專利名稱：可直接壓制的顆粒狀的基于微晶纖維素的賦形劑、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
可直接壓制的顆粒狀的基于微晶纖維素的賦形劑、其制備
方法及應(yīng)用
背景技術(shù)：
最常用于遞送(diliver)藥物的方式是片劑，其典型地通過(guò)壓制適當(dāng)配制的賦形劑粉末而獲得。片劑應(yīng)該避免缺陷，具有對(duì)抗機(jī)械沖擊的強(qiáng)度，并且應(yīng)具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性以隨著時(shí)間的流逝和在保存過(guò)程中保持物理特性?；瘜W(xué)或物理穩(wěn)定性方面的不期望的改變會(huì)導(dǎo)致藥物生物利用度方面不能接受的改變。另外，片劑必須以一種可預(yù)見(jiàn)且可重現(xiàn)的方式釋放藥物。本發(fā)明涉及一種用于制造藥物固體劑型(例如片劑)的新型賦形劑。該新型賦形劑便于與至少一種藥物(下面稱為活性藥物成分(API))混合，并通過(guò)直接壓片制備法制成片劑。為了順利地形成片劑，壓片混合物必須能自由地由進(jìn)料斗流入壓片模具中，并且適于壓制。由于大多數(shù)API的流動(dòng)性和可壓性差，通常將API與不同比例的各種賦形劑混合以賦予所期望的流動(dòng)性和可壓性。典型地，通過(guò)下述方法獲得可壓性混合物將API與賦形劑例如稀釋劑/填充劑、粘合劑/膠粘劑、崩解劑、助流劑/流動(dòng)促進(jìn)劑、著色劑以及香料混合。可將這些材料簡(jiǎn)單混合，或通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行濕法或干式制粒。通常在混合結(jié)束后， 加入潤(rùn)滑賦形劑并將得到的材料壓制成片劑。不幸的是，關(guān)于賦形劑與特定API的相容性的一般規(guī)律很少。因此，當(dāng)研制一種片劑制劑以滿足特殊的、所期望的特征時(shí)，藥學(xué)科學(xué)家們通常必須進(jìn)行一系列大量的試驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用來(lái)確定哪種賦形劑與特定的API物理和化學(xué)相容。完成這項(xiàng)工作后，科學(xué)家推導(dǎo)出用于一種或多種試驗(yàn)組合物的適當(dāng)成分。兩種制備片劑的常規(guī)方法是干燥混合后進(jìn)行直接壓片的方法以及制粒后進(jìn)行直接壓片的方法。在典型的直接壓片過(guò)程中，將API與所期望的賦形劑(例如稀釋劑/填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑以及著色劑)混合。一旦混合結(jié)束后加入潤(rùn)滑賦形劑并將所得材料壓制成片劑。直接壓片法受限并且依賴于特定API特性，且進(jìn)一步依賴于各種賦形劑的組合。 因此，通常將賦形劑與API —起制粒來(lái)獲得令人滿意的片劑和/或加快制片速度。制粒的傳統(tǒng)方法包括干式制粒、濕式制粒以及噴霧制粒。這些方法的每一種對(duì)于通過(guò)該方法制備的顆粒均有限制。干式制粒方法由以下組成將成分混合形成混合物，將混合物軋輥壓制。該方法的限制在于顆粒沒(méi)有結(jié)實(shí)的保持在一起，容易散開(kāi)。軋輥壓制處理還會(huì)導(dǎo)致許多賦形劑的可壓性降低。濕式制粒為以下方法其中在液體粘合劑存在下，賦形劑在混合器系統(tǒng)中粘合在一起，來(lái)制備濕顆?；旌衔锊⑦M(jìn)行干燥。噴霧制粒為以下方法其中賦形劑在流化床中粘合在一起。這些方法是分批的方法，其限制了生產(chǎn)速度并且會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品間差異。