙基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮共聚物·0.5-40％的增塑劑，通常為精油，它同時(shí)起著透皮吸收促進(jìn)劑的作用·50-95％的溶劑如乙醇。已知精油大多數(shù)由萜烯衍生物組成。在本發(fā)明中，研究了類似于該專利所描述的組合物，具體地說，該組合物含有作為活性成分的雌二醇和作為透皮吸收促進(jìn)劑的苧烯(為一種萜烯)。然而，此組合物使活性成分產(chǎn)生很弱的透皮輸送流。對于允許藥物活性成分特別是雌二醇從薄弱的包衣表面以與治療相適應(yīng)的水平透皮擴(kuò)散并同時(shí)不存在上文所述缺陷的組合物的研究仍然構(gòu)成主要的關(guān)注點(diǎn)。現(xiàn)在，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)由皮膚上形成的膜透皮給予雌二醇或其它藥物的藥物組合物是可能的，這些組合物不存在上文所述缺陷但能夠從減少的且可控制的包裹區(qū)域?qū)⒒钚猿煞忠跃鶆蚝瓦B續(xù)的方式釋放到血流中并能夠基本上達(dá)到治療所需的血漿濃度。因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種透皮給藥的藥用組合物，它含有1)視具體情況存在的，干燥后能夠形成柔韌性膜的聚合物釋放基質(zhì)2)活性成分3)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑4)生理可接受的非水性溶劑，它能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑并在與皮膚接觸時(shí)能夠經(jīng)蒸發(fā)而快速地除去。在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語“活性成分”是指給藥后將產(chǎn)生預(yù)防或治療作用的藥物或兩種或多種這類藥物的組合物。聚合物基質(zhì)通常選自溶劑蒸發(fā)后能夠形成柔韌膜的并能釋放出活性成分的聚合物或共聚物。通常，該基質(zhì)以本發(fā)明組合物重量的0％-6％，例如4％-6％，如5％的比例存在。優(yōu)選使用1-5％(重量比)，特別是5％的基質(zhì)該基質(zhì)的選擇主要考慮聚合物或共聚物在生理溶劑中能夠溶解以便形成均勻的溶劑。在能夠滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的聚合物或共聚物中，尤其選擇纖維素聚合物或共聚物，具體來說因?yàn)樗鼈冊诟稍锖缶哂泻线m的耐磨損和耐機(jī)械力穩(wěn)定性。出于這個(gè)原因，這種類型的纖維素基質(zhì)可用水漂洗而無需擔(dān)心變質(zhì)或使活性成分消除。作為可用于本發(fā)明組合物的這些纖維素聚合物或共聚物的例子，可提及乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素或接枝或未接枝的羥丙基甲基纖維素，如乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。然而，乙基纖維素為優(yōu)選的纖維素聚合物，所以是選擇用于與皮膚接觸而形成柔韌性膜的聚合物釋放基質(zhì)。而且，聚合物基質(zhì)可由乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物組成，如聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯，下文稱作PVPVA。因此，本發(fā)明的另一方面涉及一種透皮給藥的藥用組合物，它含有1)干燥后能形成柔韌性膜的聚合物釋放基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物2)活性成分，特別是雌二醇3)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑4)生理可接受的非水性溶劑，能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑并且在與皮膚接觸后能夠通過蒸發(fā)而快速除去?；钚猿煞诌x自能溶于生理可接受的溶劑并能以連續(xù)方式橫穿表皮和真皮的藥物，其流量足以從減小的但足夠大小的皮膚表面產(chǎn)生治療有效的血液濃度。此物質(zhì)將選自顯示較短生物半衰期的并在低的血漿水平顯示相當(dāng)大的生理作用的活性成分。除了構(gòu)成本發(fā)明優(yōu)選活性成分的雌二醇之外，可提及各種可有利地混入本發(fā)明組合物的藥物。這些物質(zhì)可選自*支氣管擴(kuò)張藥如色甘酸鈉、舒喘靈或茶堿*利尿藥如速尿或雙氫克尿塞*抗菌劑如青霉素、先鋒霉素、四環(huán)素、氧四環(huán)素、氯四環(huán)素或氯霉素*抗粉刺藥如紅霉素*鎮(zhèn)靜或安定藥如戊巴比妥或其鈉鹽、司可巴比妥或其鈉鹽或可待因*精神刺激劑如3-(2-氨基丙基)吲哚乙酸鹽或3-(2-氨基丁基)吲哚乙酸鹽*抗焦慮藥如安定、利眠寧、利血平、氯丙嗪或奮乃靜醋酸酯*激素如腎上腺皮質(zhì)類固醇類，如6-甲基強(qiáng)的松龍*雄性類固醇，例如睪酮或甲基睪酮*雌情甾族，例如雌酮或乙炔基雌二醇*促孕類固醇，例如孕酮、17-α-羥基孕酮、6α-甲-17-羥孕酮或其乙酸酯、19-去甲孕酮、炔諾酮、醋炔諾酮、地美孕酮或諾美孕酮醋酸酯*甲狀腺激素如甲狀腺素*解熱藥如乙酰水楊酸、水楊酸酰胺、水楊酸鈉或水楊酸甲酯*麻醉鎮(zhèn)痛藥如嗎啡或主要的鎮(zhèn)痛劑*降血糖藥，例如磺酰脲如吡磺環(huán)己脲(glypizide)，優(yōu)降糖(glyburic)、氯磺丙脲或胰島素*解痙藥如阿托品或溴化甲基東莨菪堿*尼古丁中毒解除藥(antitabagicagent)如洛貝林或煙堿*抗瘧疾藥如4-氨基喹啉或9-氨基喹啉*β-阻滯劑如美多心安*抗關(guān)節(jié)炎藥如蘇靈大*非甾體抗炎劑如布洛芬或甲氧萘丙酸*抗骨質(zhì)疏松藥如羥乙二磷酸鹽、tiludronate或其鈉鹽*皮膚漂白劑如抗壞血酸*血管舒張藥如雙嘧達(dá)莫、硝酸甘油或消心痛*抗高血壓藥如心得安、哌唑嗪、硫氮酮或可樂定*抗帕金森劑如甲基多巴或司來吉蘭*抗偏頭痛藥如雙氫麥角胺*抗?jié)儎┤缥髅滋驵?抗癌藥如它莫西芬*營養(yǎng)補(bǔ)充劑如維生素、必需氨基酸或必需脂肪酸這些藥物活性成分(包括雌二醇)以這些組合物重量的0.1％-20％為特定的配比混入本發(fā)明的組合物中，可以理解的是每一活性成分會(huì)以各自的透皮給藥技術(shù)中所述的已知濃度或適于該途徑給藥的濃度引入組合物中。