專利名稱：預防或治療惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒il-6拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是公開于上文提到的專利申請的申請人的在先發(fā)明的延伸，涉及新的抗 IL-6抗體和使用抗IL-6抗體、優(yōu)選本文描述的那些的新療法和治療方案。特別地，本發(fā)明涉及預防或治療有相應需要的患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，從而患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒得到改善。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及預防或治療有相應需要的患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，從而患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒得到改善，并且監(jiān)控患者以評估惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段與包括以下的抗IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特異性結合IL_6的人源化、人、嵌合或單鏈形式。本發(fā)明還涉及使用清除半衰期為至少約25天的抗IL-6抗體、優(yōu)選非糖基化和/ 或人源化抗體在有相應需要的患者中預防或治療惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒的新方法。相關技術描述體重減輕、疲勞和肌肉無力是癌癥晚期形式患者的常見癥狀，并且這些癥狀可以隨著癌癥進展而惡化。疲勞、體重減輕和肌肉無力可以對癌癥晚期形式患者的恢復具有明顯的負面影響，例如通過擾亂生活方式和關系并影響患者繼續(xù)癌癥治療的意愿或能力。解決疲勞、體重減輕和肌肉無力的已知方法包括定期例行的健身和鍛煉，保存患者能量的方法，和解決貧血癥誘導的疲勞和肌肉無力的治療。然而，本領域需要改善癌癥患者中疲勞、 體重減輕和肌肉無力的方法和/或治療。白介素-6 (下文稱為“IL-6” )(還稱為干擾素-β 2 ;B細胞分化因子；B細胞刺激因子-2 ；肝細胞刺激因子；雜交瘤生長因子；和漿細胞瘤生長因子)是參與許多生物過程的多功能細胞因子，所述生物過程例如調節(jié)急性炎癥應答、調節(jié)特異性免疫應答(包括B細
9胞和T細胞分化)、骨代謝、血小板生成、表皮細胞增殖、月經(jīng)、神經(jīng)細胞分化、神經(jīng)保護、衰老、癌癥和阿爾茨海默病中出現(xiàn)的炎癥反應。參見A. Papassotiropoulos等，Neurobiology of Aging,22 :863-871(2001)。IL-6是通過受體復合物促進細胞應答的細胞因子家族成員，所述受體復合物由信號轉導糖蛋白gpl30的至少一個亞基和IL-6受體(“IL-6R”)(還稱為gp80)組成。IL-6R 還可以可溶形式C‘sIL-6R”)存在。IL-6結合IL-6R，然后二聚化信號轉導受體gpl30。參見 Jones, SA, J. Immunology,175 :3463-3468(2005)。人類中，編碼IL-6的基因組織形式為五個外顯子和四個內含子，并定位于染色體7的短臂7p21。IL-6RNA的翻譯和翻譯后加工導致具有184個氨基酸的21至^kDa 蛋白以其天然形式形成。參見 A.Papassotiropoulos，等，Neurobiology of Aging, 22 863-871(2001)。如本文更詳細說明的，據(jù)信IL-6在多種疾病和疾患的發(fā)展中起作用，所述疾病和疾患包括但不限于疲勞、惡病質、自身免疫疾病、骨骼系統(tǒng)疾病、癌癥、心臟病、肥胖、糖尿病、哮喘、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化。由于意識到IL-6參與多種疾病和疾患，本領域依然需要用于預防或治療與IL-6相關的疾病的組合物和方法，以及鑒定具有與IL-6相關的疾病或疾患的患者的篩選方法。特別優(yōu)選的抗IL-6組合物是當施用至患者時具有最小火最小化不良反應的那些組合物。減少或抑制與IL-6相關的疾病或疾患的組合物或方法有益于有相應需要的患者。IL-6的功能不限于免疫應答，因為它在血細胞生成、血小板生成、破骨細胞形成、 肝臟急性期反應的引發(fā)中起作用，導致C反應蛋白(CRP)和血清淀粉狀蛋白A(SAA)蛋白的升高。已知它是表皮角蛋白細胞、腎小球膜細胞、骨髓瘤和漿細胞瘤細胞的生長因子(Grossman 等.，1989 Prot Natl Acad Sci. ,86, (16)6367-6371 ;Horii 等.，1989，J Immunol, 143，12,3949-3955 ；Kawano 等.，1988，Nature 332，6159，83-85)。IL-6 由多種細胞類型產(chǎn)生，包括單核細胞/巨噬細胞、成纖維細胞、表皮角蛋白細胞、血管內皮細胞、腎系膜細胞、膠質細胞、軟骨細胞、T和B細胞和一些腫瘤細胞(Akira等，1990，F(xiàn)ASEB J. ,4,11, 2860-2867)。除了組成型產(chǎn)生IL-6的腫瘤細胞外，正常細胞不表達IL-6，除非適當刺激。在許多癌類型中發(fā)現(xiàn)了升高的IL-6水平，包括乳腺癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌和多發(fā)性骨髓瘤(例如Chopra等.， 2004，MJAFI 60 :45-49 ；Songur 等.，2004，Tumori 90 :196-200 ；Blay 等.，1992，Cancer Research 52 :3317-3322 ；Nikiteas 等·，2005，World J. Gasterenterol. 11 :1639-1643 ； 綜述于 Heikkila 等.，2008，Eur J Cancer，44 :937-945)。如上所述，已知或懷疑 IL-6 在促進至少一些類型的癌癥的增殖或存活中起作用。而且，這些研究的一些已經(jīng)證明IL-6 水平與患者結果之間的相關性?？偨Y起來，這些結果表明了抑制IL-6可能是治療上有益的可能性。實際上，臨床研究(綜述于iTrikha等.，2003，Clinical Cancer Research 9 4653-4665)已經(jīng)顯示了歸因于施用各種抗IL-6抗體的患者結果的一些改善，特別是在 IL-6直接促進癌細胞增殖或存活的那些癌癥中。如上所述，IL-6刺激了肝急性期反應，導致增加的CRP生成和升高的血清CRP水平。為此，C反應蛋白(CRP)已經(jīng)被報道為構成IL-6活性的替代標志。因此，升高的IL-6 活性可以通過測量血清CRP而被檢測。相反，例如通過施用中和抗IL-6抗體導致的IL-6活性的有效抑制可以通過得到的血清CRP水平降低而被檢測。最近的臨床試驗證明，羅舒伐他汀施用給具有升高的CRP(大于2. Omg/1)的表面健康個體使其CRP水平降低37%，并極大地降低了心肌梗死、中風、動脈血管再形成、不穩(wěn)定心絞痛住院或心血管原因死亡的發(fā)生率。Ridker等.，N Engl J Med. 2008 Nov 9[印刷前電子出版]。除了其在一些癌癥和其他疾病中的發(fā)病中的直接作用，長期升高的IL-6水平似乎不利地影響患者健康和生活質量。例如，已經(jīng)報道，升高的IL-6水平與惡病質和發(fā)熱以及降低的血清白蛋白有關。Gauldie 等·，1987，PNAS 84 :7251-7253 ；Heinric 等·，1990， 265 :621-636 ；Zamir 等·，1993，Metabolism 42 :204-208 ；Zamir 等·，1992，Arch Surg, 127 170-174。已經(jīng)報道中和抗體對IL-6的抑制緩解癌癥患者中發(fā)熱和惡病質，盡管還沒有報道這些患者血清白蛋白水平的提高(Emille等.，1994，Blood,84 =2472-2479 ；Blay 等.，1992，Cancer Research 52 :3317-3322 ；Bataille 等.，1995，Blood,86 :685-691)。許多研究已經(jīng)表明，CRP是癌癥患者中有價值的預后因素，升高的CRP水平預測差的結果。參見例如 Hefler 等，Clin Cancer Res, 2008 Feb 1 ； 14 (3) :710-4 ;Nagaoka 等， Liver Int，2007 Oct ；27 (8) :1091-7 ; Heikkila 等，J Epidemiol Community Health, 2007 Sep ；61 (9) :824-33, Review ；Hara φ, Anticancer Res,2007 Jul-Aug ；27(4C) :3001-4 ； Polterauer 等，Gynecol Oncol,2007 Oct ；107(1) :114-7, Epub 2007 Jul 6 ；Tingstedt 等，Scand J Gastroenterol,2007 Jun ；42 (6) :754-9 ;Suh 等，Support Care Cancer, 2007 Jun ； 15 (6) :613-20, Epub 2007 Jan 18 ；Gerhardt World J Gastroenterol, 2006 Sep 14 ； 12 (34) :5495-500 ；McArdle 等，Urol Int，2006 ；77 (2) :127-9 ；Guillem 等，Dis Esophagus, 2005 ； 18 (3) :146-50 ;Brown 等，Cancer，2005 Jan 15 ；103 (2) :377_82。減少的血清白蛋白(低白蛋白血癥)也與增加的病態(tài)和許多危重病(包括癌癥)的死亡率有關 (例如，Vigano 等.，Arch Intern Med, 2000 Mar 27 ； 160 (6) :861-8 ；Hauser 等.，Support Care Cancer,2006 Oct ；14(10) :999-1011 ；Seve 等·，Cancer，2006 Dec 1 ；107(11) 沈98-705)。低白蛋白血癥與差的患者結果之間的明顯聯(lián)系表明，通過直接白蛋白輸注來恢復白蛋白水平可以促進患者存活，然而，白蛋白輸注并沒有改善晚期癌癥患者(Demirkazik 等·，Proc Am Soc Clin Oncol 21 :2002(abstr 2892))或其他危重病患者群體(綜述于 Wilkes等·，Αηη Intern Med, 2001 Aug 7 ；135(3) :149-64)的存活。Glasgow預后評分(GPS)是基于炎癥的預后評分，它組合了白蛋白水平(< 35mg/ L = 1 分)禾口 CRP 水平(> 10mg/L = 1 分)(Forrest 等·，Br J Cancer, 2004 May 4 ； 90(9) :1704-6)。自從其在2004年采用，Glasgow預后評分已經(jīng)顯示具有作為許多癌癥死亡率預測器的預后價值，所述癌癥包括胃-食管癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、支氣管肺癌和轉移性腎癌(Forrest 等.，Br J Cancer, 2004 May 4 ；90 (9) :1704-6 ； Sharma 等·，Clin 結腸直腸癌，2008 Sep ；7 (5) :331-7 ；Sharma 等·，Eur J Cancer, 2008 Jan ；44(2) :251-6 ；McMillan等·，Nutr Cancer,2001 ；41(1-2) 64~9 ；McMillan，Proc Nutr Soc,2008 Aug ；67 (3) :257-62 ；Ramsey φ . , Cancer,2007 Jan 15 ；109 (2) :205-12)。美國專利申請公布號20080081041 (涉及使用抗IL_6抗體的癌癥治療)公開，因為IL-6與疾病活性有關并且CRP是IL-6活性的替代標志，IL-6被其抗IL-6抗體(CNT0 328，Zaki 等·，Int J Cancer, 2004 Sep 10 ；111(4) :592-5)中和對 CRP 的持久抑制可以被假定是實現(xiàn)生物活性所必要的。同一專利申請顯示，患者中IL-6和CRP與良性和惡性前列腺疾病之間的關系之前由McArdle檢驗(McArdle等.2004 Br J Cancer 91(10) 1755-1757)。McArdle報道發(fā)現(xiàn)，與前列腺癌患者相比，良性疾病患者中IL-6和CRP濃度無顯著差異，在癌癥患者中，隨著腫瘤等級的增加，IL-6和CRP濃度顯著增加。86例前列腺癌患者的中值血清CRP值是1. 8mg/L?；谝陨?，在該專利申請的發(fā)明人假定推薦劑量和時間表，其中抗6mg/kg IL-6抗體(CNT0 328)每2周施用一次，并宣稱，這可能實現(xiàn)轉移性 HRPC受試者中CRP的持久抑制。IL-6信號傳導由胞質酪氨酸激酶Jak-Tyk家族介導，包括JAK1、JAK2和JAK3 (綜述于 Murray J Immunol. 2007 Mar 1 ； 178 (5) :2623-9) Sivash 等報道 IL-6 介導的 JAK 信號傳導被口腔鱗狀癌細胞中環(huán)戊烯酮前列腺素15d-PGJ2消除。British Journal of Cancer (2004) 91,1074-1080。這些結果表明，JAK1、JAK2或JAK3的抑制劑可以被用作IL-6 拮抗劑。Ulanova等報道了非受體蛋白酪氨酸激酶Syk(使用siRNA)的抑制降低了上皮細胞的 IL-6 生成。Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Mar ；288 (3) :L497_507。這些結果表明，Syk抑制劑可以用作IL-6拮抗劑。Kedar等報道了用沙利度胺治療顯著降低大部分腎細胞癌患者的CRP和IL_6的血清水平至正常或接近正常的水平。ht J Cancer. 2004 Jun 10 ；110(2) :260_5。這些結果表明沙利度胺且可能其衍生物例如來那度胺可用作IL-6拮抗劑。此外，另一個公開的專利申請US 2007(^擬420教導了使用抗IL-6(cCLB_8)抗體治療晚期多發(fā)性骨髓瘤難治患者的I期劑量放大研究(N = 12)，并且表明該研究證明了一些患者疾病得到穩(wěn)定。該申請還報道在治療中斷后，M蛋白水平升高加速，表明在撤回治療后疾病反彈。抗IL-6cCLB-8抗體抑制了游離的循環(huán)IL-6。本申請還表明，該抗體試驗結果沒有觀察到毒性(除了兩例大量預治療患者中的暫時性血小板減少癥)或過敏反應，并且所有患者中C反應蛋白(CRP)降低至檢測水平之下。它們的抗體(cCLB-8抗體)據(jù)報道具有17. 8天的循環(huán)半衰期，并且沒有觀察到人抗嵌合抗體(HACA)免疫應答(van Zaanen等· 1998)。他們宣稱，CNTO 328的施用沒有引起血壓、脈搏率、體溫、血紅蛋白、肝功能和腎功能的變化。除了兩例大量預治療患者中暫時性血小板減少癥外，據(jù)說沒有觀察到毒性或過敏反應，并且沒有觀察到人抗嵌合抗體(HACA)免疫應答。據(jù)報道，它們的研究中三例患者在治療期間發(fā)生了感染相關的并發(fā)癥，然而，發(fā)明人斷定與抗IL-6cCLB-8抗體的可能關聯(lián)是不可能的，因為在末期多發(fā)性骨髓瘤中常報道感染并發(fā)癥，并且是死亡的主要原因。他們根據(jù)他們的結果得出結論該抗IL-6cCLB-8抗體在多發(fā)性骨髓瘤患者中是安全的。如上所示，升高的IL-6牽涉惡病質、虛弱、疲勞和發(fā)熱的發(fā)病。與疲勞相關的疾病和疾患包括但不限于全身疲勞、運動性疲勞、癌癥相關疲勞、炎性疾病相關疲勞禾口慢性疲勞綜合征。參見例如，Esper DH，等，The cancer cachexia syndrome a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract., 2005 Aug ；20 (4) :369-76 ；Vgontzas AN, 等，IL-6 and its circadian secretion in humans, Neuroimmunomodulation, 2005 ； 12 (3) :131-40 ；Robson-Ansley, PJ, 等，Acute interleukin-6 administration impairs athletic performance in healthy, trainedmale runners，Can J Appl Physiol.，2004 Aug ；29 (4) :411-8 ；Shephard RJ.，Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL—6 :sources， actions，and clinical implications，Crit Rev Immunol.，2002 ；22 (3) :165-82 ； Arnold， MC，等，Using an interleukin-6 challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med. ,2002 Aug ；32 (6) :1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue， Cancer，2001 Sep 15 ；92 (6 Supp1) :1684-8 ；Nishimoto N，等，Improvement in Castleman^ s disease by humanized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy,Blood,2000 Jan 1 ；95 (1) 56-61 ；Vgontzas AN，等，Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep，J Clin Endocrinol Metab.，1999 Aug ；84(8) :2603-7 ；and Spath-Schwalbe E， 等，Acute effects of recombinant human interleukin 6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men，J Clin Endocrinol Metab.，1998 May ；83(5) 1573-9 ；每一個的公幵內容在此通過引用整體并入本文。 與惡病質相關的疾病和疾患包括但不限于癌癥相關惡病質、心臟相關惡病質、呼吸相關惡病質、腎相關惡病質和年齡相關惡病質。參見例如，Barton, BE.，Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer， hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, Expert Opin Ther Targets，2005 Aug ；9 (4) 737-52 ；Zaki ΜΗ, 等，CNTO 328，a monoclonal antibody to IL-6，inhibits human tumor-induced cachexia in nude mice，Int J Cancer,2004 Sep 10 ；111 (4) :592-5; Trikha M， 等，Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer :a review of the rationale and clinical evidence, Clin Cancer Res. ,2003 Oct 15 ；9 (13) :4653-65 ；Lelli G，等，Treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrome :a critical reappraisal，J Chemother.，2003 Jun ； 15 (3) :220-5 ；Argiles J"M，等，Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2003 Jul ；6 (4) :401-6 ；Barton BE.，IL-6-like cytokines and cancer cachexia :consequences of chronic inflammation，Immunol Res. ,2001 ；23(1) 41-58 ；Yamashita JI, 等，Medroxyprogesterone acetate and cancer cachexia interleukin-6 involvement, Breast Cancer，2000 ；7 (2) :130-5 ；Yeh SS，等，Geriatric cachexia :the role of cytokines, Am J Clin Nutr.，1999 Aug ；70(2) :183-97 ； Strassmann G，等，Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptor therapy, Cytokines Mol Ther.,1995 Jun ； 1 (2) :107-13 ； Fujita J， 等，Anti-interleukin-6 receptor antibody prevents muscle atrophy in colon—26 adenocarcinoma—bearing mice with modulation of lysosomal and ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer，1996 Nov 27 ； 68 (5) :637-43 ；Tsujinaka T，等，Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice，J Clin Invest.，1996 Jan 1 ；97(1) :244-9 ；Emilie D， 等，Administration of an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma :effect on lymphoma growth and on Bclinical Symptoms, Blood,1994 Oct 15 ；84 (8) :2472-9 ；禾口 Strassmann G,等，Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia, J Clin Invest. ,1992 May ；89 (5) :1681-4 ；每一個的公開內容在此通過引用整體并入。另一種惡病質相關疾病是發(fā)育停滯，還稱為生長遲緩，其中孩子表現(xiàn)出比預期低的體重增加速率。發(fā)育停滯通常被定義為第三個百分位數(shù)或者短期內2個主要生長參數(shù)百分等級下降。發(fā)育停滯緣于異源醫(yī)療和心理原因，并且有時導致逃避診斷。一個最近的研究(共34例患者)報道了診斷有發(fā)育停滯的患者中IL-6水平的統(tǒng)計學上顯著的升高。 Shaoul 等.J Pediatr Gastroenterol Nutr. ,2003 Oct ；37 (4) :487-91。發(fā)明_既述本發(fā)明是申請之前發(fā)明的延伸，涉及對IL-6具有結合特異性的特異性抗體、人員或或嵌合或單鏈抗體及其片段、特別是具有特定表位特異性和/或功能性的特定抗體，以及使用這些和其他抗IL-6抗體的新療法。本發(fā)明的一個實施方案包括能夠結合IL-6和/ 或IL-6/IL-6R復合物的特定人源化抗體及其片段。這些抗體可以結合可溶性IL-6或細胞表面表達的IL-6。而且，這些抗體可以抑制IL-6、IL-6/IL-6R復合物、IL-6/IL_6R/gpl30 復合物和/或IL-6/IL-6R/gpl30多聚體的一種或多種的形成或生物效應。本發(fā)明涉及使用抗IL-6抗體、優(yōu)選本文描述的那些的新療法和治療方案。特別地，本發(fā)明涉及預防或治療有相應需要的患者(例如表現(xiàn)出升高的CRP水平的患者)的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，藉此患者的惡病質、虛弱、疲勞和 /或發(fā)燒得到預防或改善，或回復至正常狀態(tài)。在一個優(yōu)選實施方案中，這通過本文描述的抗體和編碼它們的多核苷酸的施用來實現(xiàn)，所述抗體包括本文描述的VH、Vl和CDR多肽的序列或其含有示例性抗IL-6抗體序列的CDR的一個或多個的人源化或嵌合或單鏈形式。優(yōu)選地，這些抗體是非糖基化。在本發(fā)明更具體實施方案中，這些抗體將阻斷gpl30激活和/或具有小于50皮摩爾的結合親和力 (Kd)和/或小于或等于ΙΟ、—1的K。ff值。在本發(fā)明的另一實施方案中，這些抗體和人源化形式將衍生自兔免疫細胞(B淋巴細胞)，并且可以基于其與人種系序列的同源性(序列同一性)來選擇。這些抗體可以需要最小的序列修飾或無序列修飾，從而有利于人源化后功能性的保留。在示例性實施方案中，這些人源化抗體將包含與下文所述親本(例如兔)抗體的構架高度同源(具有高水平的序列同一性)的人構架。在本發(fā)明另一實施方案中，本抗體可以基于其在功能測定中的活性來選擇，所述功能測定例如IL-6驅動的T1165增殖測定、IL-6刺激的!fepG2觸珠蛋白生成測定以及類似測定。本發(fā)明另一實施方案涉及來自包括Vh、&和CDR多肽的、例如源于兔免疫細胞的抗 IL-6抗體的片段和編碼它們的多核苷酸，以及這些抗體片段和編碼它們的多核苷酸在產(chǎn)生能夠識別IL-6和/或IL-6/IL-6R復合物或IL-6/IL_6R/gpl30復合物和/或其多聚體的新抗體和多肽組合物中的用途。本發(fā)明還包括施用抗IL-6抗體和其人源化、嵌合或單鏈形式和與一種或多種功能性或可檢測部分結合的其他結合片段的結合物。本發(fā)明還包括制備所述人源化抗IL-6 或抗IL-6/IL-6R復合抗體及其結合片段的方法。在一個實施方案中，結合片段包括但不限于 Fab、Fab'、F(ab' ) 2、Fv 和 scFv 片段。
本發(fā)明實施方案涉及抗IL-6抗體診斷、評估和治療與IL-6或其異常表達相關的疾病和疾患的用途。本發(fā)明還涉及抗IL-6抗體片段診斷、評估和治療與IL-6或其異常表達相關的疾病和疾患的用途。本發(fā)明抗體、特別是人源化、嵌合和單鏈抗體的優(yōu)選用途是治療和預防與疲勞和/或惡病質和類風濕性關節(jié)炎相關的癌癥。本發(fā)明其他實施方案還涉及在重組宿主細胞、優(yōu)選二倍體酵母例如二倍體畢赤酵母和其他酵母菌株中產(chǎn)生抗IL-6抗體。本發(fā)明另一實施方案涉及提高診斷有癌癥的患者生命力或生活質量的方法，包括給患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，藉此患者的血清C反應蛋白(“CRP”)水平被穩(wěn)定并優(yōu)選被減少，并監(jiān)測患者以評估患者血清CRP水平的減少，其中抗IL-6抗體或抗體片段可以與包括以下的抗IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、 Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Ab 16, Abl7、Ab 18, Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、 Ab34、Ab35或Ab36及其特異性結合IL_6的嵌合、人源化、單鏈抗體和片段(含有前述抗體的一個或多個CDR)，其優(yōu)選是非糖基化的。本發(fā)明另一實施方案涉及提高診斷患有癌癥的患者的肌強度的方法，包括給患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，藉此提高患者肌強度，并監(jiān)測患者以評估肌強度，其中抗 IL-6抗體或抗體片段可以與包括以下的抗IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特異性結合IL_6的嵌合、人源化、單鏈抗體和片段(含有前述抗體的一個或多個CDR)，其優(yōu)選是非糖基化的。在此類方法中，優(yōu)選地，患者的肌強度在施用抗IL-6抗體或抗體片段大約4周內通過手握力測試(Hand Grip Strength test)被提高至少約15%，且更優(yōu)選地在施用抗IL-6抗體或抗體片段大約4周內通過手握力測試被提高至少約20%。本發(fā)明另一實施方案涉及增加有相應需要的患者的血清白蛋白的方法，包括給患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，藉此提高患者的血清白蛋白水平，并監(jiān)測患者以評估血清白蛋白水平，其中抗IL-6抗體或抗體片段可以與包括以下的抗IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Ab 1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab 10、Ab 11、 Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、 Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 及其特異性結合 IL-6 的嵌合、人源化、單鏈抗體和片段(含有前述抗體的一個或多個CDR)，其優(yōu)選是非糖基化的。優(yōu)選地，這些方法在患者生命力被提高的條件下和/或其中血清白蛋白水平在施用抗IL-6抗體或抗體片段大約6周內被提高約5g/L的條件下有效。這些患者將包括但不限于被診斷患有類風濕性關節(jié)炎、癌癥、晚期癌癥、肝病、腎病、炎性腸病、腹部疾病、外傷、燒傷、與降低的血清白蛋白相關的其他疾病或其任意組合的那些患者。本發(fā)明的一個實施方案涉及一種預防或治療診斷有IL-6相關疾患的患者中的惡
15病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，從而所述患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒可以被預防或改善，以及監(jiān)控所述患者以評估惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒，其中抗IL-6抗體或抗體片段可以與包括以下的抗IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人 IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、 Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、 Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 及其特異性結合IL-6的嵌合、人源化、單鏈抗體和片段(含有前述抗體的一個或多個CDR)，其優(yōu)選是非糖基化的。如下在一個優(yōu)選示例性實施方案中討論的，抗IL-6抗體將包括含有Abl的 ⑶R的人源化抗體，且更優(yōu)選將包括分別在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中的可變重鏈和輕鏈和分別在SEQ ID NO 588和586中的恒定區(qū)或其變體，其中一個或多個氨基酸通過取代或缺失被修飾而不實質破壞IL-6結合親和力。在優(yōu)選實施方案中，人源化抗IL-6抗體將包括分別在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中含有的可變重鏈和可變輕鏈序列，并且優(yōu)選進一步包括分別在SEQ ID NO :588和 SEQ ID NO 586中含有的重鏈和輕鏈恒定區(qū)，以及包含不實質影響IL-6結合和/或期望效應子功能的一個或多個氨基酸取代或缺失的其變體。該實施方案還涵蓋包括或者可選地由以下組成的多核苷酸編碼可變重鏈(SEQ ID NO 700)和可變輕鏈(SEQ ID NO 723)序列和恒定區(qū)重鏈(SEQ ID NO :589)和恒定區(qū)輕鏈(SEQ ID NO :587)序列的核酸的一個或多個。該實施方案還涵蓋編碼變體的核酸，所述變體包含不實質影響IL-6結合和/或期望效應子功能的分別包含在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中的可變重鏈和可變輕鏈序列以及分別包含在SEQ ID NO 588和SEQ ID NO :586中的重鏈和輕鏈恒定區(qū)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體可以與Abl結合完整人IL_6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以與包括以下的抗IL-6 抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、Ab3、 Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、 Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、 Ab35或Ab36及其特異性結合IL-6的嵌合、人源化、單鏈抗體和片段(含有前述抗體的一個或多個CD ，其優(yōu)選是非糖基化的。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以與以下特異性結合 IL-6的抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl，或包含與Abl相同的CDR的全部或大部分的人源化或嵌合抗體。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以特異性結合完整IL-6 多肽或其抗體片段上Abl特異性結合的相同的線性或構象性表位，并且其中通過使用跨天然人IL-6多肽全長的重疊線性肽片段的表位作圖確定所述表位包括選自那些分別包括氨基酸殘基37-51、氨基酸殘基70-84、氨基酸殘基169-183、氨基酸殘基31-45和/或氨基酸殘基58-72的IL-6片段中包含的一個或多個殘基。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段在每個可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)中包括至少2個與包括以下的抗IL-6抗體中含有的互補決定區(qū)(OTR)相同的互補決定區(qū)(CD :Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab;34、Ab35或Ab36，或來自所述抗體的一個或幾個的CDR的組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段在每個可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)中包括至少2個與Abl中含有的互補決定區(qū)(OTR)相同的互補決定區(qū)(⑶R)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段中所有的CDR可以與包括以下的抗 IL-6 抗體中含有的 CDR 相同Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、 Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、 At^6、AlD27、Al^8、Al329、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 及其特異性結合 IL-6 的嵌合、人源化、單鏈抗體和片段(含有前述抗體的一個或多個CDR)，其優(yōu)選是非糖基化的。本發(fā)明另一個實施方案涉及Abl，包括其兔和人源化形式，以及其重鏈、輕鏈、片段、變體和CDR。在實施例中提出的一項人臨床試驗中，施用Abl的人源化形式。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段中的所有CDR可等同于Abl 中含有的⑶R。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以是非糖基化的。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以含有經(jīng)過修飾而改變效應子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc區(qū)。優(yōu)選地，F(xiàn)c區(qū)被修飾以消除糖基化。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以是人、人源化、單鏈或嵌合抗體。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以是衍生自兔(親本)抗 IL-6抗體的人源化抗體。在本發(fā)明的一個實施方案中，分別在所述抗IL-6抗體或抗體片段的可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)中的構架區(qū)(FR)可以是未經(jīng)修飾或已經(jīng)通過用親本兔抗體的相應FR殘基取代可變輕鏈或重鏈區(qū)中的至多2或3個人FR殘基而被修飾的人FR，并且所述人FR可以衍生自選自人種系抗體序列文庫的人可變重鏈和輕鏈抗體序列，選擇是基于所述人可變重鏈和輕鏈抗體序列相對于文庫中含有的其他人種系抗體序列與相應的兔可變重鏈或輕鏈區(qū)的高同源性水平。如下文詳細公開的，在一個實施方案中，抗體將包括人FR，該人FR基于其與人源化親本抗體的FR的高同源性水平(序列同一性的程度)來選擇。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以大約4周、大于8周、大約12周、大約16周、大約20周或大約M周的時段至多一次的頻率施用至患者。