用這些傳統(tǒng)的工藝來(lái)制備粉末流動(dòng)性改進(jìn)了的顆粒，由此制備物理特性改進(jìn)了的片劑。但這些工藝耗費(fèi)大量的時(shí)間并且可能與許多API不相容。為了制備改進(jìn)的賦形劑進(jìn)行了多種嘗試。Chu等的美國(guó)專利No. 4，675，188公開(kāi)了一種可直接壓片的無(wú)水磷酸氫鈣顆粒狀賦形劑，其聲稱具有足以有效地進(jìn)行直接壓片的粒度。根據(jù)其公開(kāi)的內(nèi)容，磷酸氫鈣被脫水，然后與粘合劑一起制粒。得到的最終產(chǎn)品聲稱為顆粒狀無(wú)水磷酸氫鈣，并且其特征在于至少90%的顆粒大于44微米。該顆粒產(chǎn)品聲稱對(duì)常用的沉淀無(wú)水磷酸氫鈣進(jìn)行了改進(jìn)，常用的沉淀的無(wú)水磷酸氫鈣是一種精細(xì)的、致密的粉末，其在進(jìn)行直接壓片前必須使其與粘合劑例如淀粉發(fā)生聚集(agglomerate)。該專利公開(kāi)的方法由以下組成用淀粉或其它粘合劑涂覆無(wú)水磷酸鈣，據(jù)稱使磷酸鈣顆粒彼此粘結(jié)形成大的顆粒。但該顆粒產(chǎn)品并不是能普遍應(yīng)用的賦形劑，因其缺乏其它的必需賦形劑，例如崩解劑，其對(duì)于壓制后制備藥學(xué)上可接受的片劑是必需的。美國(guó)專利No. 6，746，693公開(kāi)了一種含有二氧化硅的聚集的微晶纖維素混合物， 據(jù)說(shuō)其具有改進(jìn)的可壓性。根據(jù)其記載，二氧化硅是提高可壓性的關(guān)鍵性成分。該二步的工藝包括噴霧制粒后進(jìn)行濕式制粒，但并未提供一種完整的并能普遍應(yīng)用的賦形劑。EP 0192173B1公開(kāi)了一種商業(yè)上可獲得的賦形劑Ludipress 。Ludipress 由乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)以及聚乙烯比咯烷酮(povidone)組成。已知由于乳糖固有的不同顆粒形狀和形態(tài)，其流動(dòng)性優(yōu)于微晶纖維素。乳糖和聚乙烯比咯烷酮是水溶性成分，它們能夠通過(guò)噴霧干燥與第三種非水溶性成分充分混合來(lái)制粒。其并沒(méi)有公開(kāi)完整并能普遍應(yīng)用的包含兩種以上不溶性成分的賦形劑，或能提高流動(dòng)性、與各種API的可壓性以及不同負(fù)載程度的特殊顆粒形態(tài)。因此，藥學(xué)工業(yè)上需要一種完整并且能普遍應(yīng)用的、可直接壓片的顆粒 (granular)賦形劑，其除了填充劑以外還由粘合劑和崩解劑組成。所期望的賦形劑還與很寬范圍的API具有相容性，具有能提供最佳流動(dòng)性和可壓性的顆粒(particle)形狀、大小以及形態(tài)。該改進(jìn)的賦形劑將簡(jiǎn)化壓片并可在直接壓片前要求將API和潤(rùn)滑劑一步混合。藥學(xué)工業(yè)上還需要一種完整并且能普遍應(yīng)用的、可直接壓片的高功能性顆粒賦形劑，其由填充劑和粘合劑組成，但不包含崩解劑。該賦形劑具有下述優(yōu)勢(shì)既適用于干式制粒又適用于濕式制粒，而常規(guī)的賦形劑例如微晶纖維素在進(jìn)行濕式制粒時(shí)會(huì)失去可壓性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面涉及一種組合物，其含有約75% 約98%的微晶纖維素、約 約10%的至少一種粘合劑以及約 約20%的至少一種崩解劑，其中，用SEM觀察時(shí)所述微晶纖維素、粘合劑和崩解劑無(wú)法進(jìn)行區(qū)分，從而形成基本上均勻且基本上為球形的顆粒。本發(fā)明的另一方面涉及一種賦形劑，其含有約75% 約98%的微晶纖維素、約 約10%的至少一種粘合劑以及約 約20%的至少一種崩解劑，其中，所述賦形劑
