專利名稱：胰腺腫瘤治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療胰腺腫瘤的組合物。
背景技術：
在美國，胰腺癌在男性和女性中都是第四高的癌癥殺手^盡管胰腺癌只占新病例的2.5%，然而其造成每年6%的癌癥死亡2。不到5%的胰腺癌患者存活超過5年^在三個臨床試驗中，其中患有局部晚期(II、III或IV期(惡性腫瘤 !分類))胰腺癌的患者被隨機化以進行觀察或結合化療，中位生存期在觀察組中平均為3. 5個月，在化療組中平均為4. 5個月3Λ在隨機化臨床試驗中化療與外粒子束放療的結合得到最長11. 5個月的中位生存期h°(伴隨毒性)。最近，吉西他濱(gemcitabine)作為單一藥劑顯示出5. 7個月的中位生存期；相比之下，5-氟尿嘧啶顯示出4. 4個月的中位生存期“。胰腺癌的治療對于醫(yī)生仍是疑難問題。只有15%的患者呈現(xiàn)可切除的腫瘤，并且全身化療作用有限。為在腫瘤中達到更高的局部藥物濃度而不造成與全身治療相當水平的副作用，已經(jīng)引入了區(qū)域化療作為替代性治療方法并在文獻中做了綜述12。近年來已經(jīng)開發(fā)了數(shù)種技術，這些技術包括腹腔動脈灌注(CAI)、具有微球體或血液過濾的CAI、主動脈停流(ASF)和隔離低氧灌注(IHP)。盡管數(shù)名作者已經(jīng)報告響應率提高和中位生存期延長， 但這些結果未被其他人所證實。此外，已報告副作用的發(fā)生率和技術并發(fā)癥的比率在區(qū)域化療中很高。內(nèi)窺鏡超聲(EUS)是一種醫(yī)療方法，其中使用內(nèi)窺鏡指引的超聲來獲得胸腹內(nèi)部器官或腫瘤的圖像。其可用于指導將藥物或材料注射到所定位的腫瘤的內(nèi)部或周圍。已經(jīng)證明對于檢測胰腺損傷，單獨使用EUS(94% )比CT掃描(69% )和核磁共振成像(83% ) 更靈敏，特別是當所述胰腺損傷小于3cm時13。EUS指導的注射療法已經(jīng)用于作為一種治療腫瘤的方法而將化療劑、免疫調(diào)節(jié)劑、基因治療和放射性核素試劑遞送至少量患者中14。在 2000年的1期試驗中，使用EUS指導的細針注射(FNI)將細胞-植入物遞送到胰腺腫瘤中， 并顯示出范圍是4. 2至> 36個月的13. 2個月的總中位生存期15。EUS已被用于指導用于持續(xù)遞送5-氟尿嘧啶至胰腺的腫瘤內(nèi)乳酸聚合物的植入。該研究證明了 EUS指導的化療聚合物在犬胰腺中的植入的技術可行性a。胰腺的囊性腫瘤經(jīng)常被檢測到并包括從良性到惡性的廣泛病理譜。大部分囊性腫瘤不能——即使在廣泛的診斷性評估以后——在組織學上進行分類，并因此最終需要外科切除。最近，在一項初步研究中報告了 EUS指導的乙醇灌洗導致囊性腫瘤的完全消退。在另一項研究中，評估了對胰腺的囊性腫瘤用紫杉醇注射進行EUS指導的乙醇灌洗(EUS-EP) 后的安全性、可行性和響應性。在此研究中，EUS-EP似乎是治療胰腺的囊性腫瘤的安全、可行和有效的方法。微球體的腫瘤內(nèi)注射已知多年并被認為是有問題的。Mattsson等人14將微米碳化的微球體注射到兩個可移植的大鼠腫瘤內(nèi)，所述腫瘤分別是移植到一個后爪的背面的肝細胞瘤和移植到肝臟中的腺癌。微球體被發(fā)現(xiàn)分布不均勻并經(jīng)常為似乎布滿腫瘤內(nèi)血管的聚集體的形式。此發(fā)現(xiàn)部分解釋了在微球體注射之后腫瘤中血管阻力的增加，并使重復注射微球體的技術飽受爭議17。