在本發(fā)明的一個實施方案中，在相鄰的兩次抗IL-6抗體施用之間的整個時段，患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒可得到改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者可以已經(jīng)被診斷患有選自以下的癌癥棘皮瘤、 腺泡細胞癌、聽神經(jīng)瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性原始巨核細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成髓細胞白血病伴成熟、急性髓系樹突細胞白血病、急性髓細胞樣白血病、急性前髓細胞性白血病、釉質細胞瘤、腺癌、囊性腺樣癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞性白血病、侵襲性NK 細胞白血病、AIDS相關癌癥、AIDS相關淋巴瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、間變性大細胞淋巴瘤、間變性甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、 血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底細胞樣癌、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、Bellini導管癌、膽道癌、膀胱癌、胚細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦干膠質瘤、腦腫瘤、乳腺癌、布倫納瘤、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原發(fā)部位不明的癌癥、類癌瘤、Carcinoma、原位癌、陰莖癌、原發(fā)部位不明癌、癌肉瘤、Castleman 病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、 軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核球性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性骨髓增生癥、慢性中性粒細胞性白血病、透明細胞瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T淋巴細胞瘤、Degos病、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、 促纖維增生性小圓細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、胚胎性癌、內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、內膜樣瘤、與腸病相關的T-細胞淋巴瘤、成室管膜細胞瘤、室管膜瘤、上皮樣肉瘤、紅白血病、食管癌、感覺神經(jīng)細胞瘤、尤因家族腫瘤、 尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管腫瘤、乳腺外佩吉特病、輸卵管癌、胎中胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤、 胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚組織瘤、妊娠性絨毛膜癌、妊娠性滋養(yǎng)層細胞瘤、骨巨細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤、大腦神經(jīng)膠質瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚細胞瘤、粒層細胞瘤、毛細胞性白血病、毛細胞性白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、成血管細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦膠質瘤、炎性乳腺癌、眼內黑素瘤、胰島細胞癌、胰島細胞瘤、未成年人粒細胞白血病、卡波西肉瘤、卡波濟肉瘤、腎癌、膽門膽管腫瘤、克魯肯貝格瘤、喉癌、喉癌、惡性雀斑樣黑素瘤、白血病、白血病、 唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴系白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血癥、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、 惡性膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、惡性橫紋肌樣瘤、惡性蠑螈瘤、MALT淋巴瘤、 外套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱膈生殖細胞瘤、縱膈腫瘤、髓狀甲狀腺癌、成神經(jīng)管細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、腦膜瘤、Merkel細胞癌、間皮瘤、間皮瘤、 原發(fā)灶不明的轉移性鱗癌頸部腫瘤、轉移性尿道上皮癌、混合型苗勒瘤、單核細胞白血病、 口腔癌、粘液性瘤、多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫病、蕈樣肉芽腫病、骨髓增生異常疾病、骨髓增生異常綜合征、髓細胞性白血病、髓樣肉瘤、 骨髓組織增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、瘤、神經(jīng)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)瘤、結節(jié)性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經(jīng)膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經(jīng)鞘腦膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、低度惡性卵巢腫瘤、乳房佩吉特病、肺上溝瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、 乳頭狀瘤病、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、鼻竇癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、血管周圍上皮樣細胞瘤、鼻咽癌、 嗜鉻細胞瘤、中間分化的松果體實質腫瘤、成松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚瘤、前驅T-淋巴細胞淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、原發(fā)性肝細胞癌、原發(fā)性肝癌、原發(fā)性腹膜癌、原始性神經(jīng)外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直腸癌、腎細胞癌、涉及染色體15上的NUT基因的呼吸道癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、Richter轉化、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神經(jīng)鞘瘤、皮脂腺癌、繼發(fā)性瘤、精原細胞瘤、漿液瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、性索-間質腫瘤、S6zary綜合征、印戒細胞癌、皮膚癌、藍小圓形細胞瘤、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊髓瘤、脊髓腫瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、 鱗狀細胞癌、胃癌、淺表擴展性黑素瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、表面上皮間質瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性成淋巴細胞性白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞幼淋巴細胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、 胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行細胞癌、移行細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑素瘤、陰道癌、韋-莫二氏綜合征、疣狀癌、視路膠質瘤、外陰癌、Waldenstrom巨球蛋白血癥、瓦爾信瘤、維爾姆斯腫瘤或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者可以被診斷患有選自以下的癌癥結腸直腸癌、 非小細胞肺癌、膽管癌、間皮瘤、Castleman病、腎細胞癌或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以包括Vh多肽序列，包括=SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、 235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、 539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704 或 708或圖34-37中描述的抗體中含有的VH序列；并且可以還包括\多肽序列，包括SEQ ID NO :2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、 298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、 651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、699、702、706、或 709 或圖 34-37 中描述的抗體中含有的VH序列或其變體，其中所述VH或VL多肽的構架殘基(FR殘基)的一個或多個已經(jīng)被另一氨基酸殘基取代，得到特異性結合人IL-6的抗IL-6抗體或抗體片段。優(yōu)選地， 可變重鏈和輕鏈序列包括SEQ ID NO 657和709中的那些。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述FR殘基的一個或多個可以被衍生所述VH或VL 多肽中含有的互補決定區(qū)(CDR)的親本兔抗IL-6抗體中相應位置存在的氨基酸取代或經(jīng)保守氨基酸取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述抗IL-6抗體或抗體片段可以是人源化的。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述抗IL-6抗體或抗體片段可以是嵌合的。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述抗IL-6抗體或抗體片段可以還包括人Fe，例如由SEQ ID NO 704和702中含有的可變重鏈和輕鏈恒定區(qū)組成的Fc區(qū)。在本發(fā)明的一個實施方案中，人Fc衍生自IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、 IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGll、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18 或 IgG19。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以包括與以下多肽序列的一個或多個具有至少90%序列同源性的多肽SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、 102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、 379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、 665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、708、2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、 138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、
19442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、 693、699、702、706或709或圖34-37中描述的VH和VL序列。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以具有至少約22天、至少約25天或至少約30天的清除半衰期。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以與化療劑共施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，化療劑可選自VEGF拮抗劑、EGFR拮抗劑、鉬類、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、甲酰四氫葉酸、類固醇、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、 長春花生物堿、鹽酸氮芥、酪氨酸激酶抑制劑、放射療法、性激素拮抗劑、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、PDGF拮抗劑、TNF拮抗劑、IL-I拮抗劑、白介素、IL-12R 拮抗劑、毒素結合的單克隆抗體、腫瘤抗原特異性單克隆抗體、ErbitUXTM、AvastinTM、帕妥珠單抗、抗 CD20 抗體、Rituxan ⑧、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、Herceptin ⑧或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以直接或間接連接至可檢測標記或治療劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體或抗體片段可以是Abl或其人源化、嵌合、單鏈或片段，包括Abl的CDR的全部或大部分。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述疾病或病癥可以選自癌癥、類風濕性關節(jié)炎、 AIDS、心臟病、脫水、營養(yǎng)不良、鉛暴露、瘧疾、呼吸系統(tǒng)疾病、老年、甲狀腺功能減退、結核病、腦下垂體機能減退、神經(jīng)衰弱、高鈉血癥、低鈉血癥、腎病、脾腫、強直性脊柱炎、發(fā)育停滯(生長遲緩)或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以包括施用惡病質相關因子、虛弱相關因子、疲勞相關因子和/或發(fā)熱相關因子的拮抗劑。惡病質相關因子、虛弱相關因子、疲勞相關因子和/或發(fā)熱相關因子可以選自腫瘤壞死因子-α、干擾素Y、白介素1α、白介素 1 β、白介素6、蛋白水解誘導因子、白血病抑制因子或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以包括施用選自以下的抗惡病質劑 大麻、屈大麻酚(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻環(huán)萜酚、四氫大麻酚、 Mtivex、乙酸甲地孕酮或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以包括施用選自以下的抗惡心劑或止吐劑5-HT3受體拮抗劑、ajwain、阿立必利、抗膽堿能藥、抗組織胺藥、阿瑞匹坦、苯二氮卓類、大麻環(huán)萜酚、大麻二酚、大麻素類、大麻、casopitant、氯丙嗪、賽克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺拮抗劑、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、達哌啶醇、依米特爾、生姜、格蘭塞群、氟派啶醇、羥嗪、天仙子堿、勞拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪達唑侖、蠅蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受體拮抗劑、奧坦西隆、帕洛諾司瓊、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、異丙嗪、五嗪、普魯泊福、sativex、四氫大麻酚、曲美芐胺、托吡西隆、諾龍、己烯雌酚、反應停、來那度胺、生長素釋放肽激動劑、肌抑素拮抗劑、抗肌抑素抗體、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、血管緊張肽AII拮抗劑、β 2腎上腺素能受體激動劑、β 3腎上腺素能受體激動劑或其任意組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的發(fā)熱可以通過測量患者體溫來評估。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以包括在施用抗IL-6抗體之前測量患者體溫，并且如果患者體溫高于約38°C，則施用抗IL-6抗體或抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以包括在施用抗IL-6抗體之前M小時內測量患者體溫，并且如果患者體溫測量指示存在發(fā)熱，則施用抗IL-6抗體或抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法還可以包括在施用抗IL-6抗體之前測量患者體重，并且如果患者體重在大約30天內下降超過大約5%，或者如果患者的瘦體重指數(shù)小于約17kg/m2 (雄性患者)或小于約14kg/m2 (雌性患者)，則施用所述Abl抗體或抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以包括在施用所述抗IL-6抗體之前測量患者的肌強度，并且如果患者的肌強度在大約30天內下降超過大約20%，則施用所述抗 IL-6抗體或抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法可以導致患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)熱的長期改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的體重在施用所述抗IL-6抗體或抗體片段大約4周內增加了大約1公斤。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的惡病質可以在施用所述抗IL-6抗體大約4周內可測量地得到改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的惡病質可以通過測量患者的總體重、瘦體重、 瘦體重指數(shù)和/或四肢瘦體重指數(shù)來評估。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者體重的測量可以扣除(減去)患者腫瘤和/或血管外積液的估計重量。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的惡病質在抗IL-6抗體施用后大約8周保持可測量的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的虛弱在抗IL-6抗體施用后大約4周內保持可測量的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的虛弱可以通過手握力測試來測量。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的手握力可以被提高至少約15%或至少約 20%。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的虛弱可以在抗IL-6抗體施用后大約8周保持可測量的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的疲勞可以在抗IL-6抗體施用后大約1周內保持可測量的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的疲勞可以通過FACIT-F FS試驗來測量。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的FACIT-F FS評分可以被提高至少約10分。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的疲勞在抗IL-6抗體施用后大約8周保持可測
量的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的發(fā)熱在抗IL-6抗體施用大約1周內得到可測
量的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的發(fā)熱在抗IL-6抗體施用后大約8周保持可測
量的改善。
在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的生命力可以被改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，患者的生活質量可以被改善。附圖簡述

圖1顯示許多獨特表位通過由抗體選擇方案制備的抗IL-6抗體的集合來識別。表位變異性通過抗體-IL-6結合競爭研究(ForteBio Octet)來確認。圖2顯示兔抗體可變輕鏈和可變重鏈序列與同源的人序列和人源化序列之間可變輕鏈和可變重鏈序列的比對。構架區(qū)被鑒定為FR1-FR4?；パa決定區(qū)被鑒定為 CDR1-CDR3。氨基酸殘基如所示編號。原始兔序列的可變輕鏈序列和可變重鏈序列分別稱為RbtVL和RbtVH。從構架1至構架3末端的三個最相似的人種系抗體序列排列在兔序列下面。被認為與兔序列最相似的人序列被首先顯示。在該實施例中，那些最相似的序列是輕鏈L12A和重鏈3-64-04。人⑶R3序列未顯示。最接近的人構架4排列在兔構架4序列下面。垂直的短線指示其中兔殘基與相同位置的人殘基的一個或多個相同的殘基。加粗的殘基指示在該位置的人殘基與相同位置的兔殘基相同。最后的人源化序列的可變輕鏈序列和可變重鏈序列分別被稱為VLh和VHh。加下劃線的殘基指示該殘基與該位置的兔殘基相同，但是不同于三個被比對的人序列中該位置的人殘基。圖3說明示例性IL-6方案產(chǎn)生的IgG與抗原特異性之間高度相關。11個孔中有 9個顯示與抗原識別的特異性IgG相關性。圖4提供了在lOOyg/kg s. c施用人IL-6后1小時以不同劑量靜脈內施用的抗體Abl的α-2-巨球蛋白(Α2Μ)劑量響應曲線。圖5提供了抗體Abl遞進組與對照組的存活數(shù)據(jù)。圖6提供了抗體Abl遞歸組與對照組的額外存活數(shù)據(jù)。圖7提供了每三天10mg/kg i. v.的多克隆人IgGQ70-320mg腫瘤尺寸)與每三天10mg/kg i. v.的抗體Abl (270-320mg腫瘤尺寸)的存活數(shù)據(jù)。圖8提供每三天10mg/kg i. v.的多克隆人IgGG00_527mg腫瘤尺寸)與每三天 10mg/kg i. v.的抗體Abl(400-527mg腫瘤尺寸)的存活數(shù)據(jù)。圖9抗體Abl在食蟹猴中的藥代動力學曲線?？贵wAbl的血漿水平通過抗原捕獲 ELISA來定量。該蛋白表現(xiàn)出12至17天的半衰期，與其他全長人源化抗體一致。圖IO(A-D)分別提供了抗體Ab4、Ab3、Ab8和Ab2的結合數(shù)據(jù)。圖10E提供了抗體 Abl、Ab6和Ab7的結合數(shù)據(jù)。圖11以表格形式總結了圖IO(A-E)的結合數(shù)據(jù)。圖12展示了實施例14的肽定位實驗中使用的15氨基酸肽的序列。圖13展示了實施例14中制備的印跡結果。圖14展示了實施例14中制備的印跡結果。圖15A顯示了各個物種的IL-6的Abl的親和力和結合動力學。圖15B說明在T1165細胞增殖測定中Abl對IL-6的抑制。圖16顯示以幾個劑量組給健康雄性受試者單次施用Abl得到的Abl平均血漿濃度。圖17顯示圖16所示劑量組的平均的血漿Abl濃度時間曲線下面積(AUC)。圖18顯示圖16所示劑量組的平均峰值血漿Abl濃度(Cmax)。
圖19總結了圖16所示劑量組的Abl藥代動力學測量結果。圖20顯示了給晚期癌癥患者單次施用Abl得到的Abl的平均血漿濃度。圖21示例說明與其他抗IL-6抗體相比空前的Abl清除半衰期。圖22顯示在給晚期癌癥患者施用Abl之后增加的血紅蛋白濃度。圖23顯示在給晚期癌癥患者施用Abl之后的平均血漿脂質濃度。圖M顯示在給晚期癌癥患者施用Abl之后的平均中性粒細胞計數(shù)。圖25說明健康個體中血清CRP水平的抑制。圖沈(A-B)說明晚期癌癥患者中血清CRP水平的抑制。圖27顯示Abl在小鼠癌癥惡病質模型中預防體重減輕。圖28顯示代表性Abl治療的小鼠和對照小鼠在癌癥惡病質模型中的外表。圖四說明Abl在晚期癌癥患者中促進體重增加。圖30說明Abl在晚期癌癥患者中減少疲勞。圖31說明Abl在晚期癌癥患者中促進手握力。圖32說明Abl在小鼠中抑制急性期蛋白(血清淀粉狀蛋白A)。圖33說明Abl在晚期癌癥患者中增加血漿白蛋白濃度。圖34和35顯示兔抗體輕鏈和可變重鏈序列與同源的人序列和最后人源化序列之間的比對。構架區(qū)被鑒定為FR1-FR4?；パa決定區(qū)被鑒定為⑶Rl-⑶R3。圖36和37分別顯示不同形式的Abl的輕鏈和可變重鏈序列之間的比對。構架區(qū)被鑒定為FR1-FR4?；パa決定區(qū)被鑒定為⑶Rl-⑶R3。⑶R區(qū)域內的序列差異被突出顯示。圖38顯示在給藥12周后在80mg、160mg和320mg Abl增加平均血紅蛋白。圖39顯示對于圖38中所展示的數(shù)據(jù)從基線血紅蛋白的平均變化。圖40顯示在基線血紅蛋白低于llg/Ι的患者中在給藥12周后在160mg和320mg Abl增加平均血紅蛋白。圖41顯示在給藥16周后在80mg、160mg和320mg Abl增加平均血紅蛋白。圖42說明Abl單克隆抗體的每個劑量濃度組(安慰劑、80mg、160mg和320mg)在 12周內的平均體重變化數(shù)據(jù)圖43說明對應于圖42的每個劑量濃度組的體重的平均百分比變化。圖44說明對應于圖42的劑量濃度組的平均瘦體重數(shù)據(jù)的變化。圖45說明在以80mg、160mg和320mg劑量給藥8周后，患者群體中一些劑量濃度組的平均Facit-F FS分量表評分的增加。圖46說明對應于圖45的基線Facit-F FS分量表評分的變化。發(fā)明詳述定義要理解，本發(fā)明不限于描述的特定方法、方案、細胞系、動物種或屬以及試劑，因為這些可以變化。還要理解，本文使用的術語僅是為了描述特定實施方案，而不是要限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范圍僅由所附權利要求來限定。除非上下文另外清楚說明，否則本文使用的單數(shù)形式〃 一種〃、‘‘一個〃和〃 該"包括多個指代物。因此，例如，對“一個細胞”的提及包括多個此類細胞，對“該蛋白”的提及包括一種或多種蛋白以及本領域技術人員已知的其等同物，依此類推。除非另外清楚說明，本文使用的所有技術和科學術語具有本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常理解的相同含義。白介素-6(IL_6)本文使用的白介素-6(IL_6)不僅包括可獲得為GenBank蛋白登記號 NP_000591 的下述 212 氨基酸序列MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVA APHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKS匪CESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIIT GLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLI LRSFKEFLQSSLRALRQM (SEQ ID NO :1)，還包括該IL-6氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式，以及該序列的突變體和變體，包括等位基因變體。疾病或病癥本文使用的“疾病或病癥”指患者已經(jīng)被診斷患有或懷疑患有的疾病或病癥，特別是與升高的IL-6相關的疾病或病癥。疾病或病癥包括但不限于藥物或治療 (例如放射療法)的副作用，以及特征為包括升高的IL-6的癥狀的特發(fā)性病癥。惡病質本文使用的惡病質還稱為消耗性疾病，指特別標志為進行性消瘦、虛弱、 一般健康欠佳、營養(yǎng)不良、體重減輕、肌肉量減少或慢性炎癥反應上下文中骨骼肌加速減少的任何疾病(綜述于 Kotler，Ann Intern Med. 2000 Oct 17 ；133(8) :622-34)。其中經(jīng)常觀察到惡病質的疾病和病癥包括癌癥、類風濕性關節(jié)炎、AIDS、心臟病、脫水、營養(yǎng)不良、鉛暴露、瘧疾、呼吸系統(tǒng)疾病、老年、甲狀腺功能減退、結核病、腦下垂體機能減退、神經(jīng)衰弱、 高鈉血癥、低鈉血癥、腎病、脾腫(splenica)、強直性脊柱炎、發(fā)育停滯(生長遲緩)和其他疾病，特別是慢性疾病。惡病質還可以是特發(fā)性的(源于不確定的原因)?；颊唧w重評估被理解為排除生長或水積，例如腫瘤重量、血管外液體積聚等。惡病質可以通過測量患者總體重(排除生長或水積)、總的瘦(無脂肪)體重、胳膊和腿的肌肉量(四肢肌肉量，例如使用雙能X線吸收測量法或生物電阻抗光譜法來測量)和/或瘦體重指數(shù)(瘦體重除以患者身高的平方)來評估。參見 Kotler，Ann Intern Med. 2000 Oct 17 ；133(8) :622-34 ；Marcora 等.，Rheumatology(Oxford). 2006 Nov ；45(11) :1385-8.虛弱本文使用的虛弱指身體疲勞，通常表現(xiàn)為肌肉強度和/或耐力下降。虛弱可以是中心的(影響身體的大部分或全部肌肉)或外周的(影響小部分肌肉)。虛弱包括其中患者肌肉在峰值和/或持續(xù)力量輸出的某些測量中下降的“真實虛弱”和其中即使客觀測量的強度依然接近相同但患者感覺需要更大的努力來進行任務的“感覺虛弱”，并且可以由患者客觀測量或自我報告。例如，虛弱可以使用手握力測試(用于評估肌肉強度的醫(yī)學上認可的測試)來客觀測量，通常采用手握測力計。疲勞本文使用的疲勞指精神疲勞(對于身體疲勞參見“虛弱”)。疲勞包括困倦 (瞌睡)和/或注意力下降。疲勞可以使用本領域已知的多種測試測量，例如FACIT-F (功能評估慢性疾病療法-疲勞)測試。參見例如，Cella，D.，Lai，J. S.，Chang, C. H.，Peterman， Α. , & Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 94(2), 528-538 ；Cella, D. , Eton, D.Τ. , Lai, F J-S., Peterman, A. H & Merkel,D.E. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management,24(6)547-561.發(fā)熱本文使用的“發(fā)熱”指被提高至少1至2攝氏度的提問設定點。發(fā)熱通常伴
24隨主觀上感覺低溫，表現(xiàn)為冷覺、顫栗、增加的心率和呼吸率，藉此個體身體達到提高的設定點。如醫(yī)學領域公知的，正常體溫通常隨活動水平和一天的時間而變化，在下午和傍晚觀察到最高的溫度，而在睡眠周期的后半段觀察到最低的溫度，并且溫度測量結果可以受到外部因素的影響，所述外部因素例如經(jīng)口呼吸、食物或飲料的消耗、吸煙或環(huán)境溫度(取決于測量類型)。而且，個體的正常溫度設定點可以變化達約0. 5攝氏度，因此，醫(yī)療人員可以鑒于這些因素來解釋個體的溫度，以診斷是否存在發(fā)熱。一般而言，發(fā)熱通常被診斷為核心體溫高于38攝氏度，口腔溫度高于37. 5攝氏度，或者腋下溫度高于37. 2攝氏度。改善本文提供的“改善的”、“改善”和其他語法變體包括治療產(chǎn)生的任何有益變化。有益變化是其中患者狀況好于在沒有治療時的狀況的任何方式?！案纳频摹卑A防不希望的病癥，減緩病癥惡化的速率，延遲不希望病癥的發(fā)展，和恢復到基本正常的狀態(tài)。例如，惡病質的改善涵蓋患者質量的任何增加，例如總體重(排除在惡病質評估期間正常排除的重量，例如腫瘤重量、血管外水積，等)、瘦體重和/四肢肌肉量，以及質量損失速率的任何延遲或減緩，或者預防或減緩與患者已經(jīng)被診斷的疾病或病癥相關的質量損失。對于另一實例，虛弱的改善涵蓋患者強度的任何增加，以及強度損失速率的任何延遲或減緩，或預防或減緩與患者已經(jīng)被診斷的疾病或病癥相關的強度損失。對于另一實例，疲勞的改善涵蓋患者疲勞的任何減少，以及疲勞增加速率的任何延遲或減緩，或者預防或減緩與患者已經(jīng)被診斷的疾病或病癥相關的疲勞增加。對于另一實例，發(fā)熱的改善涵蓋患者發(fā)熱的任何減少，以及發(fā)熱增加速率的任何延遲或減緩，或者預防或減緩與患者已經(jīng)被診斷的疾病或病癥相關的發(fā)熱增加。C反應蛋白(CRP)本文使用的C反應蛋白(CRP)不僅涵蓋可獲得為GenBank蛋白登記號NP_000558的下述2 氨基酸序列MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSI FSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVG AEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLV⑶IGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLW P (SEQ ID而7沈)，還涵蓋該CRP氨基酸序列的任何前原-、原-和成熟形式，以及該序列的突變體和變體，包括等位基因變體。例如在血清、肝、腫瘤或身體其他地方的CDP水平可以使用常規(guī)方法和商業(yè)途徑可獲得的試劑容易地測量，例如ELISA、抗體檢測試紙、免疫比濁法、快速免疫擴散、視覺凝集、Western雜交、Northern雜交、等。白介素-6受體(IL-6R)；還稱為IL-6受體α (IL-6RA)本文使用的“白介素_6 受體”(“比-61 ”;還有“11^6受體α ”或“IL-6RA”)不僅涵蓋可獲得為Swiss-Prot蛋白登記號 Ρ08887 的下述 468 氨基酸序列MLAVGCALLAALLAAPGAALAraRCPAQEVARGVLTSLP⑶SVT LTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSC FRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSV GSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQH HCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEffSEffSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANAT SLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLIS PPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR(SEQ ID NO :727)，還涵蓋該氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式，以及該序列的突變體和變體，包括等位基因變體。gpl30:本文使用的gpl30(還稱為白介素-6受體亞基β)不僅涵蓋可獲得為Swiss-Prot蛋白登記號P40189的下述918前體氨基酸序列MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGEL LDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQL TCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDT PTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIIL KYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSF WYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKS DAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKD匪LWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNL AESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIG NETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFC FNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKE KINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPE DLQLVDHVDG⑶GILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQE VSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ(SEQ ID NO :728)，還涵蓋該氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式(例如由所示序列的氨基酸23至918編碼的成熟形式)，以及該序列的突變體和變體，包括等位基因變體。Glasgow預后評分(GPS)本文使用的Glasgow預后評分(GPQ指基于驗證的預后評分，對于小于< 35mg/L的血清白蛋白水平授予1分，對于高于10mg/L的CRP水平授予1 分。因此，O的GPS指示正常的白蛋白和CRP，1的GPS指示降低的白蛋白或升高的CRP，而 2的GPS指示降低的白蛋白和升高的CRP。有效量本文使用的“有效量”、“有效……的量”、“有效……的X量”以及類似術語指當化合物被施用時，在某種程度上有效減輕或減少需要治療的疾病的一個或多個癥狀或阻礙需要預防的疾病的臨床標志或癥狀的開始的活性成分的量。因此，有效量指表現(xiàn)出諸如以下的效應的活性成分的量(i)反轉疾病進展速率；(ii) 一定程度上抑制疾病的進一步發(fā)展；和/或，(iii) 一定程度上減輕(或優(yōu)選消除)與疾病相關的一個或多個癥狀。 有效量可以通過在需要治療的疾病的已知體內和體外模型系統(tǒng)中試驗相關化合物來經(jīng)驗確定。使用短語“有效量”的上下文可以指示特定的期望效應。例如，“有效降低虛弱的抗 IL-6抗體的量”和類似短語指當施用給受試者時會引起有虛弱(其通過通過手握力強度試驗來測定)可測量的下降的抗IL-6抗體的量。類似地，“有效提高重量的抗IL-6抗體的量”和類似短語指當施用給受試者時會引起有患者重量可測量的提高的抗IL-6抗體的量。 有效量將根據(jù)個體的體重、性別、年齡和醫(yī)療史以及患者病癥的嚴重度、疾病類型、施用方式和類似因素而變化。有效量可以使用常規(guī)實驗例如通過滴定(施用遞增劑量直至發(fā)現(xiàn)有效劑量)和/或參考對之前患者有效的量來容易地確定。一般，本發(fā)明的抗IL-6抗體將以約0. lmg/kg患者體重至約20mg/kg患者體重的劑量施用。惡病質的長期改善本文使用的“惡病質的長期改善”指患者體重、瘦體重、四肢瘦體重和/或瘦體重指數(shù)相對于初始水平(即，在治療開始之前的時間的水平)的可測量的改善，其在約4周內是可檢測的，并且保持改善，持續(xù)長期，例如從治療開始至少約35天、至少約40天、至少約50天、至少約60天、至少約70天、至少約11周或至少約12周。虛弱的長期改善本文使用的“虛弱的長期改善”指肌強度相對于初始水平(即， 在治療開始之前的時間的水平)的可測量的改善，其在約2周內是可檢測的，并且保持改善，持續(xù)長期，例如從治療開始至少約21天、至少約觀天、至少約35天、至少約40天、至少約50天、至少約60天、至少約70天、至少約11周或至少約12周。疲勞的長期改善本文使用的“疲勞的長期改善”指疲勞相對于初始水平(即，在治療開始之前的時間的水平)的可測量的改善，其在約1周內是可檢測的，并且保持改善， 持續(xù)長期，例如從治療開始至少約14天、至少約21天、至少約28天、至少約35天、至少約 40天、至少約50天、至少約60天、至少約70天、至少約11周或至少約12周。發(fā)熱的長期改善本文使用的“發(fā)熱的長期改善”指發(fā)熱(例如峰值溫度或溫度被升高的時間量)相對于初始水平(即，在治療開始之前的時間的水平)的可測量的降低，其在約1周內是可檢測的，并且保持改善，持續(xù)長期，例如從治療開始至少約14天、至少約21 天、至少約28天、至少約35天、至少約40天、至少約50天、至少約60天、至少約70天、至少約11周或至少約12周。交配活性酵母種(Mating competent yeast species)在本發(fā)明中這預期包括可以培養(yǎng)生長的二倍體或四倍體酵母。此類酵母種可以單倍體、二倍體或四倍體形式存在。給定倍性的細胞可以該形式在適當條件下增殖不確定的代數(shù)。二倍體細胞還可以形成孢子以形成單倍體細胞。連續(xù)交配可以經(jīng)由二倍體菌株進一步交配或融合而產(chǎn)生四倍體菌株。在本發(fā)明中，二倍體或多倍體酵母細胞優(yōu)選通過交配或原生質體融合而產(chǎn)生。在本發(fā)明的一個實施方案中，交配活性酵母是酵母菌(Saccharomycetaceae) 禾斗的成員，其包括如下的屬:Arxiozyma ；Ascobotryozyma ；Citeromyces ；德巴利酵母屬(Debaryomyces) ；Dekkera ；假囊酵母屬(Eremothecium)；伊薩酵母屬 (Issatchenkia) ；Kazachstania ；克魯維酵母屬(Kluyveromyces) ；Kodamaea ；婁德羅菌屬(Lodderomyces) ；Pachysolen ；畢赤酵母屬(Pichia)；酵母菌屬(Saccharomyces)； Saturnispora ；Tetrapisispora ； W 0M (Torulaspora) ；Williopsis ；禾口 1 ☆ 酵母屬(Zygosaccharomyces)?？赡苡糜诒景l(fā)明的其他類型的酵母包括Yarrowia、 紅冬孢酵母屬(Rhodosporidium)、假絲酵母(Candida)、漢森酵母屬(Hansenula)、 Filobasium, Filobasidellla, Sporidiobolus、布勒擲孢酵母屬(Bullera)、白冬孢酵母屬 (Leucosporidium)禾口 Filobasidella0在本發(fā)明的一個實施方案中，交配活性酵母是畢赤酵母屬的成員。在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，畢赤酵母屬的交配活性酵母是下屬種之一畢赤酵母 (Pichia pastoris)、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica)和多形漢森酵母(Hansenula polymorpha) (Pichia angusta)。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，畢赤酵母屬的交配活性酵母是畢赤酵母種。單倍體酵母細胞具有其正?；蚪M(染色體)組分的每個基因的單個拷貝的細胞。多倍體酵母細胞具有其正?；蚪M(染色體)組分的超過一個拷貝的細胞。二倍體酵母細胞具有其正?；蚪M組分的基本上每個基因的兩個拷貝(等位基因)的細胞，通常由兩個單倍體細胞的融合過程(交配)形成。四倍體酵母細胞具有其正?；蚪M組分的基本上每個基因的四個拷貝(等位基因)的細胞，通常由兩個單倍體細胞的融合過程(交配)形成。四倍體可以帶有兩個、三個、 四個或更多個不同的表達盒。此類四倍體可以通過選擇性交配異宗純合a/a和α/α 二倍