是通過(guò)噴霧含有微晶纖維素、粘合劑和崩解劑的水性漿料形成的。本發(fā)明的另一方面涉及一種制備賦形劑的方法。該方法包括將微晶纖維素漿料與崩解劑漿料混合，形成微晶纖維素/崩解劑漿料；在水中混合粘合劑，形成粘稠的粘合劑漿料；將粘合劑漿料與微晶纖維素/崩解劑漿料均勻化，形成均勻的漿料；以及將均勻的漿料噴霧干燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物片劑，其含有至少一種活性藥物成分和賦形劑。 所述賦形劑包括基本上均勻且基本上為球形的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備藥物片劑的方法。該方法包括將至少一種活性藥物成分和賦形劑混合并將得到的混合物壓片，形成片劑。所述賦形劑包括基本上均勻且基本上為球形的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種組合物，其包含基本上均勻的顆粒，該顆粒包含約 90% 約99%的微晶纖維素以及約 約10%的至少一種粘合劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種賦形劑，其包含約95% 約99%的微晶纖維素以及約 約5%的至少一種粘合劑，其中，所述賦形劑是通過(guò)將包含微晶纖維素和粘合劑的水性漿料噴霧干燥制粒而形成的。本發(fā)明的另一方面涉及一種制備賦形劑的方法。該方法包括將粘合劑在水中混合，形成粘稠的溶液，將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成漿料；以及將該漿料進(jìn)行噴霧，形成基本上均勻的賦形劑顆粒。本發(fā)明的另一替代方案涉及另一種制備賦形劑的方法。該方法包括將羥丙基甲基纖維素溶解在水中，形成粘稠的溶液；將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中混合并進(jìn)行均勻化，形成漿料；以及將該漿料進(jìn)行噴霧，形成基本上均勻的顆粒。本發(fā)明的另一替代方案涉及一種藥物片劑，其包含至少一種活性藥物成分、崩解劑以及賦形劑。所述賦形劑包含基本上均勻的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素和至少一種粘合劑。本發(fā)明的另一替代方案涉及一種制備藥物片劑的方法。該方法包括將至少一種活性藥物成分、崩解劑以及賦形劑混合并將得到的混合物進(jìn)行壓片，形成片劑。所述賦形劑包含基本上均勻的顆粒，該顆粒包含微晶纖維素和至少一種粘合劑。


圖1示出了本發(fā)明按照實(shí)施例1制備的改進(jìn)的賦形劑的SEM顯微照片。圖2示出了本發(fā)明按照實(shí)施例2制備的改進(jìn)的賦形劑的SEM顯微照片。圖3示出了微晶纖維素的SEM顯微照片。圖4示出了商業(yè)上可獲得的賦形劑Prosolv 90的SEM顯微照片。圖5示出了商業(yè)上可獲得的賦形劑Ludipress 的SEM顯微照片。圖6示出了按照實(shí)施例4通過(guò)傳統(tǒng)的高剪切濕式制粒法制備的賦形劑的SEM顯微照片。圖7將按照實(shí)施例4通過(guò)傳統(tǒng)的高剪切濕式制粒制備的賦形劑與本發(fā)明按照實(shí)施例1、2和3制備的改進(jìn)的賦形劑在流動(dòng)性指數(shù)方面進(jìn)行了比較。圖8示出了本發(fā)明按照實(shí)施例3制備的改進(jìn)的賦形劑的多個(gè)樣品的SEM顯微照片。圖9示出了 62. 5%的布洛芬/實(shí)施例1的賦形劑/ 二氧化硅/硬脂酸鎂的片劑的溶出曲線。圖10示出了壓力(compression)對(duì)按照實(shí)施例21壓制的片劑的片劑硬度和片劑崩解時(shí)間的影響。圖11示出了不同噸數(shù)(tonnage)對(duì)按照實(shí)施例21壓制的片劑的片劑硬度的影響。