例如，雌二醇以本發(fā)明組合物重量的0.5％-6％，特別是0.5％-4％，優(yōu)選1％-2％存在。如上所述，本發(fā)明的組合物視需要而定含有由幾個(gè)選自上文所列藥物組合而成的活性成分?？商峒暗膶?shí)例為用于治療絕經(jīng)綜合癥的雌促孕激素組合物，由雌性甾體激素如雌二醇或促孕甾體激素如醋炔諾酮組成，或另外可提及避孕組合物如乙基羥基二降孕甾烯炔酮/雌二醇。為了達(dá)到活性成分的有效血液濃度但沒有包裹太大的皮膚區(qū)域，將聚合物基質(zhì)和活性成分與透皮吸收促進(jìn)劑聯(lián)合使用。該促進(jìn)劑以組合物重量的15％-30％為比例有利地混入本發(fā)明組合物中，優(yōu)選15％-25％，如20％。選擇可產(chǎn)生明顯透皮流量的吸收促進(jìn)劑以便在可接受的皮膚包裹面下達(dá)到所需血漿濃度，這也就是說所述包裹面小于150cm2，但優(yōu)選在10到40cm2之間，如30cm2。為了產(chǎn)生效力，所述透皮吸收促進(jìn)劑必須能夠暫時(shí)破壞皮膚屏障以便增加皮膚的滲透性但不刺激皮膚，同時(shí)促進(jìn)所選擇的活性成分按其動(dòng)力學(xué)和足夠的且可維持一定時(shí)間的濃度進(jìn)行輸送。這種透皮吸收促進(jìn)劑將選自溶于在與皮膚接觸時(shí)能夠快速蒸發(fā)的非水性生理溶劑的物質(zhì)。優(yōu)選地選自下列化合物，它在所述的生理溶劑中具有必需的溶解度并混合上文所述的最佳量即*脂肪族的脂肪酸酯，實(shí)際上酯具有總數(shù)為10-30個(gè)碳原子，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代，或可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧原子間斷*脂肪族的脂肪醇，實(shí)際上為C10-C30醇，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代，或可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧原子間斷。下文描述選自脂肪族脂肪酸酯和脂肪族脂肪醇的特別優(yōu)選的吸收促進(jìn)劑，即a)通式I的脂肪族脂肪酸酯其中R表示直鏈或支鏈的C2-C17烷基或烯基，可被也可不被羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代且R1表示直鏈或支鏈的C3-C8烷基，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基如異丙基、2-乙基己基或1，2-二羥基乙基基團(tuán)取代，或R1表示基團(tuán)-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，脂肪族脂肪酸酯至少含有10個(gè)碳原子且至多含有兩個(gè)羥基b)通式II的脂肪族脂肪醇R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基。關(guān)于對活性成分特別是雌二醇顯示最好促進(jìn)透皮吸收能力的具體化合物，可提及2-乙基己基2-乙基己酸酯(化合物1)十四酸異丙酯(化合物2)二乙二醇單乙醚十四酸酯(化合物3)異丙基棕櫚酸酯(化合物4)2-辛基十二烷醇(化合物5)2-乙基己基十一碳烯酸酯(化合物6)2-乙基己基琥珀酸酯(化合物7)2-乙基己基12-羥基硬脂酸酯(化合物8)2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯(化合物9)異硬脂酸甘油酯(化合物10)月桂酸己酯(化合物11)2-乙基己基2-乙基己酸酯為優(yōu)選的吸收促進(jìn)劑，對于以雌二醇為活性成分的本發(fā)明透皮組合物來說更是如此。生理可接受的能溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑的非水性溶劑，選自具有較低沸點(diǎn)即在大氣壓下低于100℃的化合物，使得在與皮膚接觸時(shí)可經(jīng)蒸發(fā)而快速消除并有助于以相同方式經(jīng)干燥而形成膜且不產(chǎn)生局部刺激性。此生理可接受的溶劑通常以最終組合物重量的44％-84.9％為配比來使用并可選自揮發(fā)性化合物如二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。乙醇和異丙醇構(gòu)成選擇的溶劑。然而，乙醇為本發(fā)明優(yōu)選的溶劑，因?yàn)橛兄谠谂c皮膚接觸而快速蒸發(fā)的同時(shí)，有效地形成特別均勻的膜。因此，本發(fā)明另一方面涉及透皮組合物，含有1)0％-6％的能夠在干燥后形成柔韌性膜的聚合物釋放基質(zhì)，特別是選自纖維素聚合物或共聚物如乙基纖維素2)0.1％-20％的活性成分，特別是1％-2％的雌二醇3)15％-30％的活性成分透皮吸收促進(jìn)劑，特別是15％-25％的選自下列物質(zhì)的脂肪酸酯或脂肪醇2-乙基己基2-乙基己酸酯十四酸異丙酯二乙二醇單乙醚十四酸酯棕櫚酸異丙酯2-辛基十二烷醇2-乙基己基十一碳烯酸酯2-乙基己基琥珀酸酯2-乙基己基12-羥基硬脂酸酯2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己酯4)44％-84.9％的生理可接受的能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑并且在與皮膚接觸時(shí)經(jīng)蒸發(fā)而快速消除，特別是乙醇或異丙醇的非水性溶劑。通過按選擇的配比將各種組分混合在一起來以常規(guī)方式制備本發(fā)明透皮給藥的組合物。例如，攪拌下將透皮吸收促進(jìn)劑溶于生理溶劑，然后加入活性成分，最后加入釋放基質(zhì)?；烊氡景l(fā)明組合物的所有物質(zhì)都是已知的或可通過已知方法來制備，其中某些物質(zhì)可由市場上購得。因此，所獲得的本發(fā)明透皮組合物可以任何方式用于預(yù)定的皮膚區(qū)域，例如面積在10到40cm2之間，如30cm2，特別是并且優(yōu)選的是使用一類劑量泵直接噴霧，這種劑量泵是已知的并且是上市的，不需要噴射劑如加壓的或液化的氣體。盡管與現(xiàn)有技術(shù)的描述相反，但已經(jīng)出人意料地觀察到由乙基纖維素形成的釋放基質(zhì)不會(huì)在噴頭末端的出口處粘著而引起任何的堵塞，這樣，本發(fā)明組合物噴霧時(shí)不需要噴射劑氣體并且不用擔(dān)心噴霧器損壞。然而，如果需要，可通過從安裝有劑量閥的容器中噴霧來給予本發(fā)明組合物，另外該容器可含有加壓噴射氣體如氮?dú)饣蛞谎趸?