27體在釀酒酵母(S. cerevisiae)中獲得，并且在畢赤酵母中連續(xù)交配單倍體以獲得營養(yǎng)缺陷型二倍體。例如，[met his]單倍體可以與[ade his]單倍體交配以獲得二倍體[his]；并且[met arg]單倍體可以與[ade arg]單倍體交配以獲得二倍體[arg]；然而二倍體[his] χ 二倍體[arg]以獲得四倍體原養(yǎng)型。本領域技術人員會理解，對二倍體細胞的益處和用途的提及也可以適用于四倍體細胞。酵母交配兩個單倍體酵母細胞自然融合形成一個二倍體酵母細胞的過程。減數(shù)分裂二倍體酵母細胞經(jīng)過減數(shù)分裂形成四個單倍體孢子產(chǎn)物的過程。然后每個孢子可以發(fā)芽并形成單倍體無性生長細胞系。選擇性標記選擇性標記是賦予細胞生長表型(身體生長特征)的基因或基因片段，所述細胞例如通過轉化事件接收了所述基因。選擇性標記允許細胞在其中未接收所述選擇性標記基因的細胞不能生長的條件下在選擇性培養(yǎng)基中存活并生長。選擇性標記基因一般分為幾個類型，包括陽性選擇性標記基因，例如賦予細胞對抗生素或其他藥物的抗性的基因，當兩個ts突變體被雜交或者一個ts突變體被轉化時對溫度抗性的基因；陰性選擇性標記，例如賦予細胞在沒有特定營養(yǎng)物的培養(yǎng)基中生長的能力的生物合成基因，沒有該生物合成基因的所有細胞需要所述營養(yǎng)物，或者賦予細胞不能生長的誘變的生物合成基因，沒有野生型基因的細胞；以及類似物。適合的標記包括但不限于ΖΕ0 ；G418 ；LYS3 ； METl ；MET3a ；ADEl ；ADE3 ；URA3 ；及類似物。表達載體這些DNA載體含有促進外來蛋白在靶宿主細胞中表達的操縱的元件。 適宜地，用于轉化的序列操縱和DNA生成首先在細菌宿主例如大腸桿菌中進行，并且通常載體會包括促進此類操縱的序列，包括細菌復制起點和適當?shù)募毦x擇標記。選擇標記編碼在選擇性培養(yǎng)基中生長的轉化的宿主細胞的存活或生長所必需的蛋白。未經(jīng)含有選擇基因的載體轉化的宿主細胞將不會再培養(yǎng)基中存活。典型的選擇標記編碼如下所述的蛋白 (a)賦予對抗生素或其他毒素的抗性，(b)補充營養(yǎng)缺陷型缺陷，或(c)提供不能從復合培養(yǎng)基中獲得的關鍵營養(yǎng)物。示例性的載體和酵母轉化方法描述于例如Burke，D.，Dawson, D.，& Stearns,Τ. (2000). Methods in yeast genetics :a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N. Y. :Cold Spring Harbor Laboratory Press0用于本發(fā)明方法的表達載體將進一步包括酵母特異性序列，包括用于鑒定轉化的酵母菌株的選擇性營養(yǎng)缺陷標記或藥物標記。藥物標記可以進一步用于在酵母宿主細胞中擴增載體的拷貝數(shù)編碼感興趣序列的多肽可操作連接于轉錄和翻譯調節(jié)序列，轉錄和翻譯調節(jié)序列提供在酵母細胞中的多肽表達。這些載體組分可以包括但不限于下述一個或多個增強子元件、啟動子和轉錄終止序列。還可以包括用于分泌多肽的序列，例如信號序列及類似物。 酵母復制起點是任選的，因為表達載體通常被整合入酵母基因組。在本發(fā)明的一個實施方案中，感興趣的多肽可操作連接或融合至提供多肽從酵母二倍體細胞的優(yōu)化分泌的序列。當被置于與另一核酸序列的功能關系時，核酸是“可操作連接的”。例如，如果信號序列的DNA被表達為參與多肽分泌的前蛋白，則信號序列的DNA可操作連接于多肽的DNA ； 如果啟動子或增強子影響序列的轉錄，則啟動子或增強子可操作連接于編碼序列。一般“可操作連接”意指被連接的DNA序列是連續(xù)的，并且在分泌型前導序列情形下是連續(xù)且閱讀框內的。然而，增強子不必是連續(xù)的。連接通過在方便的限制位點連接或者可選地通過本領域技術人員熟悉的PCR/重組方法(GatewayK技術Jnvitrogen，Carlsbad California)來完成。如果此類位點不存在，則根據(jù)常規(guī)實踐使用合成的寡核苷酸適體或連接體。啟動子是位于結構基因起始密碼子上游(5')( —般在約100至IOOObp內)的未翻譯的序列，其控制與其可操作連接的特定核酸序列的轉錄和翻譯。此類啟動子分成幾類誘導型、組成型和抑制型啟動子(其響應阻遏物的缺失而增加轉錄水平)。誘導型啟動子可以引起在其控制下的DNA響應培養(yǎng)條件的一些變化而提高轉錄水平，所述變化例如營養(yǎng)物的存在或缺失或者溫度變化。酵母啟動子片段還可以用作用于表達載體同源重組和整合入酵母基因組相同位點的位點；可選地，選擇性標記用作同源重組位點。畢赤酵母轉化描述于Cregg等.(1985) Mol. Cell. Biol. 5 :3376_3385。來自畢赤酵母的適合啟動子的實例包括AOXl和啟動子(Cregg等.(1989)1^ Cell. Biol. 9 :1316-1323) ；ICLl 啟動子(Menendez 等.(2003)Yeast 20(13) :1097-108)； 甘油醛-3-磷酸脫氫酶啟動子(GAP) (Waterham等.(1997)化膽186(1) 37-44)；和FLDl 啟動子(Sien等.(1998)_ 216(1) :93-102)。GAP啟動子是強的組成型啟動子，并且AOX 和FLDl啟動子是誘導型的。其他酵母啟動子包括ADH1、乙醇脫氫酶II、GAL4、PH03、PH05、Pyk和從其衍生的嵌合啟動子。此外，非酵母啟動子可以用于本發(fā)明，例如哺乳動物、昆蟲、植物、爬行動物、兩棲動物、病毒和禽類啟動子。最普遍地，啟動子將包括哺乳動物啟動子(可能對于所表達的基因是內源性的)或將包括提供在酵母系統(tǒng)中有效轉錄的酵母或病毒啟動子。感興趣的多肽可以重組生成，不僅直接地，而且作為與異源多肽的融合多肽，所述異源多肽例如信號序列或在成熟蛋白或多肽的N端具有特定切割位點的其他多肽。一般， 信號序列可以是載體的組分，或者其可以是被插入載體的多肽編碼序列的一部分。選擇的異源信號序列優(yōu)選是通過宿主細胞內可用的標準途徑之一被識別并加工的序列。釀酒酵母 α因子前原信號已經(jīng)證明在多種重組蛋白從畢赤酵母的分泌中有效。其他酵母信號序列包括α交配因子信號序列、轉化酶信號序列和衍生自其他分泌的酵母多肽的信號序列。此外，這些信號肽序列可以被改造為提供在二倍體酵母表達系統(tǒng)中增強的分泌。其他感興趣的分泌信號還包括哺乳動物信號序列，其可以是與被分泌的蛋白異源的，或者可以是被分泌蛋白的天然序列。信號序列包括前肽序列，并且在一些情況下可以包括原肽序列。許多此類信號序列是本領域已知的，包括免疫球蛋白鏈上存在的信號序列，例如以8前原毒素序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白信號序列、人Ig重鏈、人Ig輕鏈及類似物。例如，參見Hashimoto等· Protein Eng 11(2)75 (1998)；禾口 Kobayashi等· Therapeutic Apheresis 2(4)257(1998)。轉錄可以通過將轉錄激活序列插入載體而增加。這些激活子是DNA的順式作用元件，通常約10至300bp，其作用于啟動子以增加其轉錄。轉錄增強子是相對方向和位置獨立的，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)于轉錄單位的5'和3'、內含子中以及編碼序列本身中。增強子可以在編碼序列的位置5'或3'被剪接入表達載體，但是優(yōu)選位于啟動子的5'位。用于真核宿主細胞的表達載體還可以含有終止轉錄和穩(wěn)定mRNA所必需的序列。 此類序列通常可獲自轉錄終止密碼子的3'，在真核或病毒DNA或cDNA的未翻譯區(qū)中。這些區(qū)含有被轉錄為mRNA的未翻譯部分中多聚腺苷酸化的片段的核苷酸區(qū)段。含有上列組分的一個或多個的適合載體的構建采用標準連接技術或PCR/重組方法。分離的質?；駾NA片段被切割、剪裁和再連接成預期產(chǎn)生所需質粒的形式或者通過重組方法。對于證實構建質粒中正確序列的分析，使用連接混合物轉化宿主細胞，適當時通過抗生素抗性(例如氨芐西林或kocin (腐草霉素))選擇成功的轉化子。來自轉化子的質粒被制備并通過限制內切酶消化分析和/或測序。作為限制酶切和片段連接的替代方法，基于att位點和重組酶的重組方法可用于將DNA序列插入載體。此類方法描述于例如Landy (1989) Ann. Rev. Biochem. 58 :913-949 ； 并且是本領域技術人員已知的。此類方法利用由lambda和大腸桿菌混合物介導的分子間 DNA重組-編碼的重組蛋白。重組發(fā)生在相互作用的DNA分子上的特定連接(att)位點之間。對于 att 位點的描述，參見 Weisberg 和 Landy (1983) Site-Specif ic Recombination in Phage Lambda, in Lambda II，Weisberg，編輯(Cold Spring Harbor, NY :Cold Spring Harbor Press), pp. 211-250。在重組位點側翼的DNA區(qū)段被轉換，使得在重組后，att位點是由各個親本載體提供的序列組成的雜交序列。重組可以發(fā)生在任何拓撲學的DNA之間。Att位點可以被引入感興趣的序列，通過將感興趣的序列連接入適當?shù)妮d體；通過使用特定引物產(chǎn)生含有attB位點的PCR產(chǎn)物；產(chǎn)生克隆入含有att位點的適當載體的 cDNA文庫；等等。本文使用的折疊指多肽和蛋白的三維結構，其中氨基酸殘基之間的相互作用用于穩(wěn)定該結構。當非共價相互作用在確定結構時是重要的時，通常感興趣的蛋白將具有由兩個半胱氨酸殘基形成的分子內或分子間的共價二硫鍵。對于天然存在的蛋白質和多肽或衍生物及其變體而言，正確折疊通常是產(chǎn)生最佳生物活性的排列，并且可以方便地通過活性測定來監(jiān)測，所述活性例如配體結合、酶促活性等。在一些情況下，例如，當期望產(chǎn)物具有合成起點時，基于生物活性的測定的意義不大。此類分子的正確折疊可以基于物理性質、能量考慮、建模研究等等來確定。表達宿主可以進一步通過引入編碼增強折疊和二硫鍵形成的一種或多種酶(即， 折疊酶、伴侶蛋白等)的序列而被修飾。此類序列可以在酵母宿主細胞中組成型或誘導型地表達，使用本領域已知的載體、標記等。優(yōu)選地，包括足以滿足期望的表達模式的轉錄調節(jié)元件在內的序列通過靶向方法穩(wěn)定整合在酵母基因組中。例如，真核PDI不僅是蛋白質半胱氨酸氧化和二硫鍵異構化作用的有效催化劑， 還表現(xiàn)出伴侶活性。PDI的共表達可以促進具有多個二硫鍵的活性蛋白的產(chǎn)生。還感興趣的是BIP (免疫球蛋白重鏈結合蛋白)、親環(huán)蛋白及類似物的表達。在本發(fā)明的一個實施方案中，蛋白體親本菌株各自表達不同的折疊酶，例如一個菌株可以表達BIP，而另一個菌株可以表達PDI或其組合。術語"期望蛋白"或"靶蛋白"可互換使用并一般指本文所述的人源化抗體或其結合部分。術語“抗體”預期包括任何含有多肽鏈的分子結構，具有適應并識別表位的特定形狀，其中一種或多種非共價結合相互作用穩(wěn)定分子結構和表位之間的復合。原型抗體分子是免疫球蛋白，并且來自所有來源例如人、嚙齒類、兔、奶牛、綿羊、豬、狗、其他哺乳動物、雞、其他禽類等的所有類型的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等被認為是“抗體”。 產(chǎn)生用作根據(jù)本發(fā)明的起始原料的抗體的優(yōu)選來源是兔。已經(jīng)描述了許多抗體編碼序列；并且其他抗體編碼序列可以通過本領域公知的方法產(chǎn)生。其實例包括嵌合抗體、人抗體和其他非人哺乳動物抗體、人源化抗體、單鏈抗體例如scFv、駱駝抗體(camelbodies)、納米抗體、IgNAR(源于鯊魚單鏈抗體)、小分子免疫藥物(SMIP)和抗體片段例如!^ahFab'、 F(ab/ )2 及類似物。參見 Streltsov VA，等.，Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci· 2005 Nov ；14(11) :2901-9. Epub 2005 Sep 30 ；Greenberg AS，等·，Α new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9 ；374(6518) :168-73 ；Nuttall SD,^ . , Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries，Mol Immunol. 2001 Aug ；38 (4) :313-26 ；Hamers-Casterman C，等·，Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3 ；363 (6428) :446-8 ；Gill DS，等·，Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds，Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec ； 17 (6) :653-8. Epub 2006 Oct 19。例如，抗體或抗原結合片段可以通過基因工程被引入。在該技術中，與其他方法一樣，產(chǎn)生抗體的細胞針對期望抗原或免疫原被敏化。從產(chǎn)生抗體的細胞分離的信使RNA 被用作使用PCR擴增制備cDNA的模板。各自含有一個重鏈基因和一個輕鏈基因的保持最初抗原特異性的載體的文庫通過將擴增的免疫球蛋白cDNA的適當部分插入表達載體來產(chǎn)生。組合文庫通過將重鏈基因文庫與輕鏈基因文庫組合而構建。這產(chǎn)生共表達重鏈和輕鏈的克隆(類似于抗體分子的Fab片段或抗原結合片段)文庫。帶有這些基因的載體被共轉染進入宿主細胞。當抗體基因合成在轉染的宿主中被誘導時，重鏈和輕鏈蛋白自組裝以產(chǎn)生可通過抗原或免疫原篩選來檢測的活性抗體。感興趣的抗體編碼序列包括天然序列編碼的那些，以及借助遺傳密碼子簡并性而在序列上不與公開的核酸相同的核酸，及其變體。變體多肽可以包括氨基酸(aa)取代、添加或缺失。氨基酸取代可以是保守的氨基酸取代以消除非必需氨基酸，例如以改變糖基化位點，或者通過取代或缺失對于功能不必要的一個或多個半胱氨酸殘基而最小化錯折疊。 變體可以被設計為保留或具有特定蛋白區(qū)域(例如功能結構域、催化氨基酸殘基、等)的增強的生物活性。變體還包括本文公開的多肽的片段，特別是生物活性片段和/或對應于功能結構域的片段?？寺〉幕虻捏w內誘變技術是已知的。本發(fā)明還包括已經(jīng)使用普通分子生物學技術修飾的多肽，以提高其對蛋白降解的抗性或優(yōu)化溶解性或使它們更適合作為治療劑。通過將獲自一個物種的抗體生成細胞的可變輕鏈和重鏈區(qū)和Vh)與來自另一物種的恒定輕鏈和重鏈區(qū)組合，可以通過重組方式制成嵌合抗體。通常，嵌合抗體利用嚙齒類或兔的可變區(qū)和人恒定區(qū)，以產(chǎn)生具有主要是人結構域的抗體。此類嵌合抗體的產(chǎn)生是本領域公知的，并且可以通過標準方式獲得(例如在美國專利號5，624，659中所述，其在此通過引用整體并入)。還涵蓋的是，本發(fā)明嵌合抗體的人恒定區(qū)可以選自IgGl、IgG2、IgG3、 IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGlU IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、 IgG17、IgG18 或 IgG19 恒定區(qū)。人源化抗體被構建為含有甚至更多的人樣免疫球蛋白結構域，并且僅加入動物來源抗體的互補決定區(qū)。這通過小心檢查單克隆抗體的可變區(qū)的超變環(huán)序列并使它們適應人抗體鏈的結構來實現(xiàn)。盡管表面復雜，但該過程在實踐中是直接的。參見例如美國專利號 6，187，觀7，在此通過引用全部并入。除了完整免疫球蛋白(或其重組對應物)，包含表位結合位點的免疫球蛋白片段 (例如Fab’、F(ab’)2或其他片段)可以被合成?！捌巍被蜃钚〉拿庖咔虻鞍卓梢岳弥亟M免疫球蛋白技術來設計。例如，用于本發(fā)明的“Fv”免疫球蛋白可以通過合成融合的可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)來產(chǎn)生?？贵w組合也是感興趣的，例如包括兩個不同F(xiàn)v特異性的雙抗體。在本發(fā)明另一實施方案中，SMIP (小分子免疫藥物)、駱駝抗體、納米抗體和IgNAR被免疫球蛋白片段所涵蓋。免疫球蛋白及其片段可以在翻譯后修飾，例如增加效應部分例如化學連接體、可檢測部分例如熒光染料、酶、毒素、底物、生物發(fā)光物質、放射性物質、化學發(fā)光部分及類似物、或特異性結合部分例如鏈霉親和素、親和素或生物素、及類似物可以用于本發(fā)明方法和組合物。其他效應部分的實例在下文提供。術語“穩(wěn)定表達或長時間表達期望的分泌異源多肽的多倍體酵母”指持續(xù)至少幾天至一周、更優(yōu)選至少一個月、更優(yōu)選至少1-6個月和甚至更優(yōu)選超過一年以閾值表達水平、通常至少10-25mg/升且更優(yōu)選明顯更高地分泌所述多肽的酵母培養(yǎng)物。術語“分泌預期量的重組多肽的多倍體酵母培養(yǎng)物”指穩(wěn)定或長期分泌至少 10-25mg/升異源多肽、更優(yōu)選至少50-500mg/升和最優(yōu)選500-1000mg/升或更多的培養(yǎng)物。如果多核苷酸序列根據(jù)基因編碼翻譯產(chǎn)生多肽序列(即，多核苷酸序列"編碼" 多肽序列)，則所述多核苷酸序列"對應于"所述多肽序列，如果兩個多核苷酸序列編碼同一個多肽序列，則一個多核苷酸序列"對應于"另一個多核苷酸序列。DNA構建提的“異源”區(qū)或結構域是較大DNA分子內可識別的DNA區(qū)段，發(fā)現(xiàn)其不與較大分子天然結合。因此，當異源區(qū)編碼哺乳動物基因時，該基因側翼通常是在來源生物體基因組中不在哺乳動物基因組DNA側翼的DNA。異源區(qū)的另一個實例是其中編碼序列本身不是天然存在的構建體(例如，其中基因組編碼序列含有內含子的cDNA或具有不同于天然基因的密碼子的合成序列)。等位基因變異或天然存在的突變事件不產(chǎn)生本文定義的 DNA異源區(qū)。“編碼序列”是對應于或編碼蛋白或肽序列的框內密碼子序列(就遺傳密碼而言)。如果兩個編碼序列或其互補序列編碼相同的氨基酸序列，則這兩個編碼序列彼此對應。與適當?shù)恼{節(jié)序列結合的編碼序列可以被轉錄并翻譯成多肽。多腺苷酸化信號和轉錄終止序列通常位于編碼序列的3'?！皢幼有蛄?是能夠結合細胞中的RNA聚合酶并啟動下游(3'方向)編碼序列轉錄的DNA調節(jié)區(qū)。啟動子序列通常含有用于結合影響編碼序列轉錄的調節(jié)分子(例如轉錄因子)的其他位點。當RNA聚合酶結合細胞中的啟動子序列并將編碼序列轉錄入mRNA時，編碼序列在啟動子序列的“控制下”或者“可操作連接”至啟動子，所述mRNA然后被翻譯成編碼序列編碼的蛋白。載體用于將外源物質(例如DNA、RNA或蛋白)引入生物體或宿主細胞。典型的載體包括重組病毒(對于多核苷酸)和脂質體或其他脂質聚集體(對于多肽和/或多核苷酸)?！癉NA載體"是復制子，例如質粒、噬菌體或黏粒，另一多核苷酸區(qū)段可以與其連接以實現(xiàn)所連接區(qū)段的復制?！氨磉_載體"是含有調節(jié)序列的DNA載體，所述調節(jié)序列將指導適當宿主細胞的肽合成。這通常指結合RNA聚合酶并啟動mRNA轉錄的啟動子，以及指導mRNA翻譯成多肽的核糖體結合位點和起始信號。多核苷酸序列在適當位置和正確的閱讀框內加入表達載體，隨后載體轉化適當?shù)乃拗骷毎?，能夠產(chǎn)生所述多核苷酸序列編碼的多肽。示例性表達載體及其使用的技術描述于下述出版物01d等.，！Principles of Gene Manipulation :An Introduction to Genetic Engineering, Blackwell Scientific Publications,4 片反，1989 ；Sambrook 等.，Molecular Cloning :A Laboratory Manual, 第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989 ；Sambrook 等.,Molecular Cloning :A Laboratory Manual,第 3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001 ； Gorman, " High Efficiency Gene Transfer into Mammalian Cells, " DNA Cloning, 第 II 卷，Glover, D. Μ·，編，IRL Press, Washington, D. C.，pp. 143 190 (1985)。例如，脂質體或其他脂質聚集物可以包括脂質，例如磷脂酰膽堿(卵磷脂) (PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷酸酰絲氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂、心磷脂、磷脂酸(PA)、脂肪酸、神經(jīng)節(jié)苷酯、糖脂 (glucolipid)、糖脂(glycolipid)、單-、二或三酸甘油酯、神經(jīng)酰胺、腦苷脂及其組合；陽離子脂質(或其他陽離子兩親化合物)，例如1，2_ 二油烯基氧基-3-(三甲基氨基)丙烷 (DOTAP) ；N-膽固醇基氧基西維因-3，7，12-三氮雜十五烷-1，15-二胺(CTAP) ；N-[l-(2, 3、_雙十四烷氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羥基乙基溴化銨(DMRIE) ；N_[l_ (2，3，- 二油烯基氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羥基乙基溴化銨(DORIE) ；N-[1-(2，3-二油烯基氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA) ；3β [N-(N' ,N' -二甲基氨基乙烷)氨基甲?；鵠膽固醇(DC-Choi)；和二甲基雙十八烷基銨(DDAB) ；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、含有膽固醇的DOPC ；及其組合；和/或親水性聚合物，例如聚乙烯比咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羥基丙基噁唑啉、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羥基丙基甲基丙烯酸酯、聚羥基乙基丙烯酸酯、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯二醇、聚天冬酰胺及其組合。其他適合的陽離子脂質描述于Miller，Angew. Chem. Int. Ed. 37 1768 1785 (1998)，和 Cooper 等·，Chem. Eur. J. 4 (1) 137 151 (1998)。月旨質體可以交聯(lián)、部分交聯(lián)或不交聯(lián)。交聯(lián)的脂質體可以包括交聯(lián)以及非交聯(lián)的組分。適合的陽離子脂質體或細胞轉染劑可商業(yè)途徑獲得，并且也可以如下所述制備=Sipkins等.， Nature Medicine, 1998，4 (5) (1998)，623 626 或 Miller，同上。示例性的脂質體包括可聚合的兩性離子或中性脂質、可聚合的整聯(lián)蛋白靶向脂質和可聚合的陽離子脂質，適合結合核酸。脂質體可以任選地包括提供增加的效力的肽，例如美國專利號7，297, 759中所述。 其他示例性脂質體和其他脂質聚集物描述于美國專利號7，166，2980多核苷酸序列的"擴增"是體外產(chǎn)生特定核酸序列的多個拷貝。擴增的序列通常是DNA形式。進行此類擴增的多種技術描述于Van Brunt的綜述文章(1990，Bio/Technol.， 8(4) :291-294)。聚合酶鏈式反應或PCR是核酸擴增的典型，本文PCR的使用應該被認為是其他適合的擴增技術的示例。脊椎動物中抗體的一般結構目前是公知的(Edelman, G. M.，Ann. N. Y. Acad. Sci.， 190:5(1971))。抗體由分子量約23，000道爾頓的兩個相同輕的多肽鏈(“輕鏈”)和分子量約53，000-70，000的兩個相同重的鏈(“重鏈”)組成。四條鏈通過二硫鍵結合成“Y”構型，其中輕鏈在“Y”構型口處開始在重鏈外側?！癥”構型的“分支”部分被指定為Fab區(qū)；“Y” 構型的干部分被指定為Fc區(qū)。氨基酸方向從“Y”構型頂部N末端到每條鏈的底部C末端。N末端具有對引發(fā)其的抗原特異性的可變區(qū)，并且長度約100個氨基酸，輕鏈和重鏈之間以及抗體與抗體之間存在微小差異?？勺儏^(qū)在每條鏈中連接至恒定區(qū)，恒定區(qū)延伸鏈的剩余長度并且在特定類別的抗體中不改變抗體特異性(即，引發(fā)其的抗原)。存在五種已知的主要的恒定區(qū)類別，決定免疫球蛋白分子類別(IgG, IgM, IgA, IgD和IgE，對應于γ、μ、α、δ禾口 ε (gamma、mu、 alpha、delta或^silon)重鏈恒定區(qū))。恒定區(qū)或類別決定抗體隨后的效應子功能，包括補體激活(Kabat, Ε. A. , Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry,第 2 版，p. 413-436，Holt, Rinehart, Winston (1976))和其他細胞應答(Andrews, D. W.，等·， Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B.Sanders(1980) ；Kohl, S.,等·，Immunology,48 187(1983))；而可變區(qū)決定與之反應的抗原。輕鏈被分類為κ (kappa)或λ (lambda) 0每個重鏈類別可以與κ或λ輕鏈配對。當免疫球蛋白由雜交瘤或B細胞產(chǎn)生時，輕鏈和重鏈彼此共價鍵合，并且兩條重鏈的“尾”部分通過二硫鍵彼此鍵合。詞語“可變區(qū)”或“VR”指抗體中每對輕鏈和重鏈內直接參與抗體與抗原結合的結構域。每條重鏈在一端具有可變結構域(Vh)，隨后是許多恒定結構域。每條輕鏈在一端具有可變結構域并且在另一端具有恒定結構域；輕鏈的恒定結構域與重鏈的第一恒定結構域對齊，并且輕鏈可變結構域與重鏈可變結構域對齊。詞語“互補決定區(qū)”、“超變區(qū)”或“CDR”指抗體輕鏈或重鏈可變區(qū)中存在的超變或互補決定區(qū)(CDR)的一個或多個(參見Kabat，Ε. Α.等.，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. , (1987))。 這些詞語包括 Kabat 等定義的超變區(qū)(“kquences of Proteins of Immunological Interest，，，Kabat E.，等·，US Dept. of Health and Human Services, 1983)或抗體三維結構中的超變環(huán)(Chothia 和 Lesk，J Mol. Biol. 196 901-917(1987))。每條鏈中的 CDR 通過構架區(qū)保持緊密靠近并與其他鏈的CDR —起促進抗原結合位點的形成。在CDR中存在已經(jīng)被描述為選擇決定區(qū)(SDR)的選擇氨基酸，其代表抗體-抗原相互作用中CDR使用的關鍵接觸殘基(Kashmiri, S. , Methods, 36 :25-34 (2005)) 詞語“構架區(qū)”或“FR”指抗體輕鏈和重鏈可變區(qū)內的構架區(qū)的一個或多個(參見 Kabat, Ε. A.等·，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. , (1987))。這些詞語包括抗體輕鏈和重鏈可變區(qū)內 CDR之間的氨基酸序列?？笽L-6抗體及其結合片段本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并具有包括以下所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKL LIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 2)或 AIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCQASQSINNELSWYQQKPG KAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO 709).本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并具有包括以下所列序列的可變重鏈序列的抗體
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METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGI IYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO 3)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQ APGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLV TVSS(SEQ ID NO :657).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO 2或709的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 3或SEQ ID NO :657的可變重鏈序列的互補決定區(qū) (CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 8和SEQ ID NO 9的多肽序列中的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上文所列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 2或709的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :5和SEQ ID NO :6的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :3或SEQ ID NO: 657的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8和SEQ ID NO :9的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中， 本發(fā)明抗體包括上文所列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :2或657的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 3 或709的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :2或709的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :3和SEQ ID NO :657的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8和SEQ ID NO 9的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成SEQ ID NO :2或709的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :3或657的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 2 或709的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 4 ；SEQ ID NO 5 ；和SEQ ID NO 6)；和SEQ ID NO :3或SEQ ID NO :657的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 7 ；SEQ ID NO :8 ；和 SEQ ID NO :9)。本發(fā)明還涵蓋其中如下所述的變體SEQ ID NO :18或SEQ ID NO 19的重鏈多肽序列的任一個取代SEQ ID NO :3或SEQ ID NO :657的重鏈多肽序列；SEQ ID N0:20的輕鏈多肽序列取代SEQ ID NO 2或SEQ ID NO :709的輕鏈多肽序列；和SEQ ID NO :120的重鏈 CDR序列取代SEQ ID NO 8的重鏈CDR序列。