后來用含有阿霉素(adriamycin)的白蛋白微球體進行的研究證明在肉瘤大鼠模型中有明顯的腫瘤反應(與游離藥物的腫瘤內(nèi)注射相比)18。使用小鼠乳癌模型在另一項研究中評估了腫瘤內(nèi)游離米托蒽醌(mitoxantrone)或裝載有米托蒽醌的白蛋白微球體的效力和毒性。在相同的模型中，還評估了這兩種療法的結合。結果表明腫瘤內(nèi)米托蒽醌，特別是在微球體制劑中的米托蒽醌，顯著地改善了生存并降低了全身毒性。其他研究評估了可注射的、生物可降解的微球體釋放卡鉬(carboplatin)、阿霉素或5-氟尿嘧啶來抑制植入皮下或肌肉內(nèi)的實體腫瘤的生長的能力。植入MATB-III細胞后 7-10天，大鼠接受全身化療、腫瘤內(nèi)彈丸化療，或將化療微球體注射到腫瘤中心或沿腫瘤外周的多個位點。用卡鉬、阿霉素或5-氟尿嘧啶微球體沿著所述腫瘤的周邊進行的單次治療對腫瘤生長產(chǎn)生了顯著的、劑量相關的抑制(相對于直接注射到腫瘤中心)。多藥療法—— 通過混合裝載阿霉素和裝載5-氟尿嘧啶的微球體并將它們注射到腫瘤中實現(xiàn)——比單獨持續(xù)遞送任一種藥物更有效。Liu等人研究了在小鼠乳房肉瘤模型中從微球體遞送阿霉素和化學增敏劑維拉帕米(verapamil)的效果21。最初的體外研究證實了維拉帕米增強阿霉素和[(99mTc)] sestamibi (也是一種P-糖蛋白底物)在EMT6小鼠乳房肉瘤細胞和阿霉素選擇性多藥抗性變種EMT6/AR1. 0中的積聚的能力。與未接受治療或接受空白微球體的組相比，腫瘤生長有適度的(最多34%)延遲。腫瘤內(nèi)給予抗癌劑的控釋微球體制劑是幾乎沒有全身毒性的向腫瘤遞送高藥物劑量的有效方式。仍然需要提供治療胰腺腫瘤的改進組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面提供一種用于治療胰腺腫瘤或囊腫的包含微球體的組合物，所述微球體包含水不溶性、水溶脹性聚合物以及以可釋放形式與所述聚合物結合的化療劑， 其中所述微球體于37°C在水中平衡時包含以聚合物加水的重量計至少40重量％的水，并且其中所述聚合物在PH7下帶有陰離子電荷，并且所述化療劑帶有陽離子電荷并與所述聚合物靜電結合。本發(fā)明的第二方面提供一種治療胰腺腫瘤或囊腫的方法，包括對人或動物身體給予本發(fā)明第一方面的組合物，其中在所述治療中所述化療劑從所述微球體中釋放出來。本發(fā)明的第三方面提供一種用于治療胰腺腫瘤或囊腫的包含通式I (包括其鹽)
的化療劑的組合物，其中將所述試劑直接注射到所述腫瘤或囊腫的內(nèi)部或周圍
權利要求
1.一種用于治療胰腺腫瘤或囊腫的包含微球體的組合物，所述微球體包含水不溶性、 水溶脹性聚合物以及以可釋放形式與所述聚合物結合的化療劑，其中所述微球體于37°C在水中平衡時包含以聚合物加水的重量計至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下帶有陰離子電荷，并且所述化療劑帶有陽離子電荷并與所述聚合物靜電結合。
2.權利要求1的組合物，其中所述化療劑是米托蒽醌或通式IV的具有氨基的蒽環(huán)類抗生素化合物
3.權利要求2的組合物，其中所述蒽環(huán)類抗生素是阿霉素。
4.權利要求1的組合物，其中所述化療劑是通式I的化合物，包括其鹽，
5.權利要求4的組合物，其中所述化療劑是伊立替康、托泊替康或它們的衍生物之一。
6.權利要求1的組合物，其中所述化療劑具有通式II，包括其鹽及其季銨鹽衍生物，