，或液化氣體如丁烷。本發(fā)明的另一方面涉及用于透皮給藥的藥物組合物的基質(zhì)，它含有a)用于釋放活性成分并能在干燥后形成柔韌膜的聚合物基質(zhì)b)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑c)生理可接受的能夠溶解釋放基質(zhì)和透皮吸收促進(jìn)劑并能在與皮膚接觸時(shí)經(jīng)蒸發(fā)而快速消除的非水性溶劑。聚合物基質(zhì)選自聚合物或共聚物，特別是上述纖維素聚合物或共聚物，而透皮吸收促進(jìn)劑以上述脂肪族脂肪酸酯或脂肪族脂肪醇為特征，特別是式I的酯或式II的醇。關(guān)于生理可接受的非水性溶劑，為上述在大氣壓下具有低于100℃沸點(diǎn)的化合物。透皮藥物組合物基質(zhì)中的各種成分被分布在所述含有活性成分的藥物組合物中，使得釋放基質(zhì)為0％-6％，透皮吸收促進(jìn)劑為15-30％，而生理可接受的非水性溶劑為44％-84.9％，這些百分?jǐn)?shù)以最終藥物組合物的重量表示?？赏ㄟ^按所選擇的配比將組成基質(zhì)的各種組分混合來以常規(guī)方式制備本發(fā)明透皮組合物的這些基質(zhì)。本發(fā)明的膜形成組合物和本發(fā)明透皮組合物基質(zhì)具有不容置疑的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兡軌蚴够钚猿煞?如雌二醇)透皮輸入，這樣在至少12小時(shí)的長時(shí)間內(nèi)從約10-40cm2的皮膚包裹區(qū)域中產(chǎn)生恒定的和控制的血漿濃度。因此，所產(chǎn)生的活性成分的血液濃度與治療相適應(yīng)，這與已知的透皮組合物(如歐洲專利0319555所述的)及其基質(zhì)釋放的濃度形成對照。而且，在不產(chǎn)生任何不舒服氣味的同時(shí)，本發(fā)明透皮組合物和基質(zhì)在所選擇的皮膚區(qū)域擴(kuò)散成均勻的膜，而且不是必需要求媒介物噴射氣體(它對環(huán)境是有害的)。這些膜是足夠柔韌的并且是耐磨損的以避免在病人的皮膚上受任何損壞，并且比已知的透皮裝置有更好的耐力，因?yàn)槠浔《覜]有任何覆蓋，與外界的氣體和水的交換必定不受破壞。最后，此柔韌膜形式的本發(fā)明組合物使病人感覺比透皮膏藥更為舒服，關(guān)于其透明度，是完全看不到的。進(jìn)行了各種體外和體內(nèi)試驗(yàn)以便證明本發(fā)明組合物的特性和具體特征。I.體外試驗(yàn)A.基質(zhì)5％乙基纖維素活性成分雌二醇通過測量活性成分穿過皮膚的流量可定量估計(jì)混入吸收促進(jìn)劑賦形劑中的活性成分的透皮量。體外在Frantz型滲濾池中進(jìn)行本發(fā)明組合物試驗(yàn)，這種滲濾池可獲得重現(xiàn)性非常好的實(shí)驗(yàn)條件，有利于比較性研究。需要滲濾池具有30ml體積的接受室，其目的主要是試驗(yàn)在10cm2的皮膚區(qū)域上進(jìn)行噴霧的“噴霧”型配方。在按照Curr.Probl.Dermatol.7，58-68(1978)推薦的方法進(jìn)行的試驗(yàn)中，研究雌二醇穿過10cm2去毛的大鼠背部皮膚活組織檢查物的透皮吸收情況，所述皮膚被放置在所述的滲濾池上。為此，經(jīng)噴霧使用50μl含有雌二醇的本發(fā)明組合物并在8、24和30小時(shí)后測定與皮膚接觸的接受液體中的活性成分。由于各批動(dòng)物的皮膚對活性成分的滲透性有時(shí)是非常不同的，因此所獲得的結(jié)果必須在同一系列的研究中進(jìn)行比較。a)含有2％雌二醇的組合物％(重量)乙基纖維素5％雌二醇2％透皮吸收促進(jìn)劑20％乙醇73％在第一系列的試驗(yàn)中，用化合物1、2、5、6、8、9和11進(jìn)行，記錄的雌二醇流量范圍為0.115-0.330μgh-1cm-2，在用化合物1、2、7和10進(jìn)行的第二系列研究中，流量范圍為0.121-0.290μgh-1cm-2，在用化合物1、3和4進(jìn)行的第三系列研究中，流量在0.159-0.280μgh-1cm-2之間。這些結(jié)果表明由化合物2-11所產(chǎn)生的流量類似于化合物1所產(chǎn)生的，但是確實(shí)沒有顯著性差異。用下列配方的本發(fā)明組合物進(jìn)行另一系列的試驗(yàn)％(重量)乙基纖維素5％雌二醇2％化合物1W％乙醇(93-W)％記錄如下結(jié)果化合物1(W％)流量(μgh-1cm-2)00.198±0.03850.310±0.032100.460±0.066150.501±0.122200.603±0.136這些結(jié)果表明雌二醇的輸送流量隨組合物中促進(jìn)劑濃度的增加而按比例增加。然而，到20％時(shí)，雌二醇透皮流量不再進(jìn)一步增加，然而仍保持高的水平，如下列結(jié)果所示化合物1(W％)流量(μgh-1cm-2)200.369±0.058300.197±0.019為了進(jìn)行比較也用下列組合物進(jìn)行試驗(yàn)-本發(fā)明組合物，含有(重量比)乙基纖維素5％雌二醇2％化合物120％乙醇73％或由歐洲專利0319555代表的現(xiàn)有技術(shù)的組合物(組合物X和Y)，含有(重量比)雌二醇2％聚(甲基丙烯酸正丁酯)3.66％聚乙烯基吡咯烷酮VA(PVPVA*)(50％乙醇溶液)6.66％乙醇11.66％脫水山梨糖醇聚乙二醇月桂酸酯1.66％(Sorbitanmacrogollaurate)二氯甲烷74.36％*PVPVA使用兩種類型的PVPVA，一種在組合物X中含有30％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPVA335ISP)，另一種在組合物Y中含有70％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPVA735ISP)，所獲得的結(jié)果如下組合物流量(μgh-1cm-2)本發(fā)明0.295±0.105組合物X0.032±0.01組合物Y0.024±0.007這些結(jié)果表明本發(fā)明組合物明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的組合物，記錄的流量比現(xiàn)有技術(shù)大8-9倍。根據(jù)歐洲專利0319555所述技術(shù)，將組合物X和Y噴在10cm2的鋁上并在溶劑蒸發(fā)后放置在皮膚上進(jìn)行另一試驗(yàn)，該試驗(yàn)揭示雌二醇透皮輸送流量分別為0.009±0.011和0.002±0.003μgh-1cm-2。