在本發(fā)明一個實施方案中，抗IL-6抗體是包括SEQ ID NO :2和SEQ ID NO :3的 Abl，包括 SEQ ID NO :657 和 SEQ ID NO :709 (其分別由 SEQ ID NO :700 和 SEQ ID NO :723 中的核酸序列編碼)的抗體，或者包括前段所列或包括在圖34-37中可選SEQ ID NO并且具有至少一種本文所述生物活性的抗體。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKL LIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQCDDAATYYCQQGYSGSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFY(SEQ ID NO 21)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIG FINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDPWGPGTLVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO:22).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :21的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :23、SEQ ID NO 24和SEQ ID NO 25的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :22的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的 SEQ ID NO 26,SEQ ID N0:27和SEQ ID NO J8的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 21的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO 23,SEQ ID NO 24 和SEQ ID NO 25的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 22的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :26、SEQ ID NO 27和SEQ ID NO 28的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:21的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:22的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :21的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO 23, SEQ ID NO 24和SEQ ID NO 25的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :22的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO 26, SEQ ID NO 27和SEQ ID NO 28的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成SEQ ID NO 21的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO 22的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 21的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 23 ；SEQ ID NO 24 ；禾口 SEQ ID NO 25)；禾口 SEQ ID NO 22 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 26 ；SEQ ID NO 27 ；禾口 SEQ ID NO 28)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab2，包括SEQ ID NO :21和SEQ ID NO :22，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPP KLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 37)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGF ITMSDNINYASffAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGTMGRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO:38).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :37的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :39、SEQ ID NO 40和SEQ ID NO 41的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :38的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的 SEQ ID NO 42,SEQ ID N0:43和SEQ ID NO :44的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :37的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO 39、SEQ ID NO 40 和SEQ ID NO 41的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 38的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :42、SEQ ID NO 43和SEQ ID NO 44的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:37的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:38的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :37的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :39、SEQ ID NO 40和SEQ ID NO 41的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :38的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :42、SEQ ID NO 43和SEQ ID NO 44的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或
37多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 37的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO 38的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 37的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 39 ；SEQ ID NO 40 ；禾口 SEQ ID NO 41)；禾口 SEQ ID NO 38 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 42 ；SEQ ID NO 43 ；禾口 SEQ ID NO 44)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab3，包括SEQ ID NO 37和SEQ ID NO :38，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLffLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPP KLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDDAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 53)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNffVRQAPGKGLEffIG FITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSPTPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDLWGHGTLVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO:54).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :53的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :55、SEQ ID NO 56和SEQ ID NO 57的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :54的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的 SEQ ID NO 58,SEQ ID N0:59和SEQ ID NO :60的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :53的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO 55、SEQ ID NO 56 和SEQ ID NO 57的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 54的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :58、SEQ ID NO 59和SEQ ID NO 60的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:53的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:54的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :53的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO 55, SEQ ID NO 56和SEQ ID NO 57的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 54的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :58、SEQ ID NO 59和SEQ ID NO 60的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 53的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO 54的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 53的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 55 ；SEQ ID NO 56 ；禾口 SEQ ID NO 57)；禾口 SEQ ID NO 54 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 58 ；SEQ ID NO 59 ；禾口 SEQ ID NO 60)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab4，包括SEQ ID NO 53和SEQ ID NO :54，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPP KYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGFSGNIFAFGGGTEVWKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNF(SEQ ID NO 69)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGI IGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARGGPGNG⑶IWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPL APSSKSTSGGTAALGCLVKD(SEQ ID NO:70).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :69的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :71、SEQ ID NO -J2和SEQ ID NO 73的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :70的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的 SEQ ID NO 74,SEQ ID N0:75和SEQ ID NO :76的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :69的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :71、SEQ ID NO :72 和SEQ ID NO 73的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 70的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :74、SEQ ID NO 75和SEQ ID NO 76的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:69的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:70的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :69的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO 71, SEQ ID NO 72和SEQ ID NO 73的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :70的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :74、SEQ ID NO 75和SEQ ID NO 76的多肽序列的一個或多個。
本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 69的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO 70的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 69的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 71 ；SEQ ID NO -J2 ；禾口 SEQ ID NO 73)；禾口 SEQ ID NO 70 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 74 ；SEQ ID NO 75 ；禾口 SEQ ID NO 76)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab5，包括SEQ ID NO 69和SEQ ID NO :70，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPK LLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVWKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNF(SEQ ID NO 85)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGI IYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDLWGPGTLVTVSSASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD(SEQ ID NO 86).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :85的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :87、SEQ ID NO 88和SEQ ID NO 89的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :86的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的 SEQ ID NO 90,SEQ ID N0:91和SEQ ID NO :92的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :85的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 87、SEQ ID NO 88 和SEQ ID NO 89的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 86的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :91、SEQ ID NO 92和SEQ ID NO 93的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:85的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID N0:86的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :85的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :87、SEQ ID NO 88和SEQ ID NO 89的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :86的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :90、SEQ ID NO 91和SEQ ID NO 92的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 85的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO 86的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 85的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 87 ；SEQ ID NO 88 ；禾口 SEQ ID NO 89)；禾口 SEQ ID NO 86 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 90 ；SEQ ID NO 91 ；禾口 SEQ ID NO 92)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab5，包括SEQ ID NO 85和SEQ ID NO :86，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKL LIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNF(SEQ ID NO :101)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGM IYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO :102).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :101的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 103,SEQ ID NO :104禾口 SEQ ID NO :105的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 102的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :107,SEQ ID NO :108和SEQ ID NO :109的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 101的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 103, SEQ ID NO: 104和SEQ ID NO :105的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :102的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :107、SEQ ID NO :108和SEQ ID NO 109的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 101的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :102的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :101的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :103, SEQ ID NO :104禾口 SEQ ID NO :105的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :102的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :106, SEQ ID NO :107和SEQ ID NO :108的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 101的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :102的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :101的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 103 ；SEQ ID NO :104 ；和 SEQ ID NO :105)；和 SEQ ID NO :102 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 106 ；SEQ ID NO :107 ；禾口 SEQ ID NO :108)。本發(fā)明還涵蓋其中如下所述的變體SEQ ID NO :117或SEQ ID NO :118的重鏈多肽序列的任一個取代SEQ ID NO 102的重鏈多肽序列；SEQ ID NO :119的輕鏈多肽序列取代SEQ ID NO :101的輕鏈多肽序列；和SEQ ID NO 121的重鏈CDR序列取代SEQ ID NO: 107的重鏈⑶R序列。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab7，包括SEQ ID NO :101和SEQ ID NO :102或者可選地前面段落所列的SEQ ID N0，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVGNNQDLSWFQQRPGQPPK LLIYEISKLESGVPSRFSGSGSGTHFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNA(SEQ ID NO :122)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCHSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSRTMSWVRQAPGKGLEWIGYI WSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARLGDTGGHAYATRLNL(SEQ ID NO :123).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :122的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 124,SEQ ID NO :125和SEQ ID NO :1 的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 123的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :127,SEQ ID NO :1 和SEQ ID NO :1 的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :122的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 124, SEQ ID NO: 125和SEQ ID NO :1 的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :123的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :127、SEQ ID NO 128和SEQ ID NO 129的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 122的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :123的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :122的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :124, SEQ ID NO :125和SEQ ID NO 126的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :123的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :127, SEQ ID NO 128和SEQ ID NO 129的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 122的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :123的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :122的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 124 ；SEQ ID NO :125 ；和 SEQ ID NO :126)；和 SEQ ID NO :123 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 127 ；SEQ ID NO :128 ；禾口 SEQ ID NO :129)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab8，包括SEQ ID NO :122和SEQ ID NO :123，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVSISCQSSQSVYSNKYLAWYQQKPGQPPK LLIYWTSKLASGAPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGAYDDDADNA(SEQ ID NO :138)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTASGFSLEGGYMTWVRQAPGKGLEWIGIS YDSGSTYYASffAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRSLKYPTVTSDDL(SEQ ID NO :139).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :138的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 140,SEQ ID NO :140和SEQ ID NO :142的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 139的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :143,SEQ ID NO :144禾口 SEQ ID NO :145的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :138的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 140, SEQ ID NO: 140和SEQ ID NO :142的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :139的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:143、SEQ ID NO :144禾口 SEQ ID NO: 145的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 138的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :139的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :138的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :140, SEQ ID NO :141和SEQ ID NO :142的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :139的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :143, SEQ ID NO :144禾口 SEQ ID NO :145的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 138的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :139的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :138的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 140 ；SEQ ID NO :141 ；和 SEQ ID NO :142)；和 SEQ ID NO :139 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 143 ；SEQ ID NO :144 ；禾口 SEQ ID NO :145)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab9，包括SEQ ID NO :138和SEQ ID NO :139，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGQPPK LLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAAAYYCLGGYDDDADNA(SEQ ID NO :154)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSLSSNTINWVRQAPGKGLEWIGYI WSGGSTYYASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGYASGGYPYATRLDL(SEQ ID NO :155).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO 154的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:156、SEQ ID NO :157和SEQ ID NO :158的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 155的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :159,SEQ ID NO :160和SEQ ID NO :161的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :巧4的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 156,SEQ ID NO: 157和SEQ ID NO :158的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :155的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :159、SEQ ID NO :160和SEQ ID NO 161的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :1 的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :155的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 154的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :156, SEQ ID NO :157和SEQ ID NO :158的多肽序列的一個或多個。
在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :155的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :159, SEQ ID NO :160和SEQ ID NO :161的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 154的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :155的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :154的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 156 ；SEQ ID NO :157 ；和 SEQ ID NO :158)；和 SEQ ID NO :155 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 159 ；SEQ ID NO :160 ；和SEQ ID NO :161)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是AblO，包括SEQ ID N0:1M和SEQ ID NO 155,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNDYLSWYQQRPGQRPK LLIYGASKLASGVPSRFKGSGSGKQFTLTISGVQCDDAATYYCLGDYDDDADNT(SEQ ID NO :170)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTLSTNYYLSWVRQAPGKGLEWIGI IYPSGNTYCAKffAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARNYGGDESL(SEQ ID NO :171).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :170的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:172、SEQ ID NO :173和SEQ ID NO :174的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 171的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :175,SEQ ID NO :176和SEQ ID NO :177的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :170的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 172,SEQ ID NO: 173和SEQ ID NO :174的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :171的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :175、SEQ ID NO :176和SEQ ID NO 177的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 170的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :171的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :170的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :172, SEQ ID NO :173和SEQ ID NO :174的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :171的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :175, SEQ ID NO :176和SEQ ID NO :177的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 170的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :171的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :170的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 172 ；SEQ ID NO :173 ；和 SEQ ID NO :174)；和 SEQ ID NO :171 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 175 ；SEQ ID NO :176 ；禾口 SEQ ID NO :177)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abll，包括SEQ ID NO :170和SEQ ID NO :171，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASETIGNALAffYQQKSGQPPKLL IYKASKLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQWCYFGDSV(SEQ ID NO :186)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVTVLKGVQCQEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFDFSSGYYMCWVRQAPGKGLEWIA CIFTITTNTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYLCARGIYSDNNYYAL(SEQ ID NO :187).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :186的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 188,SEQ ID NO :189和SEQ ID NO :190的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 187的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID N0:191、SEQ ID NO :192和SEQ ID NO :193的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :186的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 188, SEQ ID NO: 189和SEQ ID NO :190的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :187的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :191、SEQ ID NO :192和SEQ ID NO 193的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 186的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :187的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :186的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :188, SEQ ID NO :189和SEQ ID NO :190的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :187的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :191, SEQ ID NO :192和SEQ ID NO :193的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 186的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :187的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :186的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 188 ；SEQ ID NO :189 ；和 SEQ ID NO :190)；和 SEQ ID NO :187 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 191 ；SEQ ID NO :192 ；和SEQ ID NO :193)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl2，包括SEQ ID NO :186和SEQ ID NO :187，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASESIGNALAWYQQKPGQPPKLL IYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCADAAAYYCQWCYFGDSV(SEQ ID NO :202)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQQQLVESGGGLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLESIA CIFTITDNTYYANWAKGRFTISKPSSPTVTLQMTSLTAADTATYFCARGIYSTDNYYAL(SEQ ID NO :203).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :202的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :204、SEQ ID NO :205和SEQ ID NO :206的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 203的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :207,SEQ ID NO :208和SEQ ID NO :209的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 202的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :204、SEQ ID NO 205和SEQ ID NO :206的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :203的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :207、SEQ ID NO :208和SEQ ID NO 209的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 202的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :203的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :202的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :204, SEQ ID NO :205和SEQ ID NO :206的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :203的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :207, SEQ ID NO :208和SEQ ID NO :209的多肽序列的一個或多個。