7.權利要求1的組合物，其中所述化療劑選自水溶解度小于0.lg/Ι的雷帕霉素類似物、其酯和其鹽以及其水溶解度小于0. lg/Ι的紫杉醇類似物、其酯和其鹽。
8.前述權利要求任一項的組合物，包含至少兩種不同的化療劑。
9.前述權利要求任一項的組合物，其中所述聚合物是藻酸鹽、聚乙烯醇或交聯(lián)的聚乙烯醇。
10.權利要求9的組合物，其中所述聚合物由每分子具有超過一個烯鍵式不飽和側基的聚乙烯醇(PVA)大分子單體通過烯基的自由基聚合而形成。
11.權利要求10的組合物，其中所述大分子單體與烯鍵式不飽和單體共聚合，所述不飽和單體例如包括非離子和/或離子型單體，所述離子型單體包括陰離子單體。
12.權利要求11的組合物，其中所述烯鍵式不飽和單體包括具有通式III的離子型單體Y1BQ1III
13.前述權利要求任一項的組合物，其包含粘度改進劑，優(yōu)選藻酸鹽。
14.前述權利要求任一項的組合物，其是一種藥物組合物并還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
15.一種治療胰腺腫瘤或囊腫的方法，包括對人或動物身體給予權利要求1-14任一項的包含微球體的組合物，其中在所述治療中所述化療劑從所述微球體中釋放出來。
16.權利要求15的方法，其中在所述治療中，優(yōu)選在內(nèi)窺鏡超聲(EUS)的指導下，將所述組合物注射到所述胰腺腫瘤或囊腫的內(nèi)部或周邊。
17.一種用于治療胰腺腫瘤或囊腫的包含包括其鹽的通式I的化療劑的組合物
18.權利要求17的組合物，包含陰離子聚合物基體，所述基體包含所述化療劑。
19.權利要求18的組合物，其中所述聚合物基體具有權利要求1或10-13任一項所限定的任一特征。
20.權利要求17-19任一項的組合物，還包含粘度改進劑。
21.權利要求17-20任一項的組合物，其是一種藥物組合物并還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
22.—種治療胰腺腫瘤或囊腫的方法，包括優(yōu)選在內(nèi)窺鏡超聲(EUS)的指導下，將權利要求17-21任一項的組合物注射到所述胰腺腫瘤或囊腫的內(nèi)部或周邊。
23.一種用于治療胰腺腫瘤或囊腫的包含聚合物基體的組合物，所述基體包含通式I 的化療劑，包括其鹽，
24. 一種治療胰腺腫瘤或囊腫的方法，包括優(yōu)選在內(nèi)窺鏡超聲的指導下，將權利要求 23的組合物注射到所述胰腺腫瘤或囊腫的內(nèi)部或周邊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療胰腺腫瘤或囊腫的包含微球體的組合物，所述微球體包含水不溶性、水溶脹性聚合物以及以可釋放形式與所述聚合物結合的化療劑，其中所述微球體于37℃在水中平衡時包含以聚合物加水的重量計至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下帶有陰離子電荷，并且所述化療劑帶有陽離子電荷并與所述聚合物靜電結合。還提供使用該組合物治療胰腺腫瘤或囊腫的方法。
文檔編號A61K9/16GK102300560SQ200980155864
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月25日 優(yōu)先權日2008年12月2日
發(fā)明者A·L·劉易斯, P·W·斯拉特福德, R·E·J·福斯特 申請人:生物相容英國有限公司