b)含有1％雌二醇的組合物在另一系列的試驗(yàn)中，為了證明本發(fā)明的組合物優(yōu)于相同的但其中透皮吸收促進(jìn)劑被取代的透皮組合物而進(jìn)行類似試驗(yàn)，以便估計(jì)式I化合物的量。為此，使用與下列配方相對應(yīng)的組合物乙基纖維素5％(重量比)雌二醇1％(重量比)化合物Z20％(重量比)乙醇74％(重量比)化合物Z為上文式I的透皮吸收促進(jìn)劑或由現(xiàn)有技術(shù)衍生的化合物。類似地，使用以O(shè)estrogel為商品名稱的含有雌二醇凝膠劑(雌二醇0.06％*；95°乙醇40％*；Carbopol1％*；三乙醇胺1％*；純水適量到100％)來進(jìn)行比較試驗(yàn)。*％重量獲得下列結(jié)果1)可噴霧的組合物化合物Z流量(μgh-1cm-2)化合物10.116±0.042二乙二醇單乙醚(Transcutol)0.032±0.014二甲基異山梨糖醇0.028±0.0212)凝膠劑oestrogel0.014±0.003這些結(jié)果表明由含有化合物1的本發(fā)明組合物所產(chǎn)生的每cm2雌二醇的透皮輸送流量遠(yuǎn)大于用可噴霧組合物但其中化合物1已被取代的組合物所獲得的流量，因?yàn)槠淞髁勘群笳叽?-4倍。使用凝膠劑時(shí)，觀察到活性成分的透皮擴(kuò)散流量比本發(fā)明組合物低7-8倍。當(dāng)以實(shí)際應(yīng)用的區(qū)域來表示時(shí)，即本發(fā)明組合物為30cm2而產(chǎn)品Oestrogel為100cm2，這些結(jié)果反映出與凝膠劑相比時(shí)在24小時(shí)內(nèi)從本發(fā)明組合物中擴(kuò)散的活性成分為凝膠劑的兩倍，因?yàn)槟z劑約為40μg而本發(fā)明組合物為80μg。而且，用含有1％雌二醇的本發(fā)明成膜組合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性研究，使用后8小時(shí)進(jìn)行洗滌，表明對活性成分的擴(kuò)散沒有影響，甚至在用于皮膚后的30小時(shí)也是如此。從上述結(jié)果來看，可以推斷本發(fā)明透皮組合物明顯優(yōu)于其它試驗(yàn)的組合物，特別是由于存在有活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑，能夠有效地幫助產(chǎn)生活性成分的明顯的透皮擴(kuò)散流。這些明顯的透皮流導(dǎo)致本發(fā)明組合物具備更好的特性，例如從相同的皮膚使用區(qū)域上產(chǎn)生更適于治療的藥物成分的血漿濃度。c)含有2％，4％或6％雌二醇的組合物進(jìn)行類似于上文I.A段所述的試驗(yàn)，以便說明雌二醇濃度對透皮流的影響。為此，使用與下列配方相對應(yīng)的組合物％(重量)乙基纖維素5％雌二醇Oes％化合物120％溶劑(75-Oes)％獲得下列結(jié)果</tables>B.基質(zhì)0％、2％、3％、4％、5％或6％乙基纖維素活性成分雌二醇使用下列配方的本發(fā)明組合物，體外在Frantz型滲濾池中進(jìn)行類似于I.A段中所描述的試驗(yàn)％(重量)乙基纖維素Et％雌二醇2％化合物120％乙醇(78-Et)％獲得如下結(jié)果這些結(jié)果表明乙基纖維素濃度僅對平衡狀態(tài)時(shí)的雌二醇流量有輕微影響。C.基質(zhì)5％乙基纖維素活性成分雌二醇、司來吉蘭、布洛芬、可樂定、睪酮、醋炔諾酮、乙酰水楊酸為此，使用Frantz型滲濾池體外進(jìn)行類似于上文所述的雌二醇的試驗(yàn)(上文I.A段)。所有定量研究都是相對于放射標(biāo)記的活性成分進(jìn)行的。為此，通過噴霧將50μl含有10μci放射標(biāo)記的活性成分的組合物用在10cm2的皮膚上，并在7、24和30小時(shí)后，通過閃爍雞尾酒存在下的液體閃爍測定1ml接受液體樣品中的總的放射活性。用各種活性成分進(jìn)行試驗(yàn)，與含有用氚經(jīng)同位素稀釋和放射標(biāo)記的17β-雌二醇(2，4，6，7-3H-雌二醇)的組合物進(jìn)行比較。a)活性成分司來吉蘭在用氚經(jīng)同位素稀釋而標(biāo)記的分子上進(jìn)行試驗(yàn)，獲得下列結(jié)果第一系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.732±0.110化合物120乙醇73乙基纖維素5司來吉蘭44.010±0.898化合物720乙醇71第二系列試驗(yàn)％(重量比)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.598±0.173化合物120乙醇73乙基纖維素5司來吉蘭107.878±2.600化合物120乙醇65乙基纖維素5司來吉蘭106.645±0.809化合物220乙醇65b)活性成分布洛芬在用氚經(jīng)同位素稀釋而放射標(biāo)記的分子上進(jìn)行試驗(yàn)，獲得下列結(jié)果第一系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.909±0.184化合物120乙醇73乙基纖維素5布洛芬21.432±0.307化合物120乙醇73用含有5％乙基纖維素、2％布洛芬和93％乙醇的組合物進(jìn)行的另一比較試驗(yàn)獲得透皮擴(kuò)散量為0.780μgh-1cm-2。該結(jié)果清楚地表明化合物1對布洛芬起透皮吸收促進(jìn)劑的作用。第二系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.805±0.102化合物120乙醇73乙基纖維素5布洛芬2.51.911±0.137化合物120乙醇72.5乙基纖維素5布洛芬21.272±0.292化合物720乙醇73c)活性成分可樂定在用氚經(jīng)同位素稀釋而標(biāo)記的分子(4-苯基-3H-可樂定鹽酸鹽)上進(jìn)行試驗(yàn)，獲得下列結(jié)果％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.761±0.134化合物120乙醇73乙基纖維素5可樂定20.213±0.127化合物120乙醇73用含有5％乙基纖維素、2％可樂定和93％乙醇的組合物進(jìn)行另一個(gè)比較試驗(yàn)，獲得的透皮擴(kuò)散量為0.079±0.118μgh-1cm-2該結(jié)果表明化合物1對可樂定起透皮吸收促進(jìn)劑的作用。