圖12示出了本發(fā)明按照實(shí)施例22制備的替代的改進(jìn)賦形劑的多個(gè)樣品的SEM顯微照片。圖13示出了本發(fā)明按照實(shí)施例23制備的替代的改進(jìn)賦形劑的多個(gè)樣品的SEM顯微照片。圖14示出了按照實(shí)施例M通過(guò)高剪切濕式制粒(HSWG)制備的 MCC (98% )-HPMC (2% )的 SEM 顯微照片。發(fā)明詳述提供一種賦形劑，其包含基本上均勻且基本上為球形的顆粒，該賦形劑是一種高度可壓制的顆粒狀基于微晶纖維素的賦形劑，在此稱做“改進(jìn)的賦形劑”。如本文定義的， “基本上均勻的顆?！笔嵌x為一種組合物，其中用SEM對(duì)所述組合物中的各單獨(dú)成分進(jìn)行觀察時(shí)無(wú)法將它們單獨(dú)區(qū)分。與單獨(dú)成分以及由相同材料形成的傳統(tǒng)賦形劑相比，所述改進(jìn)的賦形劑具有增強(qiáng)的流動(dòng)性/良好的流動(dòng)特性、優(yōu)異的/高的可壓性以及增強(qiáng)的API負(fù)載和混合能力。所述改進(jìn)的賦形劑在成分間具有強(qiáng)的顆粒內(nèi)結(jié)合架橋(bonding bridge)，使得其具有包括顯著的開(kāi)口結(jié)構(gòu)或空心孔的獨(dú)特結(jié)構(gòu)形態(tài)。這些孔的存在提供了表面粗糙度，其是促進(jìn)與API混合的理想環(huán)境。優(yōu)異的混合能力是賦形劑的必需特征，因?yàn)槠涫沟闷瑒┠軌蛑苽涑珊薪y(tǒng)一量的API。另外，上述改進(jìn)的賦形劑包含用于制備藥學(xué)上可接受的片劑所必需的賦形劑(除了任選的潤(rùn)滑劑之外)。所述改進(jìn)的賦形劑被設(shè)計(jì)成具有使得該賦形劑可直接進(jìn)行壓片的粒度 (particle size)，所述賦形劑是完整的并且是用于制備藥物片劑的普遍應(yīng)用的賦形劑。認(rèn)為該賦形劑是完整的，因其包含稀釋劑、粘合劑和崩解劑，并且認(rèn)為該賦形劑是普遍應(yīng)用的，因其出人意料地與多種API具有相容性。仔細(xì)選擇和優(yōu)化所述改進(jìn)的賦形劑的成分和物理特性以確保其可用于與廣泛范圍的API配制。該賦形劑的普遍應(yīng)用性避免了以往的配制開(kāi)發(fā)中消耗的時(shí)間的需求，以往科學(xué)家研發(fā)多種賦形劑的定制混合物來(lái)優(yōu)化用于特定API的流動(dòng)性和可壓性。令人意外地發(fā)現(xiàn)了所述公開(kāi)的組合物和制備所述改進(jìn)的賦形劑的方法，提供了一種基本上均勻的、具有高度增加的多孔性的結(jié)實(shí)(strong)球形顆粒，所述多孔性提供良好的流動(dòng)性和可壓性。典型地，該改進(jìn)的賦形劑具有約0. 1 0. 4g/cc的松密度(aerated bulk density)。用SEM觀察時(shí)，發(fā)現(xiàn)未處理的微晶纖維素(MCC)具有像針一樣的形狀(如圖3所示)。本發(fā)明公開(kāi)的所述改進(jìn)賦形劑的顆粒形態(tài)出乎意料的獨(dú)特，為基本上均勻的球形結(jié)構(gòu)，并且在顆粒上具有空穴或孔隙以及空孔部分，所述空穴或孔隙以及空孔能夠改善API 的負(fù)載能力。如圖1和2所示，術(shù)語(yǔ)“基本上均勻的”是指結(jié)構(gòu)中的各單獨(dú)成分不能通過(guò) SEM掃描來(lái)明顯地區(qū)分。這與傳統(tǒng)的賦形劑例如Prosolv (如圖4所示)和Ludipress (如圖5所示)不同。這些按照傳統(tǒng)方法制備的賦形劑無(wú)法形成改進(jìn)賦形劑的基本上均勻的顆粒形態(tài)，而是由易于區(qū)分的聚集顆粒粘合而成。在以往和其它公開(kāi)的方法中形成的顆粒(granular)被觀察到是顆粒(particle)簡(jiǎn)單結(jié)合而成的不規(guī)則形狀的顆粒，其通過(guò)單獨(dú)顆粒的聚集產(chǎn)生。通常，這些聚集的顆粒在運(yùn)輸或粗處理過(guò)程中分成單獨(dú)的成分。盡管該改進(jìn)賦形劑的連續(xù)的球形顆粒包含空孔部分，但在處理和加工過(guò)程中非常結(jié)實(shí)并且不易碎。