本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 202的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :203的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :202的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 204 ；SEQ ID NO :205 ；和SEQ ID NO :206)；和SEQ ID NO :203 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 207 ；SEQ ID NO :208 ；禾口 SEQ ID NO :209)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl3，包括SEQ ID NO :202和SEQ ID NO :203，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSVSSYLNWYQQKPGQPPKLL IYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGTSSSYGAA(SEQ ID NO :218)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGISLSSNAISWVRQAPGKGLEWIGI ISYSGTTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDDPTTVMVMLIPFGAGMDL(SEQ ID NO 219).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :218的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :220、SEQ ID NO :221和SEQ ID NO :222的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 219的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :223,SEQ ID NO :2 和SEQ ID NO :225的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :218的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :220、SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO :222的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :219的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:223、SEQ ID NO :2 和SEQ ID NO: 225的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 218的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :219的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :218的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :220, SEQ ID NO :221和SEQ ID NO :222的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :219的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :223, SEQ ID NO :224和SEQ ID NO :225的多肽序列的一個或多個。
本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 218的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :219的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :218的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 220 ；SEQ ID NO :221 ；和SEQ ID NO :222)；和SEQ ID NO :219 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 223 ；SEQ ID NO :224 ；禾口 SEQ ID NO :225)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl4，包括SEQ ID NO :218和SEQ ID NO :219，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASPVSAAVGGTVTINCQASQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPK GLIYSASTLDSGVPLRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSSGDCYA(SEQ ID NO :234)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIACI VTGNGNTYYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKAYDL(SEQ ID NO :235).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :234的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :236、SEQ ID NO :237和SEQ ID NO :238的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 235的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :239,SEQ ID NO :240和SEQ ID NO :241的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :2；34的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :236、SEQ ID NO: 237和SEQ ID NO :238的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :235的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :239、SEQ ID NO :240和SEQ ID NO 241的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :234的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :235的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 234的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :236, SEQ ID NO :237和SEQ ID NO :238的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :235的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :239, SEQ ID NO :240和SEQ ID NO :241的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 234的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO 235的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 234的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 236 ；SEQ ID NO :237 ；和SEQ ID NO :238)；和SEQ ID NO :235 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 239 ；SEQ ID NO :240 ；和SEQ ID NO :241)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl5，包括SEQ ID NO :234和SEQ ID NO :235，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGSTFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWYQQKPGQPPK LLIYGASTLASGVPSRFKGTGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVFNDDSDDA(SEQ ID NO :250)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVPKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTLSGFSLSAYYMSWVRQAPGKGLEWIGFI TLSDHISYARffAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGffGAMGRLDL(SEQ ID NO :251).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :250的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:252、SEQ ID NO :253和SEQ ID NO :2 的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 251的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :255,SEQ ID NO :256和SEQ ID NO :257的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :250的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :252、SEQ ID NO: 253和SEQ ID NO 254的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :251的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :255、SEQ ID NO :256和SEQ ID NO 257的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 250的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :251的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :250的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :252, SEQ ID NO :253和SEQ ID NO :254的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :251的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :255, SEQ ID NO :256和SEQ ID NO :257的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 250的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :251的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :250的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 252 ；SEQ ID NO :253 ；和SEQ ID NO :254)；和SEQ ID NO :251 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 255 ；SEQ ID NO :256 ；和SEQ ID NO :257)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl6，包括SEQ ID NO :250和SEQ ID NO :251，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQASQSVYNNKNLAWYQQKSGQPPK LLIYWASTLASGVSSRFSGSGSGTQFTLTVSGVQCDDAATYYCLGVFDDDADNA(SEQ ID NO :266)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYSMTWVRQAPGKGLEYIGVI GTSGSTYYATffAKGRFTISRTSTTVALKITSPTTEDTATYFCVRSLSSITFL(SEQ ID NO :267).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :266的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :268,SEQ ID NO :269和SEQ ID NO :270的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 267的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID N0:271、SEQ ID NO :272和SEQ ID NO :273的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :266的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :268、SEQ ID NO: 269和SEQ ID NO :270的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :267的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :271、SEQ ID NO :272和SEQ ID NO 273的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 266的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :267的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :266的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :268, SEQ ID NO :269和SEQ ID NO :270的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :267的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO 271、SEQ ID NO :272和SEQ ID NO :273的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成SEQ ID NO 266的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :267的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :266的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 268 ；SEQ ID NO :269 ；和SEQ ID NO :270)；和SEQ ID NO :267 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 271 ；SEQ ID NO :272 ；禾口 SEQ ID NO :273)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl7，包括SEQ ID NO :266和SEQ ID NO J67，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPASVEAAVGGTVTINCQASQNIYRYLAWYQQKPGQPPKFL IYLASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSSNSVA(SEQ ID NO :282)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLVESG⑶LVQPEGSLTLTCTASELDFSSGYWICWVRQVPGKGLEWIG CIYTGSSGSTFYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGFGYFKL(SEQ ID NO :283).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :282的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :284,SEQ ID NO :285和SEQ ID NO :286的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 283的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :287,SEQ ID NO :288和SEQ ID NO :289的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 282的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :284、SEQ ID NO 285和SEQ ID NO :286的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :283的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :287, SEQ ID NO :288和SEQ ID NO 289的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 282的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :283的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :282的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :284, SEQ ID NO :285和SEQ ID NO :286的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :283的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :287, SEQ ID NO :288和SEQ ID NO :289的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 282的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :283的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :282的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 284 ；SEQ ID NO :285 ；和SEQ ID NO :286)；和SEQ ID NO :283 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 287 ；SEQ ID NO :288 ；和SEQ ID NO 289)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl8，包括SEQ ID NO :282和SEQ ID NO :觀3，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASEDIYRLLAWYQQKPGQPPKLL IYDSSDLASGVPSRFKGSGSGTEFTLAISGVQCDDAATYYCQQAWSYSDIDNA(SEQ ID NO :298)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLEWIGII TTSGNTFYASWAKGRLTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARTSDIFYYRNL(SEQ ID NO :299).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :298的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :300、SEQ ID NO :301和SEQ ID NO :302的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 299的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :303,SEQ ID NO :304和SEQ ID NO :305的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :298的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :300、SEQ ID NO: 301和SEQ ID NO :302的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :299的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:303、SEQ ID NO :304和SEQ ID NO: 305的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 298的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :299的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :298的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :300, SEQ ID NO :301和SEQ ID NO :302的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :299的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :303, SEQ ID NO :304和SEQ ID NO :305的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 298的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :299的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :298的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 300 ；SEQ ID NO :301 ；和SEQ ID NO :302)；和SEQ ID NO :299的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 303 ；SEQ ID NO :304 ；禾口 SEQ ID NO :305)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Abl9，包括SEQ ID NO :298和SEQ ID NO :四9，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTASPVSAAVGATVTINCQSSQSVYNDMDLAWFQQKPGQPPK LLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCLGAFDDDADNT(SEQ ID NO :314)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLTRHAITWVRQAPGKGLEWIGCI WSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARVIGDTAGYAYFTGLDL(SEQ ID NO :315).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :314的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:316、SEQ ID NO :317禾口 SEQ ID NO :318的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 315的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :320,SEQ ID NO :321和SEQ ID NO :322的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :314的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :316、SEQ ID NO: 317和SEQ ID NO :318的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :315的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :320、SEQ ID NO :321和SEQ ID NO 322的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :314的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :315的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 314的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :316, SEQ ID NO :317和SEQ ID NO :318的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :315的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :319、SEQ ID NO :320和SEQ ID NO :321的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 314的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :315的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :314的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 316 ；SEQ ID NO :317 ；和SEQ ID NO :318)；和SEQ ID NO :315 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 319 ；SEQ ID NO :320 ；禾口 SEQ ID NO :321)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab20，包括SEQ ID NO :314和SEQ ID NO :315，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSVYNWLSWYQQKPGQPPKLL IYTASSLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQGYTSDVDNV(SEQ ID NO :330)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEEAGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGII SSSGSTYYATWAKGRFTISQASSTTVDLKITSPTTEDSATYFCARGGAGSGGVWLLDGFDP(SEQ ID NO :331).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :330的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:332、SEQ ID NO :333和SEQ ID NO :3；34的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 331的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :335,SEQ ID NO :336和SEQ ID NO :337的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :330的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :332、SEQ ID NO: 333和SEQ ID NO :334的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :331的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :335、SEQ ID NO :336和SEQ ID NO 337的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 330的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :331的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :330的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :332, SEQ ID NO :333和SEQ ID NO :334的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :331的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :335, SEQ ID NO :336和SEQ ID NO :337的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 330的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :331的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :330的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 332 ；SEQ ID NO :333 ；和SEQ ID NO :334)；和SEQ ID NO :331 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 335 ；SEQ ID NO :336 ；和SEQ ID NO :337)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab21，包括SEQ ID NO :330和SEQ IDNO :331，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAKCADVVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASENIYNWLAWYQQKPGQPPKL LIYTV⑶LASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSSSYVDNV(SEQ ID NO :346)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNDYAVGffFRQAPGKGLEffI GYIRS SGTTAYATffAKGRFTISATSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGAGSSGVWILDGFAP(SEQ ID NO: 347).