d)活性成分睪酮在用氚經(jīng)同位素稀釋而標(biāo)記的分子(1，2，6，7-3H-睪酮)上進(jìn)行試驗(yàn)，獲得下列結(jié)果第一系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.679±0.065化合物120乙醇73乙基纖維素5睪酮21.637±0.164化合物120乙醇73乙基纖維素5睪酮21.274±0.128化合物115乙醇78第二系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5睪酮21.419±0.189化合物120乙醇73用含有5％乙基纖維素、2％睪酮和93％乙醇的組合物進(jìn)行另一試驗(yàn)，獲得的透皮擴(kuò)散量為0.443±0.190μgh-1cm-2。該結(jié)果表明化合物1對睪酮確實(shí)起透皮吸收促進(jìn)劑的作用。e)活性成分醋炔諾酮在用氚經(jīng)同位素稀釋而標(biāo)記的分子上進(jìn)行試驗(yàn)，獲得下列結(jié)果第一系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.588±0.077化合物120乙醇73乙基纖維素5醋炔諾酮30.438±0.194化合物120乙醇72乙基纖維素5醋炔諾酮20.241±0.101化合物720乙醇73第二系列試驗(yàn)％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.276±0.143化合物120乙醇73乙基纖維素5醋炔諾酮20.341±0.078化合物120乙醇73用含有5％乙基纖維素、2％醋炔諾酮和93％乙醇的組合物進(jìn)行另一試驗(yàn)，獲得的透皮擴(kuò)散量為0.066±0.026μgh-1cm-2，這表明化合物1對醋炔諾酮確實(shí)起透皮吸收促進(jìn)劑的作用。f)活性成分乙酰水楊酸在用14C經(jīng)同位素稀釋來標(biāo)記的分子(14C-羧基乙酰水楊酸)上進(jìn)行試驗(yàn)，獲得下列結(jié)果％(重量)流量(μgh-1cm-2)乙基纖維素5雌二醇20.554±0.108化合物120乙醇73乙基纖維素5乙酰水楊酸21.724±0.153化合物120乙醇73乙基纖維素5乙酰水楊酸21.689±0.127化合物720乙醇73D.基質(zhì)聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯活性成分雌二醇進(jìn)行類似于I.A段所述的另一系列試驗(yàn)，以便確定含有聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVPVA)基質(zhì)的本發(fā)明組合物中雌二醇透皮擴(kuò)散量。為此，使用下列配方的組合物％(重量)PVPVAP％雌二醇2％化合物120％乙醇(78-P)％與含有由乙基纖維素形成的基質(zhì)的本發(fā)明組合物C進(jìn)行比較％(重量)乙基纖維素5％雌二醇2％化合物120％乙醇73％獲得下列結(jié)果PVPVA(P％)流量(μgh-1cm-2)20.165±0.01430.212±0.02640.209±0.02350.205±0.037組合物C0.321±0.073為了進(jìn)行比較試驗(yàn)，制備含有2％雌二醇、基質(zhì)、溶劑和噴射劑氣體的類似于歐洲專利0319555所述的(即2.5％PVPVA、2.5％甲基丙烯酸正丁酯、15％乙醇、13％二氯甲烷和61.5％氟利昂)的透皮組合物，其中加入5％化合物1，為本發(fā)明使用的促進(jìn)劑。然而，含有2％雌二醇的這種組合物不能制得，因?yàn)樵摶钚猿煞植荒苋苡诖嘶旌衔铩Ｗ詈?，下列配方的組合物獲得0.232±0.028(μgh-1cm-2)透皮擴(kuò)散量％重量PVPVA3％雌二醇2％化合物125％乙醇70％II.體內(nèi)試驗(yàn)對體重約為13kg的Yucatan型小豬(micropigs)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，其上使用-100μl含有2％雌二醇的本發(fā)明組合物，噴霧在30cm2的皮膚上，相當(dāng)于1.5mg雌二醇或者2.5gOestrogel凝膠劑，涂在100cm2的皮膚上，也相當(dāng)于1.5mg雌二醇。然后以各種時(shí)間間隔測定血漿中雌二醇的濃度。在這些條件下(類似于婦女使用的條件)，由本發(fā)明組合物和Oestrogel凝膠劑所產(chǎn)生的雌二醇血漿濃度分別為使用后8小時(shí)約為390pg/ml和170pg/ml，使用后24小時(shí)約為304pg/ml和160pg/ml。因此，本發(fā)明組合物24小時(shí)內(nèi)在血液中所產(chǎn)生的雌二醇濃度為Oestrogel凝膠劑的兩倍。用現(xiàn)有技術(shù)的組合物X和Y進(jìn)行類似的比較試驗(yàn)，表明本發(fā)明組合物由于在血液中能夠持續(xù)大量地產(chǎn)生雌二醇而具有明顯的優(yōu)越性。下面非限定性的實(shí)施例說明本發(fā)明組合物以及本發(fā)明透皮組合物所用基質(zhì)的制備方法。實(shí)施例1含有雌二醇的透皮組合物制備100g下列配方的透皮組合物％(重量)乙基纖維素6mPasec5％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％其方法是用磁攪拌將73g乙醇和20g2-乙基己基2-乙基己酸酯混合30秒鐘。然后，將2g雌二醇分批加到獲得的混合物中，稀釋之后(5分鐘)，攪拌下加入5g乙基纖維素6mPaSec，以防止形成結(jié)塊。使最終獲得的溶液均勻并使其略顯乳色。為了能夠經(jīng)噴霧給藥，在鋁罐中充填5ml上文獲得的溶液，并安裝帶有按鈕的限量管泵。該泵被啟動(dòng)兩次以便在首次使用前罐注好。