在本發(fā)明中，將MCC與聚合粘合劑和交聯(lián)的吸濕性聚合物一起加工，來(lái)制備具有高多孔性和強(qiáng)的顆粒內(nèi)結(jié)合的球形顆粒。所述聚合粘合劑選自纖維素聚合物或有機(jī)合成聚合物，其在約80°C 120°C具有熱穩(wěn)定性，在約0. 5% 約5% wt/vol的水溶液的動(dòng)力學(xué)粘度為約2mPa 約50mPa，水溶性為約0. 5% 約5% wt/vol并且約0. 5% 約5% wt/vol 的水溶液的表面張力為約40dynes/cm 約65dynes/cm。其中，優(yōu)選的粘合劑包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及聚乙烯基醇-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer)以及乙烯基吡咯燒酮-乙酸乙烯酯共聚物。目前，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)。優(yōu)選交聯(lián)的吸濕性聚合物崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)。如圖1和2所示，加工而成的顆粒為基本上均勻的組合物的球體，該球體具有多孔部分，這使得球體的至少一部分為空孔部分。所述顆粒是通過(guò)漿料混合物的實(shí)際的物理結(jié)合而制備的，所述漿料混合物在由噴嘴噴出時(shí)變成單獨(dú)的顆粒。多孔性和空孔部分使得API負(fù)載和混合能力得到提高。所述改進(jìn)的賦形劑具有優(yōu)異的流動(dòng)性。一般而言，當(dāng)顆粒的流動(dòng)性差時(shí)，額外添加助流劑(例如二氧化硅)來(lái)改善其流動(dòng)性。如果粉末的流動(dòng)性不足，會(huì)導(dǎo)致片劑的生產(chǎn)率較差。用本領(lǐng)域公知的Carr法來(lái)表征所述改進(jìn)的賦形劑顆粒，顯示出流動(dòng)性指數(shù)超過(guò)80， 其中流動(dòng)性指數(shù)高于70即表明具有良好的流動(dòng)性。如實(shí)施例6所述，使用Hosokawa粉末測(cè)試儀測(cè)得實(shí)施例1的改進(jìn)的賦形劑的流動(dòng)性指數(shù)為82，所述Hosokawa粉末測(cè)試儀是通過(guò)一系列自動(dòng)化測(cè)試?yán)肅arr法來(lái)測(cè)定粉末特性的測(cè)試儀器。圖7將按照實(shí)施例4通過(guò)傳統(tǒng)方法制備的賦形劑與本發(fā)明的改進(jìn)的賦形劑在流動(dòng)性指數(shù)方面進(jìn)行了比較。如實(shí)施例5所述，按照本發(fā)明制備的材料的顆粒比按照傳統(tǒng)高剪切濕式制粒法制備的類似材料的顆粒的強(qiáng)度高。如實(shí)施例13和15所述，本發(fā)明的改進(jìn)的賦形劑與低至約的API或高達(dá)約50% API直接混合時(shí)通過(guò)直接壓片能夠制備可接受的片劑。這說(shuō)明本發(fā)明制備的材料能普遍應(yīng)用和使用。通過(guò)在組合物中使用助流劑成分，還可實(shí)現(xiàn)高于約50% API的使用。本發(fā)明公開(kāi)的方法是一種新型噴霧干燥制粒法。該新方法由以下組成在水存在下，將賦形劑的全部三種成分均勻化(homogenized)，制成該成分的漿料。在一個(gè)非限制性的、用于說(shuō)明的實(shí)施方式中，將MCC漿料與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料混合，形成MCC/交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料。