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :346的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 348,SEQ ID NO :349和SEQ ID NO :350的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 347的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :35USEQ ID NO :352和SEQ ID NO :353的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 346的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO 348,SEQ ID NO 349和SEQ ID NO :350的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :347的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :351、SEQ ID NO :352和SEQ ID NO 353的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 346的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :347的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :346的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :348, SEQ ID NO :349和SEQ ID NO :350的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :347的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :351, SEQ ID NO :352和SEQ ID NO :353的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 346的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :347的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :346的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 348 ；SEQ ID NO :349 ；和SEQ ID NO :350)；和SEQ ID NO :347 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 351 ；SEQ ID NO :352 ；禾口 SEQ ID NO :353)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab22，包括SEQ ID NO :346和SEQ IDNO :347，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQSVYQNNYLSWFQQKPGQPPK LLIYGAATLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGAYRDVDS(SEQ ID NO :362)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFTSTYYIYWVRQAPGKGLEWIAC IDAGSSGSTYYATWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKWDYGGNVGWGYDL(SEQ ID NO :363).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :362的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :364、SEQ ID NO :365和SEQ ID NO :366的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 363的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :367,SEQ ID NO :368和SEQ ID NO :369的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 362的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :364、SEQ ID NO 365和SEQ ID NO :366的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :363的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :367、SEQ ID NO :368和SEQ ID NO 369的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 362的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :363的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :362的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :364, SEQ ID NO :365和SEQ ID NO :366的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :363的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :367, SEQ ID NO :368和SEQ ID NO :369的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 362的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :363的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :362的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 364 ；SEQ ID NO :365 ；和SEQ ID NO :366)；和SEQ ID NO :363 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 367 ；SEQ ID NO :368 ；和SEQ ID NO :369)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab23，包括SEQ ID NO :362和SEQ ID NO :363，并且具有本文所述生物活性的至少一種。
在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKFL IYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYDSVSNP(SEQ ID NO :378)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESG⑶LVKPEGSLTLTCKASGLDLGTYWFMCWVRQAPGKGLEWIAC IYTGS SGSTFYASffVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGYGYFKL(SEQ ID NO :379).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :378的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :380、SEQ ID NO :381和SEQ ID NO :382的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 379的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :383,SEQ ID NO :384和SEQ ID NO :385的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :378的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :380、SEQ ID NO: 381和SEQ ID NO :382的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :379的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:383、SEQ ID NO :384和SEQ ID NO: 385的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 378的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :379的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :378的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :380, SEQ ID NO :381和SEQ ID NO :382的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :379的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :383, SEQ ID NO :384和SEQ ID NO :385的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 378的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :379的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :378的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 380 ；SEQ ID NO :381 ；和SEQ ID NO :382)；和SEQ ID NO :379 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 383 ；SEQ ID NO :384 ；和SEQ ID NO :385)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是AbM，包括SEQ ID NO :378和SEQ ID NO :379，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGVTFAIEMTQSPFSVSAAVGGTVSISCQASQSVYKNNQLSWYQQKSGQPPK LLIYGASALASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDVQCDDAATYYCAGAITGSIDTDG(SEQ ID NO :394)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTTSGFSFSSSYFICWVRQAPGKGLEWIAC IYGGDGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAREWAYSQGYFGAFDL(SEQ ID NO :395).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :394的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :396、SEQ ID NO :397和SEQ ID NO :398的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 395的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :399,SEQ ID NO :400和SEQ ID NO :401的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :394的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :396、SEQ ID NO: 397和SEQ ID NO :398的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :395的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :399、SEQ ID NO :400和SEQ ID NO 401的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :394的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :395的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 394的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :396, SEQ ID NO :397和SEQ ID NO :398的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :395的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :399, SEQ ID NO :400和SEQ ID NO :401的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 394的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :395的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :394的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 396 ；SEQ ID NO :397 ；和SEQ ID NO :398)；和SEQ ID NO :395 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 399 ；SEQ ID NO :400 ；禾口 SEQ ID NO :401)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab25，包括SEQ ID NO :394和SEQ ID NO 395,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體
MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASEDIS SYLAffYQQKPGQPPKLL IYAASNLESGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTYGTISISDGNA(SEQ ID NO :410)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFI NPGGSAYYASWVKGRFTISKSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLIVSYGAFTI(SEQ ID NO 411).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :410的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:412、SEQ ID NO :413禾口 SEQ ID NO :414的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 411的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :415,SEQ ID NO :416和SEQ ID NO :417的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :410的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :412、SEQ ID NO: 413和SEQ ID NO :414的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :411的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :415、SEQ ID NO :416和SEQ ID NO 417的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 410的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :411的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :410的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :412, SEQ ID NO :413和SEQ ID NO :414的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :411的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :415, SEQ ID NO :416和SEQ ID NO :417的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 410的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :411的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :410的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 412 ；SEQ ID NO :413 ；和 SEQ ID NO :414)；和 SEQ ID NO :411 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 415 ；SEQ ID NO :416 ；和SEQ ID NO :417)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Al^6，包括SEQ ID NO :410和SEQ ID NO :411，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGIISISDGNA(SEQ ID NO :426)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFM NTCDNAYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLWAYGAFNI(SEQ ID NO :427).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO 426的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :428、SEQ ID NO :4 和SEQ ID NO :430的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 427的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :43USEQ ID NO :432和SEQ ID NO :433的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 426的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :428,SEQ ID NO 似9和SEQ ID NO :430的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :427的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :431、SEQ ID NO :432和SEQ ID NO 433的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 426的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :427的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :似6的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :428, SEQ ID NO 429和SEQ ID NO :430的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :427的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :431、SEQ ID NO :432和SEQ ID NO :433的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 426的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :427的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO 426的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 428 ；SEQ ID NO :429 ；和 SEQ ID NO :430)；和 SEQ ID NO :427 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 431 ；SEQ ID NO :432 ；禾口 SEQ ID NO :433)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab27，包括SEQ ID NO:似6和SEQ ID NO :427，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSEPVGGTVSISCQSSKSVMNNNYLAWYQQKPGQPPK LLIYGASNLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCQGGYTGYSDHGT(SEQ ID NO :442)
本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTVSGIDLSSYPMNWVRQAPGKGLEWIGFI NTGGTIVYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGSYVSSGYAYYFNV(SEQ ID NO :443).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :442的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :444、SEQ ID NO :445和SEQ ID NO :446的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 443的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :447,SEQ ID NO :448和SEQ ID NO :449的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 442的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO 444,SEQ ID NO 445和SEQ ID NO :446的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :443的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :447、SEQ ID NO :448和SEQ ID NO 449的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 442的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :443的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :442的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :444, SEQ ID NO :445和SEQ ID NO :446的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :443的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :447, SEQ ID NO :448和SEQ ID NO :449的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 442的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :443的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :442的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 444 ；SEQ ID NO :445 ；和 SEQ ID NO :446)；和 SEQ ID NO :443 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 447 ；SEQ ID NO :448 ；禾口 SEQ ID NO :449)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Al^8，包括SEQ ID NO :442和SEQ ID NO :443，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQSVYNNNWLSWFQQKPGQPPK LLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDVATYYCAGGYLDSVI(SEQ ID NO :458)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYSINWVRQAPGKGLEffIGII ANSGTTFYANWAKGRFTVSKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARESGMYNEYGKFNI(SEQ ID NO 459).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :458的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :460、SEQ ID NO :461和SEQ ID NO :462的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 459的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :463,SEQ ID NO :464和SEQ ID NO :465的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 458的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 460,SEQ ID NO 461和SEQ ID NO :462的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :459的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:463、SEQ ID NO :464和SEQ ID NO: 465的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 458的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :459的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :458的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :460, SEQ ID NO :461和SEQ ID NO :462的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :459的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :463, SEQ ID NO :464和SEQ ID NO :465的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 458的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :459的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :458的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 460 ；SEQ ID NO :461 ；和 SEQ ID NO :462)；和 SEQ ID NO :459 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 463 ；SEQ ID NO :464 ；禾口 SEQ ID NO :465)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是，包括SEQ ID NO :458和SEQ ID NO 459,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLL IFKASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN(SEQ ID NO :474)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITII YPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV(SEQ ID NO :475).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :474的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :476、SEQ ID NO :477和SEQ ID NO :478的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 475的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :479,SEQ ID NO :480和SEQ ID NO :481的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :474的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :476、SEQ ID NO: 477和SEQ ID NO :478的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :475的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :479、SEQ ID NO :480和SEQ ID NO 481的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :474的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :475的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 474的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :476, SEQ ID NO :477和SEQ ID NO :478的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :475的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :479, SEQ ID NO :480和SEQ ID NO :481的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 474的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :475的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :474的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 476 ；SEQ ID NO :477 ；和 SEQ ID NO :478)；和 SEQ ID NO :475 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 479 ；SEQ ID NO :480 ；禾口 SEQ ID NO :481)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab30，包括SEQ ID NO :474和SEQ ID NO 475,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLL IFRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN(SEQ ID NO :490)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV(SEQ ID NO :491).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :490的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :492、SEQ ID NO :493和SEQ ID NO :494的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 491的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :495,SEQ ID NO :496和SEQ ID NO :497的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO 490的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :492、SEQ ID NO 493和SEQ ID NO :494的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :491的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :495、SEQ ID NO :496和SEQ ID NO 497的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 490的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :491的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :490的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :492, SEQ ID NO :493和SEQ ID NO :494的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :491的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :495, SEQ ID NO :496和SEQ ID NO :497的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 490的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :491的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :490的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 492 ；SEQ ID NO :493 ；和 SEQ ID NO :494)；和 SEQ ID NO :491 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 495 ；SEQ ID NO :496 ；和SEQ ID NO :497)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab31，包括SEQ ID NO :490和SEQ ID NO :491，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVFNNMLSWYQQKPGHSPKL LIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCAGYKSDSNDO)NV(SEQ ID NO :506)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNRNSITWVRQAPGEGLEWIGII TGSGRTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGHPGLGSGNI(SEQ ID NO :507).