實(shí)施例2-38含有雌二醇的透皮組合物使用與實(shí)施例1相同的方法制備下列配方的透皮組合物實(shí)施例2％(重量)乙基纖維素5％雌二醇1％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇74％實(shí)施例3乙基纖維素5％雌二醇2％2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯20％乙醇73％實(shí)施例4乙基纖維素5％雌二醇1.5％月桂酸己酯20％乙醇73.5％實(shí)施例5乙基纖維素5％雌二醇2.5％2-辛基十二烷醇20％乙醇72.5％實(shí)施例6乙基纖維素5％雌二醇3％2-乙基己基12-羥基硬脂酸酯20％乙醇72％實(shí)施例7乙基纖維素2％雌二醇1％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇77％實(shí)施例8乙基纖維素5％睪酮2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％實(shí)施例9乙基纖維素5％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯5％乙醇88％實(shí)施例10乙基纖維素5％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯15％乙醇78％實(shí)施例11乙基纖維素5％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％異丙醇73％實(shí)施例12乙基纖維素5％雌二醇4％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇/異丙醇30/7071％實(shí)施例13乙基纖維素5％雌二醇6％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％異丙醇69％實(shí)施例14雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇78％實(shí)施例15乙基纖維素2％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇76％實(shí)施例16乙基纖維素3％雌二醇2％2-乙基己基-2-乙基己酸酯20％乙醇75％實(shí)施例17乙基纖維素4％雌二醇2％2-乙基己基-2-乙基己酸酯20％乙醇74％實(shí)施例18乙基纖維素6％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇72％實(shí)施例19乙基纖維素5％司米吉蘭10％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇65％實(shí)施例20乙基纖維素5％司米吉蘭4％2-乙基己基琥珀酸酯20％乙醇71％實(shí)施例21乙基纖維素5％司米吉蘭10％十四酸異丙酯20％乙醇65％實(shí)施例22乙基纖維素5％布洛芬2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％實(shí)施例23乙基纖維素5％布洛芬2.5％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇72.5％實(shí)施例24乙基纖維素5％布洛芬2％2-乙基己基琥珀酸酯20％乙醇73％實(shí)施例25乙基纖維素5％可樂定2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％實(shí)施例26乙基纖維素5％睪酮2％2-乙基己基2-乙基己酸酯15％乙醇78％實(shí)施例27乙基纖維素5％醋炔諾酮3％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇72％實(shí)施例28乙基纖維素5％醋炔諾酮2％2-乙基己基琥珀酸酯20％乙醇73％實(shí)施例29乙基纖維素5％醋炔諾酮2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％實(shí)施例30乙基纖維素5％乙酰水楊酸2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％實(shí)施例31乙基纖維素5％乙酰水楊酸2％2-乙基己基琥珀酸酯20％乙醇73％實(shí)施例32PVPVA2％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇76％實(shí)施例33PVPVA3％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇75％實(shí)施例34PVPVA4％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇74％實(shí)施例35PVPVA5％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯20％乙醇73％實(shí)施例36PVPVA3％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯25％乙醇70％實(shí)施例37乙基纖維素5％雌二醇2％2-乙基己基2-乙基己酸酯30％乙醇63％實(shí)施例38透皮組合物的基質(zhì)通過將73g乙醇和20g2-乙基己基2-乙基己酸酯在一起混合30秒鐘來制備98g透皮組合物基質(zhì)，然后在劇烈攪拌下加入5g乙基纖維素6mPasec，以防止形成結(jié)塊。由此獲得的基質(zhì)與活性成分混合，這樣形成含有2％重量活性成分的藥物組合物，該組合物可通過噴霧來使用。權(quán)利要求1.透皮給藥的藥物組合物，其特征在于它含有a)視具體情況存在的干燥后能夠形成柔韌性膜的聚合物釋放基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物b)活性成分c)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑d)生理可接受的非水溶劑，它能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑，也能夠在與皮膚接觸時(shí)經(jīng)蒸發(fā)而快速除去。2.透皮給藥的藥用組合物，其特征在于它含有a)干燥后能夠形成柔韌膜的聚合物釋放基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物b)活性成分c)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑d)生理可接受的非水性溶劑，它能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑，也能夠在與皮膚接觸時(shí)經(jīng)蒸發(fā)而快速除去。3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其特征在于聚合物釋放基質(zhì)為組合物重量的0％-6％。4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于聚合物釋放基質(zhì)為組合物重量的1％-5％。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于活性成分為組合物重量的0.1％-20％。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑為組合物重量的15％-30％。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑為組合物重量的15％-25％。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于生理可接受的非水性溶劑為組合物重量的44％-84.9％。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于聚合物釋放基質(zhì)為可溶于生理可接受的非水性溶劑的纖維素聚合物或共聚物。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于纖維素聚合物或共聚物為乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素或接枝或未接枝的羥丙基甲基纖維素。11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于纖維素聚合物或共聚物為乙基纖維素。12.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物為聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。13.權(quán)利要求1-12之一的藥物組合物，其特征在于活性物質(zhì)為能溶于生理可接受的非水性溶劑的物質(zhì)，選自支氣管擴(kuò)張藥；利尿藥；抗菌劑；抗粉刺藥；鎮(zhèn)靜或安定藥；精神刺激劑；抗焦慮藥；激素；雄激素；雌激素；促孕甾體激素；甲狀腺激素；解熱藥；麻醉鎮(zhèn)痛藥或主要的鎮(zhèn)痛劑；降血糖藥；解痙藥；尼古丁中毒解除藥；抗瘧疾藥；β-阻滯藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；非甾體抗炎藥；抗骨質(zhì)疏松藥；皮膚漂白劑；血管舒張藥；抗高血壓藥；抗帕金森藥；抗偏頭痛藥；避孕藥；抗?jié)兯?；抗癌藥；營養(yǎng)補(bǔ)充劑。14.權(quán)利要求1-13之一的藥物組合物，其特征在于活性成分選自雌二醇、司米吉蘭、布洛芬、可樂定、醋炔諾酮、睪酮或乙酰水楊酸。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于雌二醇為組合物重量的0.5-6％。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其特征在于雌二醇為組合物重量的1％-2％。17.權(quán)利要求1-13之一的藥物組合物，其特征在于它含有由促孕甾體激素和雌激素組成的活性成分組合物。18.權(quán)利要求1-17之一的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自脂肪族的脂肪酸酯，它可溶于生理可接受的非水性溶劑，具有1030個(gè)碳原子數(shù)并可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代，或可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧原子間斷，脂肪族C10-C30脂肪醇，它可溶于生理可接受的非水性溶劑，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代，或可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧原子間斷。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自可溶于生理可接受的非水性溶劑并具有下列通式的脂肪族脂肪酸酯其中R表示直鏈或支鏈C2-C17烷基或烯基，可被也可不被羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代并且R1表示直鏈或支鏈C3-C8烷基，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代，或R1表示基團(tuán)-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，脂肪族脂肪酸酯至少含有10個(gè)碳原子并至多具有兩個(gè)羥基，可溶于生理可接受的非水性溶劑并具有下列通式的脂肪族脂肪醇R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其特征在于R1表示異丙基、2-乙基己基或1，2-二羥基乙基。21.權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自2-乙基己基2-乙基己酸酯十四酸異丙酯二乙二醇單乙醚十四酸酯棕櫚酸異丙酯2-辛基十二烷醇2-乙基己基十一碳烯酸酯2-乙基己基琥珀酸酯2-乙基己基-12-羥基硬脂酸酯2-乙基己基-12-乙酰氧基硬脂酸酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己酯22.權(quán)利要求18、19或20的藥物組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑為2-乙基己基2-乙基己酸酯。23.權(quán)利要求1-22之一的藥物組合物，其特征在于生理可接受的非水性溶劑為具有大氣壓沸點(diǎn)低于100℃的化合物。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其特征在于沸點(diǎn)低于100℃的化合物為二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。25.權(quán)利要求23的藥物組合物，其特征在于生理可接受的非水性溶劑為乙醇。26.透皮給藥的藥物組合物，其特征在于它含有(重量)a)0％-6％的能夠在干燥后形成柔韌膜的聚合物釋放基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物b)0.1％-20％活性成分c)15％-30％的活性成分透皮吸收促進(jìn)劑，選自2-乙基己基-2-乙基己酸酯十四酸異丙酯二乙二醇單乙醚十四酸酯棕櫚酸異丙酯2-辛基十二烷醇2-乙基己基十一碳烯酸酯2-乙基己基琥珀酸酯2-乙基己基12-羥基硬脂酸酯2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己酯d)44％-84.9％的生理可接受的非水性溶劑，它能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑，并在與皮膚接觸時(shí)能夠經(jīng)蒸發(fā)而快速除去，選自二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其特征在于纖維素聚合物或共聚物為乙基纖維素活性成分為雌二醇透皮吸收促進(jìn)劑為2-乙基己基-2-乙基己酸酯生理可接受的溶劑為乙醇。