本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :506的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :508、SEQ ID NO :509和SEQ ID NO :510的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 507的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID N0:511、SEQ ID NO :512和SEQ ID NO :513的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :506的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :508、SEQ ID NO: 509和SEQ ID NO :510的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :507的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :511、SEQ ID NO :512和SEQ ID NO 513的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 506的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :507的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :506的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :508, SEQ ID NO :509和SEQ ID NO :510的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :507的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :511, SEQ ID NO :512和SEQ ID NO :513的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 506的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :507的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :506的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 508 ；SEQ ID NO :509 ；和SEQ ID NO :510)；和SEQ ID NO :507 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 511 ；SEQ ID NO :512 ；禾口 SEQ ID NO :513)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab32，包括SEQ ID NO :506和SEQ ID NO 507,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNYLSWYQQKPGQPPKL LIYTASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISEVQCDDAATYYCQGYYSGPIIT(SEQ ID NO :522)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNNYYIQWVRQAPGEGLEWIGII YAGGSAYYATffANGRFTIAKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGTFDGYEL(SEQ ID NO :523).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :522的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :524、SEQ ID NO :525和SEQ ID NO 526的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 523的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :527,SEQ ID NO :5 和SEQ ID NO :5 的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :522的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 524, SEQ ID NO: 525和SEQ ID NO :5 的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :523的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :527、SEQ ID NO 528和SEQ ID NO 529的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 522的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :523的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :522的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :524, SEQ ID NO :525和SEQ ID NO 526的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :523的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :527, SEQ ID NO 528和SEQ ID NO 529的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 522的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :523的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :522的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 524 ；SEQ ID NO :525 ；和SEQ ID NO 526)；和SEQ ID NO :523 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 527 ；SEQ ID NO 528 ；和SEQ ID NO :529)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab33，包括SEQ ID NO :522和SEQ ID NO :523，并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSVPV⑶TVTISCQSSESVYSNNLLSWYQQKPGQPPK LLIYRASNLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGAQCDDAATYYCQGYYSGVINS(SEQ ID NO :538)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMSWVRQAPGEGLEYIGFI NPGGSAYYASWASGRLTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARILIVSYGAFTI(SEQ ID NO 539).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :538的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO 540,SEQ ID NO :541和SEQ ID NO :542的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 539的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :543,SEQ ID NO :544和SEQ ID NO :545的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :538的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :540、SEQ ID NO: 541和SEQ ID NO :542的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :539的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO力43、SEQ ID NO :544和SEQ ID NO: 545的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 538的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :539的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :538的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :540, SEQ ID NO :541和SEQ ID NO :542的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :539的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :543, SEQ ID NO :544和SEQ ID NO :545的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 538的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :539的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :538的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 540 ；SEQ ID NO :541 ；和SEQ ID NO :542)；和SEQ ID NO :539 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 543 ；SEQ ID NO :544 ；和SEQ ID NO :545)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab!M，包括SEQ ID NO :538和SEQ ID NO 539,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLL IYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA(SEQ ID NO :554)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSKYYMSWVRQAPEKGLKYIGYI DSTTVNTYYATWARGRFTISKTSTTVDLKITSPTSEDTATYFCARGSTYFTDGGHRLDL(SEQ ID NO :555).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO 554的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :556、SEQ ID NO :557和SEQ ID NO :558的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 555的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :559,SEQ ID NO :560和SEQ ID NO :561的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :5 的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :556、SEQ ID NO: 557和SEQ ID NO :558的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :555的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :559、SEQ ID NO :560和SEQ ID NO 561的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :5 的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :555的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO 554的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :556, SEQ ID NO :557和SEQ ID NO :558的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :555的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :559, SEQ ID NO :560和SEQ ID NO :561的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 554的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :555的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :554的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 556 ；SEQ ID NO :557 ；和SEQ ID NO :558)；和SEQ ID NO :555 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 559 ；SEQ ID NO :560 ；和SEQ ID NO :561)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab35，包括SEQ ID NO :5 和SEQ ID NO 555,并且具有本文所述生物活性的至少一種。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下文所列序列的可變輕鏈序列的抗體MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLL IYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA(SEQ ID NO :570)本發(fā)明還包括對IL-6具有結合特異性并且具有包括下列序列的可變重鏈序列的抗體METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTY匪GWVRQAPGKGLEWIGSI TIDGRTYYASWAKGRFTVSKSSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARILIVSYGAFTI(SEQ ID NO :571).本發(fā)明還涵蓋包括以下的抗體對應于SEQ ID NO :570的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID N0:572、SEQ ID NO :573和SEQ ID NO :574的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 571的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū)) 的SEQ ID NO :575,SEQ ID NO :576和SEQ ID NO :577的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合抗體對應于SEQ ID NO :570的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :572、SEQ ID NO: 573和SEQ ID NO :574的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO :571的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(CDR或超變區(qū))的SEQ ID NO :575、SEQ ID NO :576和SEQ ID NO 577的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列CDR和可變重鏈和輕鏈序列的組合。本發(fā)明還涵蓋對IL-6具有結合特異性的抗體的片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO 570的多肽序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體片段包括以下或者可選地由以下組成SEQ ID NO :571的多肽序列。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :570的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :572, SEQ ID NO :573和SEQ ID NO :574的多肽序列的一個或多個。在本發(fā)明的進一步實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括以下或者可選地由以下組成對應于SEQ ID NO :571的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :575, SEQ ID NO :576和SEQ ID NO :577的多肽序列的一個或多個。本發(fā)明還涵蓋包括本文所述抗體片段的一個或多個的抗體片段。在本發(fā)明的一個實施方案中，對IL-6具有結合特異性的抗體片段包括下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)或者可選地由下述抗體片段的一個、兩個、三個或多個(包括全部)組成 SEQ ID NO 570的可變輕鏈區(qū)；SEQ ID NO :571的可變重鏈區(qū)；SEQ ID NO :570的可變輕鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 572 ；SEQ ID NO :573 ；和SEQ ID NO :574)；和SEQ ID NO :571 的可變重鏈區(qū)的互補決定區(qū)(SEQ ID NO 575 ；SEQ ID NO :576 ；和SEQ ID NO :577)。在本發(fā)明的一個實施方案中，抗IL-6抗體是Ab36，包括SEQ ID NO :570和SEQ ID NO :571，并且具有本文所述生物活性的至少一種。表1顯示了本發(fā)明抗IL-6抗體的序列。顯示了 Abl至Ab7的重鏈和輕鏈的示例性序列變體其他可選形式。本發(fā)明抗體涵蓋其他序列變體，包括保守取代、一個或多個CDR 序列和/或FR序列取代、等等。示例性Abl實施方案包括含有輕鏈和/或重鏈的變體的抗體。Abl的輕鏈的示例性變體包括所示 Abl 輕鏈的任何一個(S 卩，SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、699、702、706 或709的任何一個)的序列，其中整個CDRl序列被替代或者其中CDRl序列的一個或多個殘基被所列其他輕鏈CDRl序列的任何一個(即，SEQ ID NO :23、39、55、71、87、103、124、140、 156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364、380、396、412、428、444、 460、476、492、508、524540、556或572的任何一個)的相應位置的殘基所替代；和/或其中整個CDR2序列被替代或者其中CDR2序列的一個或多個殘基被所列其他輕鏈CDR2序列的任何一個(即，SEQ ID NO :24、40、56、72、88、104、125、141、157、173、189、205、221、237、253、 269、285、301、317、333、349、365、381、397、413、429、445、461、477、493、509、525、541、557 或 573的任何一個)的相應位置的殘基所替代；和/或其中整個CDR3序列被替代或者其中⑶R3序列的一個或多個殘基被所列其他輕鏈⑶R3序列的任何一個(S卩，SEQ ID NO :25、41、 57、73、89、105、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366、 382、398、414、430、446、462、478、494、510、526、542、558 或 574 的任何一個)的相應位置的
殘基所替代。Abl的重鏈的示例性變體包括所示Abl重鏈的任何一個(SP，SEQ ID NO :3、18、19、 652、656、657、658、661、664、665、704或708的任何一個)的序列，其中整個CDRl序列被替代或者其中CDRl序列的一個或多個殘基被所列其他重鏈CDRl序列的任何一個(即，SEQ ID NO :26、42、58、74、90、106、127、143、159、175、191、207、223、239、255、271、287、303、319、 335、351、367、383、399、415、431、447、463、479、495、511、527、543、559 或 575 的任何一個) 的相應位置的殘基所替代；和/或其中整個CDR2序列被替代或者其中CDR2序列的一個或多個殘基被Abl重鏈⑶R2序列例如表1所列那些(即，SEQ ID NO 8或120的任何一個)或所列其他重鏈 CDR2 序列的任何一個(即，SEQ ID NO :27、43、59、75、91、107、121、128、144、 160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368、384、400、416、432、448、 464、480、496、512、528544、560或576的任何一個)的相應位置的殘基所替代；和/或其中整個CDR3序列被替代或者其中CDR3序列的一個或多個殘基被所列其他重鏈CDR3序列的任何一個(即，SEQ ID NO :28、44、60、76、92、108、129、145、161、177、193、209、225、241、257、 273、289、305、321、337、353、369、385、401、417、433、449、465、481、497、513、529、545、561 或 577的任何一個)的相應位置的殘基所替代。在另一實施方案中，本發(fā)明涵蓋包括以下的其他抗體例如嵌合或人源化抗體對應于SEQ ID NO :2的可變輕鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一個或多個，和/或對應于SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 19的可變重鏈序列的互補決定區(qū)(⑶R或超變區(qū))的SEQ ID NO :7 (OTRl)、SEQ ID NO 8(CDR2)、SEQ ID NO :120(CDR2)和SEQ ID NO :9(CDR3)的多肽序列的一個或多個，或這些多肽序列的組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明抗體包括上列⑶R和可變重鏈和輕鏈序列的組合，包括圖2和34-37所列的那些以及表1所列那些。在另一實施方案中，本發(fā)明抗IL-6抗體是包括以下至少一個的抗IL-6抗體SEQ ID NO :12或SEQ ID NO :694中的序列編碼的CDRl輕鏈；SEQ ID NO 13中的序列編碼的輕鏈 CDR2 ；SEQ ID NO 14 或 SEQ ID NO :695 中的序列編碼的輕鏈 CDR3 ；SEQ ID NO :15 中的序列編碼的重鏈CDRl，SEQ ID NO 16或SEQ ID NO :696編碼的重鏈CDR2，和SEQ ID NO 17或SEQ ID NO :697編碼的重鏈⑶R3。此外，本發(fā)明涵蓋此類核酸序列及其變體。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及對應于所述抗IL-6抗體的CDR的氨基酸序列，選自 SEQ ID NO 4 (CDRl)、SEQ ID NO :5(CDR2)、SEQ ID NO :6(CDR3)、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 120 禾口 SEQ ID NO :9。在另一實施方案中，本發(fā)明抗IL-6抗體包括SEQ ID NO :10、662、698、701、705、 720、721、722 或 723 的輕鏈核酸序列；和 / 或 SEQ ID NO :11、663、700、703、707、724 或 725 的重鏈核酸序列。此外，本發(fā)明涉及前述核酸序列任何一個及其組合編碼的相應多肽。在本發(fā)明一個具體實施方案中，抗IL-6抗體或其部分由選自SEQ ID NO :10,12, 13、14、662、694、695、698、701、705、720、721、722、723、11、15、16、17、663、696、697、700、 703,707,724 ^P 725中包含的那些核酸序列編碼。例如，輕鏈的CDRl可以由SEQ ID NO 12或694編碼，輕鏈的CDR2可以由SEQ ID NO 13編碼，輕鏈的CDR3可以由SEQ ID NO: 14或 695編碼；重鏈的CDRl可以由SEQ ID NO 15編碼，重鏈的CDR2可以由SEQ ID N0:16或 696編碼，重鏈的⑶R3可以由SEQ ID NO 17或697編碼。含有這些⑶R的下文討論的抗體可以使用適當?shù)娜藰嫾軄順嫿ǎ诒疚挠懻摰娜嗽椿椒?。在本發(fā)明另一個具體實施方案中，可變輕鏈由SEQ ID NO :10、662、698、701、705、 720、721、722或723編碼，并且抗 IL-6抗體的可變重鏈由 SEQ ID NO :11、663、700、703、707、 7 或725編碼。在另一個具體實施方案中，抗IL-6抗體的可變輕鏈和可變重鏈分別由以下編碼 SEQ ID NO :10 禾口 11、或 SEQ ID NO :698 禾口 SEQ ID N0:700、或 SEQ ID NO :701 禾口 SEQ ID NO :703、或 SEQ ID NO :705 和 SEQ ID NO :707。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明涵蓋含有前述核酸任何一個及其組合的核酸構建體，以及含有這些核酸序列和構建體的重組細胞，其中這些核酸序列和構建體可以在染色體外或者整合入宿主細胞基因組。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明涵蓋含有SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8、SEQ ID NO :120, SEQ ID NO :9 中所述 CDR 的任何一個或其組合的多肽，或包括SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、699、702、706或709中含有的可變輕鏈多肽和 / 或 SEQ ID NO :3、18、19、652、656、657、658、661、664、665、704 或 708 中含
有的可變重鏈多肽的任何一個的多肽。這些多肽任選可以直接或間接與其他免疫球蛋白多肽或效應部分例如治療或可檢測實體連接。在另一實施方案中，抗IL-6抗體是包括以下至少一個的抗IL-6抗體SEQ ID N0: 10或SEQ ID NO :698或SEQ ID NO :701或SEQ ID NO :705中序列編碼的可變輕鏈，以及 SEQ ID NO :11 或 SEQ ID NO :700 或 SEQ ID NO :703 或 SEQ ID NO :707 中序列編碼的可變輕鏈。在另一實施方案中，抗IL-6抗體是前述序列的變體，包括構架和/或CDR序列中的一個或多個取代，并且在體外和/或在體內施用時具有Abl性質的一種或多種。這些體外和體內性質更詳細描述于下述實施例，并且包括與Abl競爭性結合 IL-6和/或其肽；具有小于約50皮摩爾的對IL-6的結合親和力(Kd)，和/或小于或等于 ΙΟ、—1的與IL-6的解離速率(K。ff)；在健康人受試者中具有至少約22天的體內半衰期； 預防或治療低白蛋白血癥的能力；預防或治療升高的CRP的能力；預防或治療異常凝血的能力；和/或在患有伴隨增加的血栓風險的疾病或病癥的個體中減少血栓風險的能力?？?IL-6活性的其他非限制性實例在本文列出，例如在標題“抗IL-6活性”下。在另一實施方案中，抗IL-6抗體包括Abl輕鏈和/或重鏈⑶R序列(參見表1)或其變體的一個或多個，其在體外和/或在體內施用時具有Abl性質的一種或多種(此類性質的實例在前一段落討論)。本領域技術人員將理解如何組合這些⑶R序列以形成抗原結合表面，例如通過與一個或多個支架的連接，所述支架包括人或其他哺乳動物構架序列或其源于SMIP、駱駝抗體、納米抗體、IgNAR或其他免疫球蛋白或其他工程抗體的功能性直向同源物。例如，實施方案可以特異性結合人IL-6并且包括下述CDR序列或其變體的1個、2 個、3個、4個、5個、6個或多個與SEQ ID NO 4的輕鏈CDRl具有至少72. 7% ( S卩，11個氨基酸中8個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 4的輕鏈CDRl具有至少81. 8% ( S卩，11個氨基酸中9個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 4的輕鏈CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11個氨基酸中10個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 4的輕鏈CDRl具有至少100% ( S卩，11個氨基酸中11個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少85. 7% (即，7個氨基酸中6個)同一性的
多肽；與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少100% (即，7個氨基酸中7個)同一性的
多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少50% (即，12個氨基酸中6個)同一性的
多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈CDR3具有至少58. 3% (即，12個氨基酸中7個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈CDR3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)同一性的
多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈CDR3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈CDR3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈CDR3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)同一性的多肽；與SEQ ID NO :7的重鏈⑶Rl具有至少80% (即，5個氨基酸中4個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少100% (即，5個氨基酸中5個)同一性的
多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少50% (即，16個氨基酸中8個)同一性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少56. 2% (即，16個氨基酸中9個)同一性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少62. 5% (即，16個氨基酸中10個)同一性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少68. 7% (即，16個氨基酸中11個)同一性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少75% (即，16個氨基酸中12個)同一性的多肽；
與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少81. 5% (即，16個氨基酸中13個)同一
:120的重鏈⑶R2具有至少87. 5% (即，16個氨基酸中14個)同一
:120的重鏈CDR2具有至少93. 7% (即，16個氨基酸中15個)同一
:120的重鏈⑶R2具有至少100% (即，16個氨基酸中16個)同一
性的多肽；與SEQ ID NO
性的多肽；與SEQ ID NO
性的多肽；與SEQ ID NO
性的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈CDR3具有至少33. 3% (即，12個氨基酸中4個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈CDR3具有至少41. 6% (即，12個氨基酸中5個)同一性的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少50% (即，12個氨基酸中6個)同一性的
多肽；與SEQ 的多肽；與SEQ 的多肽；與SEQ 多肽；與SEQ
的多肽；與SEQ 的多肽；與SEQ
的多肽
ID NO ID NO ID NO ID NO ID NO ID NO9的重鏈⑶R3具有至少58. 3% ( BP, 12個氨基酸中7個)同一性 9的重鏈⑶R3具有至少66. 6% ( BP, 12個氨基酸中8個)同一性 9的重鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)同一性的 :9的重鏈⑶R3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)同一性 :9的重鏈^1 3具有至少91.6% (即，12個氨基酸中11個)同一性 9的重鏈⑶R3具有至少100% ( BP, 12個氨基酸中12個)同一性與SEQ ID NO 4的輕鏈CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11個氨基酸中10個)相似性的多肽；與SEQ ID NO 4的輕鏈⑶Rl具有至少100% ( S卩，11個氨基酸中11個)相似性的多肽；與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少85. 7% (即，7個氨基酸中6個)相似性的
多肽；與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少100% (即，7個氨基酸中7個)相似性的
多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)相似性的多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)相似性的
多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)相似性的多肽；與SEQ ID NO :6的輕鏈⑶R3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少80% (即，5個氨基酸中4個)相似性的多 肽；與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少100% (即，5個氨基酸中5個)相似性的
多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少56. 2% (即，16個氨基酸中9個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少62. 5% (即，16個氨基酸中10個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少68. 7% (即，16個氨基酸中11個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少75% (即，16個氨基酸中12個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少81. 2% (即，16個氨基酸中13個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少87. 5% (即，16個氨基酸中14個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少93. 7% (即，16個氨基酸中15個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少100% (即，16個氨基酸中16個)相似 性的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少50% (即，12個氨基酸中6個)相似性的
多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少58. 3% (即，12個氨基酸中7個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)相似性的
多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)相似性 的多肽；與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)相似性 的多肽；
其他示例性實施方案包括編碼前述任何的一個或多個多核苷酸，例如編碼特異性結合人IL-6的多肽并且包括下述⑶R或其變體的1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個的多核苷酸編碼與SEQ ID NO 4的輕鏈⑶Rl具有至少72. 7% ( S卩，11個氨基酸中8個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 4的輕鏈⑶Rl具有至少81. 8% ( S卩，11個氨基酸中9個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 4的輕鏈⑶Rl具有至少90. 9% ( S卩，11個氨基酸中10個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 4的輕鏈⑶Rl具有至少100% ( S卩，11個氨基酸中11個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :5的輕鏈⑶R2具有至少85. 7% (即，7個氨基酸中6個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少100% (即，7個氨基酸中7個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少50% (即，12個氨基酸中6個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少58. 3% (即，12個氨基酸中7個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID N0:6的輕鏈CDR3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :6的輕鏈⑶R3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少80% (即，5個氨基酸中4個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少100% (即，5個氨基酸中5個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少50% (即，16個氨基酸中8個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少56. 2% (即，16個氨基酸中9個) 同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少62. 5% (即，16個氨基酸中10個) 同一性的多肽的多核苷酸；
編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少68. 7% (即，16個氨基酸中11個) 同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少75% (即，16個氨基酸中12個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少81. 5% (即，16個氨基酸中13個) 同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少87. 5% (即，16個氨基酸中14個) 同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少93. 7% (即，16個氨基酸中15個) 同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少100% (即，16個氨基酸中16個) 同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少33. 3% (即，12個氨基酸中4個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少41. 6% (即，12個氨基酸中5個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少50% (即，12個氨基酸中6個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少58. 3% (即，12個氨基酸中7個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :9的重鏈CDR3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :9的重鏈⑶R3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)同一性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 4的輕鏈CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11個氨基酸中10個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 4的輕鏈⑶Rl具有至少100% ( S卩，11個氨基酸中11個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少85. 7% (即，7個氨基酸中6個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 5的輕鏈⑶R2具有至少100% (即，7個氨基酸中7個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)相
77似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :6的輕鏈⑶R3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 6的輕鏈⑶R3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少80% (即，5個氨基酸中4個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 7的重鏈⑶Rl具有至少100% (即，5個氨基酸中5個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少56. 2% (即，16個氨基酸中9個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少62. 5% (即，16個氨基酸中10個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少68. 7% (即，16個氨基酸中11個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈CDR2具有至少75% (即，16個氨基酸中12個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少81. 2% (即，16個氨基酸中13個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少87. 5% (即，16個氨基酸中14個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少93. 7% (即，16個氨基酸中15個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO :120的重鏈⑶R2具有至少100% (即，16個氨基酸中16個) 相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少50% (即，12個氨基酸中6個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少58. 3% (即，12個氨基酸中7個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少66. 6% (即，12個氨基酸中8個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少75% (即，12個氨基酸中9個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少83. 3% (即，12個氨基酸中10個)相似性的多肽的多核苷酸；
編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少91. 6% (即，12個氨基酸中11個)相似性的多肽的多核苷酸；編碼與SEQ ID NO 9的重鏈⑶R3具有至少100% (即，12個氨基酸中12個)相似性的多肽的多核苷酸；表1.示例性抗IL-6抗體的序列
權利要求
1.一種預防或治療診斷有IL-6相關疾患的患者中的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗體或抗體片段，從而所述患者的惡病質、虛弱、疲勞和 /或發(fā)燒被預防或改善，以及監(jiān)控所述患者以評估惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段與包括以下的抗IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特異性結合IL_6的嵌合、人源化、單鏈抗體或片段。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體與Abl結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位和/或競爭性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體包括分別在SEQID NO :657中的可變重鏈和SEQ ID NO 709中的可變輕鏈或其變體，其中所述可變重鏈和/或輕鏈序列包括一個或多個取代突變，相對于沒有所述突變的抗IL-6抗體，所述一個或多個取代突變不實質影響IL-6抗體的結合。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述抗IL-6抗體分別包括SEQID NO :657中的可變重鏈和SEQ ID NO 709中的可變輕鏈。
5.根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其中所述抗IL-6抗體還包括分別包含在SEQID NO 588和SEQ ID NO :586中的重鏈和輕鏈恒定區(qū)。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段與包括以下的抗 IL-6抗體特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位Abl、Ab2、 Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Ab 16, Abl7、Ab 18, Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、 Ab34、Ab35或Ab36及其特異性結合IL_6的嵌合、人源化、單鏈抗體或片段。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段與Abl特異性結合完整人IL-6多肽或其片段上相同的線性或構象性表位。
8.根據(jù)權利要求1中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段特異性結合完整IL-6多肽或其抗體片段上Abl特異性結合的相同的線性或構象性表位，并且其中通過使用跨天然人IL-6多肽全長的重疊線性肽片段的表位作圖確定所述表位包括選自那些分別包括氨基酸殘基37-51、氨基酸殘基70-84、氨基酸殘基169-183、氨基酸殘基31-45和 /或氨基酸殘基58-72的IL-6片段中包含的一個或多個殘基。
9.根據(jù)權利要求1中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段在每個可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)中包括至少2個與包括以下的抗IL-6抗體中含有的互補決定區(qū)(OTR) 相同的互補決定區(qū)(CDR) Ab 1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab 10、Ab 11、Ab 12、 Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、 Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段在每個可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)中包括至少2個與Abl中含有的互補決定區(qū)(CDR)相同的互補決定區(qū)(CDR)。
11.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段中所有的CDR與包括以下的抗 IL-6 抗體中含有的 CDR 相同Abl、Al32、Ab3、Ab4、Al35、Al36、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、 Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、 Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36。
12.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段中所有的CDR與Abl 中含有的⑶R相同。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段是非糖基化的。
14.根據(jù)權利要求1中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段含有經(jīng)過修飾而改變效應子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc區(qū)。
15.根據(jù)權利要求1中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段是人、人源化、單鏈或嵌合抗體。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段是衍生自兔(親本)抗IL-6抗體的人源化抗體。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中分別在所述抗IL-6抗體或抗體片段的可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)中的構架區(qū)(FR)是未經(jīng)修飾或已經(jīng)通過用親本兔抗體的相應FR殘基取代可變輕鏈或重鏈區(qū)中的至多2或3個人FR殘基而被修飾的人FR，并且其中所述人FR衍生自選自人種系抗體序列文庫的人可變重鏈和輕鏈抗體序列，選擇是基于所述人可變重鏈和輕鏈抗體序列相對于文庫中含有的其他人種系抗體序列與相應的兔可變重鏈或輕鏈區(qū)的高同源性水平。
18.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段以大約4周的時段至多一次的頻率施用至患者。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段以大約8周的時段至多一次的頻率施用至患者。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段以大約12周的時段至多一次的頻率施用至患者。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段以大約16周的時段至多一次的頻率施用至患者。
22.根據(jù)權利要求18-21任一項所述的方法，其中被施用的抗體包括與Abl相同的CDR 或圖34-37中包含的可變重鏈和輕鏈抗體序列的任何一個。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述抗體包括SEQID NO :657或SEQ ID NO: 709中的可變重鏈和可變輕鏈序列或者圖34-37中包含的可變重鏈和輕鏈抗體序列的任何一個。
24.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，其中所述抗體還包括分別在SEQID NO :588和 SEQ ID NO :586中的重鏈恒定區(qū)序列和輕鏈恒定區(qū)序列。
25.根據(jù)權利要求18- 任一項所述的方法，其中在相鄰的兩次抗IL-6抗體施用之間的整個時段，所述患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)燒保持改善。
26.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中患者已經(jīng)被診斷患有選自以下的癌癥棘皮瘤、 腺泡細胞癌、聽神經(jīng)瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性原始巨核細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成髓細胞白血病伴成熟、急性髓系樹突細胞白血病、急性髓細胞樣白血病、急性前髓細胞性白血病、釉質細胞瘤、腺癌、囊性腺樣癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞性白血病、侵襲性NK 細胞白血病、AIDS相關癌癥、AIDS相關淋巴瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、間變性大細胞淋巴瘤、間變性甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、 血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底細胞樣癌、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、Bellini導管癌、膽道癌、膀胱癌、胚細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦干膠質瘤、腦腫瘤、乳腺癌、布倫納瘤、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原發(fā)部位不明的癌癥、類癌瘤、癌、原位癌、陰莖癌、原發(fā)部位不明癌、癌肉瘤、Castleman病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核球性白血病、 慢性髓細胞性白血病、慢性骨髓增生癥、慢性中性粒細胞性白血病、透明細胞瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T淋巴細胞瘤、Degos病、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促纖維增生性小圓細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、胚胎性癌、 內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、內膜樣瘤、與腸病相關的T-細胞淋巴瘤、成室管膜細胞瘤、室管膜瘤、上皮樣肉瘤、紅白血病、食管癌、感覺神經(jīng)細胞瘤、尤因家族腫瘤、尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管腫瘤、乳腺外佩吉特病、輸卵管癌、胎中胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚組織瘤、妊娠性絨毛膜癌、妊娠性滋養(yǎng)層細胞瘤、骨巨細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤、大腦神經(jīng)膠質瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚細胞瘤、粒層細胞瘤、毛細胞性白血病、毛細胞性白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、成血管細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦膠質瘤、炎性乳腺癌、眼內黑素瘤、胰島細胞癌、胰島細胞瘤、未成年人粒細胞白血病、卡波西肉瘤、卡波濟肉瘤、腎癌、膽門膽管腫瘤、克魯肯貝格瘤、喉癌、喉癌、惡性雀斑樣黑素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴系白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血癥、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、惡性膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、惡性橫紋肌樣瘤、惡性蠑螈瘤、MALT淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱膈生殖細胞瘤、縱膈腫瘤、髓狀甲狀腺癌、成神經(jīng)管細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、腦膜瘤、Merkel細胞癌、間皮瘤、間皮瘤、原發(fā)灶不明的轉移性鱗癌頸部腫瘤、轉移性尿道上皮癌、混合型苗勒瘤、單核細胞白血病、口腔癌、粘液性瘤、多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫病、 蕈樣肉芽腫病、骨髓增生異常疾病、骨髓增生異常綜合征、髓細胞性白血病、髓樣肉瘤、骨髓組織增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、瘤、神經(jīng)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)瘤、結節(jié)性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經(jīng)膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經(jīng)鞘腦膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、低度惡性卵巢腫瘤、乳房佩吉特病、肺上溝瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤病、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、鼻竇癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、血管周圍上皮樣細胞瘤、鼻咽癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化的松果體實質腫瘤、成松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、 漿細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚瘤、前驅T-淋巴細胞淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、原發(fā)性肝細胞癌、原發(fā)性肝癌、原發(fā)性腹膜癌、原始性神經(jīng)外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直腸癌、腎細胞癌、涉及染色體15上的NUT基因的呼吸道癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、Richter轉化、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、 神經(jīng)鞘瘤、皮脂腺癌、繼發(fā)性瘤、精原細胞瘤、漿液瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、性索-間質腫瘤、S6zary綜合征、印戒細胞癌、皮膚癌、藍小圓形細胞瘤、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊髓瘤、脊髓腫瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、 鱗狀細胞癌、胃癌、淺表擴展性黑素瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、表面上皮間質瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性成淋巴細胞性白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞幼淋巴細胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、 胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行細胞癌、移行細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑素瘤、陰道癌、韋-莫二氏綜合征、疣狀癌、視路膠質瘤、外陰癌、Waldenstrom巨球蛋白血癥、瓦爾信瘤、維爾姆斯腫瘤或其任意組合。
27.根據(jù)權利要求沈所述的方法，其中所述癌癥選自結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膽管癌、間皮瘤、Castleman病、腎細胞癌或其任意組合。
28.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段包括Vh多肽序列，包括=SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、 235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、 539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704 或 708 ；并且還包括八多肽序列，包括=SEQ ID NO :2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、 154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、 458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、 699、702、706、或709、或其變體，其中所述￥11或乂1多肽的構架殘基(FR殘基)的一個或多個已經(jīng)被另一氨基酸殘基取代，得到特異性結合人IL-6的抗IL-6抗體或抗體片段。
29.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中所述FR殘基的一個或多個被衍生所述Vh或\ 多肽中含有的互補決定區(qū)(CDR)的親本兔抗IL-6抗體中相應位置存在的氨基酸取代或經(jīng)保守氨基酸取代。
30.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段是人源化的。
31.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段是嵌合的。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段還包括人Fe。
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中所述人Fc衍生自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、 IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGll、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18 或 IgG19。
34.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段包括與以下多肽序列的一個或多個具有至少90%序列同源性的多肽=SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、 102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、 379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、 665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、708、2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、·138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、 442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、 693、699、702、706或709或圖34-37中任何一個中包含的可變重鏈和可變輕鏈序列的任何一個。
35.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段具有至少約22天的清除半衰期。
36.根據(jù)權利要求35所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段具有至少約25天的清除半衰期。
37.根據(jù)權利要求36所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段具有至少約30天的清除半衰期。
38.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述IL-6抗體或抗體片段與化療劑共施用。
39.根據(jù)權利要求38所述的方法，其中所述化療劑選自VEGF拮抗劑、EGFR拮抗劑、鉬類、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、甲酰四氫葉酸、類固醇、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、長春花生物堿、長春堿、鹽酸氮芥、酪氨酸激酶抑制劑、放射療法、性激素拮抗劑、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、PDGF拮抗劑、TNF拮抗劑、IL-I拮抗劑、 白介素、IL-12R拮抗劑、毒素結合的單克隆抗體、腫瘤抗原特異性單克隆抗體、Erbitux , Avast in 、帕妥珠單抗、抗 CD20 抗體、Rituxan 、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、 Here印tin⑧或其任意組合。
40.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述化療劑包括JAK1、JAK2、JAK3或SI的抑制劑。
41.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述白介素包括IL-12和IL-2。
42.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述長春花生物堿包括長春花堿、長春新堿、長春地辛或長春瑞濱。
43.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段直接或間接連接至可檢測標記或治療劑。
44.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗體或抗體片段是Abl或其片段。
45.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、類風濕性關節(jié)炎、 AIDS、心臟病、脫水、營養(yǎng)不良、鉛暴露、瘧疾、呼吸系統(tǒng)疾病、老年、甲狀腺功能減退、結核病、腦下垂體機能減退、神經(jīng)衰弱、高鈉血癥、低鈉血癥、腎病、脾腫、強直性脊柱炎、發(fā)育停滯(生長遲緩)、或其任意組合。
46.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括施用惡病質相關因子、虛弱相關因子、疲勞相關因子和/或發(fā)燒相關因子的拮抗劑。
47.根據(jù)權利要求45所述的方法，其中所述惡病質相關因子、虛弱相關因子、疲勞相關因子和/或發(fā)燒相關因子選自腫瘤壞死因子-α、干擾素Y、白介素1 α、白介素1 β、白介素6、蛋白水解誘導因子、白血病抑制因子或其任意組合
48.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括施用抗惡病質劑，所述抗惡病質劑包括大麻、 屈大麻酚(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻環(huán)萜酚、四氫大麻酚、&itivex、乙酸甲地孕酮或其任意組合。
49.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括施用抗惡心劑或止吐劑，所述抗惡心劑或止吐劑包括5-HT3受體拮抗劑、ajwain、阿立必利、抗膽堿能藥、抗組織胺藥、阿瑞匹坦、苯二氮卓類、大麻環(huán)萜酚、大麻二酚、大麻素類、大麻、casopitant、氯丙嗪、賽克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺拮抗劑、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、達哌啶醇、依米特爾、生姜、格蘭塞群、氟派啶醇、羥嗪、天仙子堿、勞拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪達唑侖、蠅蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受體拮抗劑、奧坦西隆、帕洛諾司瓊、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、異丙嗪、五嗪、普魯泊福、sativex、四氫大麻酚、曲美芐胺、托吡西隆、諾龍、己烯雌酚、反應停、來那度胺、生長素釋放肽激動劑、 肌抑素拮抗劑、抗肌抑素抗體、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、血管緊張肽AII拮抗劑、β 2腎上腺素能受體激動劑、β 3腎上腺素能受體激動劑或其任意組合。
50.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的發(fā)熱通過測量患者體溫來評估。
51.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括在施用所述抗IL-6抗體之前測量所述患者體溫，并且如果所述患者體溫高于約38°C，則施用所述抗IL-6抗體或抗體片段。
52.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括在施用所述抗IL-6抗體之前對小時內測量所述患者體溫，并且如果所述患者體溫測量指示存在發(fā)熱，則施用所述抗IL-6抗體或抗體片段。
53.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括在施用所述抗IL-6抗體之前測量所述患者體重，并且如果所述患者體重在大約30天內下降超過大約5%，或者如果所述患者的瘦體重指數(shù)小于約17kg/m2 (雄性患者)或小于約14kg/m2 (雌性患者)，則施用所述抗IL-6抗體或抗體片段。
54.根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括在施用所述抗IL-6抗體之前測量所述患者的肌強度，并且如果患者的肌強度在大約30天內下降超過大約20%，則施用所述抗IL-6抗體或抗體片段。
55.根據(jù)權利要求1所述的方法，所述方法導致所述患者的惡病質、虛弱、疲勞和/或發(fā)熱的長期改善。
56.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的體重在施用所述抗IL-6抗體或抗體片段大約4周內增加了大約1公斤。
57.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的惡病質在施用所述抗IL-6抗體大約 4周內可測量地改善。
58.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述患者的惡病質通過測量所述患者的總體重、瘦體重、瘦體重指數(shù)和/或四肢瘦體重指數(shù)來評估。
59.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中所述患者體重的測量扣除(減去)所述患者腫瘤和/或血管外積液的估計重量。
60.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述患者的惡病質在所述抗IL-6抗體施用后大約8周保持可測量的改善。
61.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的虛弱在所述抗IL-6抗體施用后大約 2周內保持可測量的改善。
62.根據(jù)權利要求61所述的方法，其中所述患者的虛弱在所述抗IL-6抗體施用后大約 12周內保持可測量的改善。
63.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的疲勞在所述抗IL-6抗體施用后大約1周內可測量的改善。
64.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述患者的疲勞通過FACIT-FFS試驗來測量。
65.根據(jù)權利要求64所述的方法，其中所述患者的FACIT-FFS評分被提高至少約10分。
66.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述患者的疲勞在所述抗IL-6抗體施用后大約 12周內保持可測量的改善。
67.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的發(fā)熱在所述抗IL-6抗體施用大約1 周內得到可測量的改善。
68.根據(jù)權利要求67所述的方法，其中所述患者的發(fā)熱在所述抗IL-6抗體施用大約 12周內得到可測量的改善。
69.根據(jù)權利要求1所述的方法，從而所述患者的生命力被改善。
70.根據(jù)權利要求1所述的方法，從而所述患者的生活質量被改善。
71.根據(jù)權利要求沈至70中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體包括分別在SEQ ID NO :657中的可變重鏈和SEQ ID NO :709中的可變輕鏈、或圖34-37中包含的可變重鏈和輕鏈序列的任何一個、或上述任何一個的變體，其中所述可變重鏈和/或輕鏈序列的變體包括一個或多個取代突變，相對于沒有所述突變的抗IL-6抗體，所述一個或多個取代突變不實質影響IL-6抗體的結合。
72.根據(jù)權利要求71所述的方法，其中所述抗IL-6抗體分別包括SEQID NO :657中的可變重鏈和SEQ ID NO 709中的可變輕鏈。
73.根據(jù)權利要求71所述的方法，其中所述抗IL-6抗體還包括分別包含在SEQID NO 588和SEQ ID NO :586中的重鏈和輕鏈恒定區(qū)。
74.根據(jù)權利要求72所述的方法，其中所述抗IL-6抗體還包括分別包含在SEQID NO 588和SEQ ID NO :586中的重鏈和輕鏈恒定區(qū)。
75.根據(jù)權利要求1至74中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體含有圖34-37中包含的人源化抗體中所含的所有⑶R。
76.根據(jù)權利要求1至74中任一項所述的方法，其中所述抗IL-6抗體含有SEQID NO 657和SEQ ID NO :709中的重鏈和輕鏈序列。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用對IL-6具有結合特異性的抗體及其片段來預防或治療有相應需要的患者的惡病質、發(fā)燒、虛弱和/或疲勞的治療方法。在優(yōu)選實施方案中，抗IL-6抗體是人源化和/或非糖基化的。而且，在優(yōu)選實施方案中，這些患者包括表現(xiàn)出(或有風險發(fā)生)升高的血清C反應蛋白水平的那些患者。在另一個優(yōu)選實施方案中，患者的生命力或生活質量優(yōu)選地提高。
文檔編號A61K39/395GK102438653SQ200980155121
公開日2012年5月2日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權日2008年11月25日
發(fā)明者J·T·L·史密斯, J·萊瑟姆, M·利頓, R·C·斯查特茲曼 申請人:奧爾德生物制藥公司