28.權(quán)利要求1-27之一的組合物，其特征在于可直接噴霧使用而不需要借助于加壓或液化的噴射氣體。29.權(quán)利要求1-28之一的組合物，其特征在于被用于10-40cm2的皮膚區(qū)域。30.用于透皮給藥的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于它含有a)用于釋放活性成分、能夠在干燥后形成柔韌膜的聚合物基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物b)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑c)生理可接受的非水性溶劑，它能夠溶解釋放基質(zhì)和透皮吸收促進(jìn)劑，也能夠在與皮膚接觸時(shí)經(jīng)蒸發(fā)而快速除去。31.權(quán)利要求30的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于聚合物釋放基質(zhì)為能溶于生理可接受非水溶劑的纖維素聚合物或共聚物。32.權(quán)利要求31的藥物組合物基質(zhì)，其特征在于纖維素聚合物或共聚物為乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素或接枝或未接枝的羥基丙基甲基纖維素。33.權(quán)利要求32的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于纖維素聚合物或共聚物為乙基纖維素。34.權(quán)利要求30的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物為聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯。35.權(quán)利要求30-33之一的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自脂肪族脂肪酸酯，它可溶于生理可接受的非水性溶劑，總共具有10-30個(gè)碳原子，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代，或可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧原子間斷，脂肪族C10-C30脂肪醇，可溶于生理可接受的非水性溶劑并可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代，或可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧原子間斷。36.權(quán)利要求35的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自下式所示可溶于生理可接受的非水性溶劑的脂肪族脂肪酸酯，其中R表示直鏈或支鏈C2-C17烷基或鏈烯基，可被或不被羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代，且R1表示直鏈或支鏈C3-C8烷基，可被也可不被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代，或R1表示基團(tuán)-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，脂肪族脂肪酸酯至少含有10個(gè)碳原子并至多含有2個(gè)羥基脂肪族脂肪醇，它溶于生理可接受的非水性溶劑并且有如下通式R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基。37.權(quán)利要求35和36的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自2-乙基己基2-乙基己酸酯十四酸異丙酯二乙二醇單乙醚十四酸酯棕櫚酸異丙酯2-辛基十二烷醇2-乙基己基十一碳烯酸酯2-乙基己基琥珀酸酯2-乙基己基12-羥基硬脂酸酯2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己酯38.權(quán)利要求35的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑為2-乙基己基2-乙基己酸酯。39.權(quán)利要求30-38之一的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于生理可接受的非水溶劑為在大氣壓下沸點(diǎn)低于100℃的化合物。40.權(quán)利要求39的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于沸點(diǎn)低于100℃的化合物為二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。41.權(quán)利要求39的透皮組合物的基質(zhì)，其特征在于沸點(diǎn)低于100℃的化合物為乙醇。42.權(quán)利要求30-41之一的藥物組合物的基質(zhì)，其特征在于在含有活性成分的所述藥物組合物中釋放基質(zhì)為0％-6％，透皮吸收促進(jìn)劑為15％-30％并且生理可接受的非水性溶劑為44％-84.9％，這些百分?jǐn)?shù)按最終藥物組合物的重量計(jì)算。全文摘要本發(fā)明涉及透皮給藥物藥物組合物,其特征在于它含有:a)可有可無的能夠在干燥后形成柔韌性膜的聚合物釋放基質(zhì),選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物,b)活性成分,c)活性成分的透皮吸收促進(jìn)劑,d)生理可接受的非水性溶劑,能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑,在與皮膚接觸時(shí)也能夠經(jīng)蒸發(fā)而快速消除。文檔編號A61K47/30GK1182365SQ9619345公開日1998年5月20日申請日期1996年3月29日優(yōu)先權(quán)日1995年3月30日發(fā)明者H·索納爾,B·艾利爾申請人:薩諾費(fèi)公司