然后將羥丙基甲基纖維素與水混合，形成粘稠的羥丙基甲基纖維素漿料。隨后將該羥丙基甲基纖維素漿料與MCC/交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料進(jìn)行混合/均勻化， 形成均勻的漿料。接著將該均勻化漿料進(jìn)行噴霧干燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。進(jìn)行均勻化工序，使兩種不溶性成分(MCC和崩解劑)彼此接觸并且與粘稠的粘合劑溶液(例如羥丙基甲基纖維素)緊密地粘結(jié)在一起。在高溫(120°C或更高)下水的高速蒸發(fā)以及使所有成分保持在一起的HPMC的局部作用使得顆粒產(chǎn)生獨(dú)特形狀和形態(tài)。相比之下，傳統(tǒng)的噴霧干燥法使用一或兩種可溶性成分的組合物。實(shí)施例4、圖6 示出了通過(guò)傳統(tǒng)的濕式制粒法加工的本發(fā)明組合物的成分。如實(shí)施例1和3所述，由傳統(tǒng)的高剪切濕式制粒法制備的由針狀易碎顆粒組成的材料不如通過(guò)本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品一樣好。可壓性降低致使與按照實(shí)施例1制備的所述改進(jìn)的賦形劑相比，由用傳統(tǒng)方法制成的材料壓制而成的對(duì)照片劑的硬度降低至1. 8分之一，見(jiàn)實(shí)施例7。顆粒形態(tài)通過(guò)以下
10構(gòu)成不規(guī)則顆粒通過(guò)簡(jiǎn)單的顆粒間架橋(bridges)結(jié)合在一起，如圖6所示。所述改進(jìn)的賦形劑的成分用改進(jìn)的濕式均勻化/噴霧干燥制粒法進(jìn)行處理。在該方法中，漿料由兩種水不溶性成分(典型地，兩種水不溶性成分的組成明顯不同)和第三種水溶性成分形成。將得到的漿料制粒成所期望的粒度，典型地大于約50μπι，優(yōu)選為約 50 μ m 約250 μ m,更優(yōu)選為約90 μ m 約150 μ m。改進(jìn)的賦形劑是通過(guò)下述方法形成的將MCC與聚合粘合劑以及交聯(lián)的吸濕性聚合物崩解劑一起處理或均勻化。在一個(gè)實(shí)施方式中，賦形劑由約75% 約98%的MCC、以及約 約10%粘合劑和約 約20%的崩解劑形成。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，賦形劑由約80 % 約90 %的MCCJA 2 % 約8 %的粘合劑和約3 % 約12 %的崩解劑形成。在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方式中，賦形劑由約85 % 約93 %的MCCJA 2 % 約5 %的粘合劑和約10 % 的崩解劑形成。已進(jìn)一步確定，改變MCC和崩解劑與粘合劑的比例會(huì)影響最終賦形劑的密度。在一個(gè)實(shí)施例中，利用HPMC作為粘合劑，5. 5%的HPMC制得松密度為0. 2g/cc的賦形劑，見(jiàn)實(shí)施例2，而2%的HPMC制得松密度為0. 3g/cc的賦形劑，見(jiàn)實(shí)施例1。松密度的增大意味著多孔性的降低。所述改進(jìn)的賦形劑的應(yīng)用可將制劑開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)化為一系列混合步驟將API與所述改進(jìn)的賦形劑(其包含片劑制劑的必需成分、稀釋劑、粘合劑和崩解劑)和任選的潤(rùn)滑劑混合。典型地，混合工藝后，通過(guò)直接壓片(例如通過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī))壓制高質(zhì)量的片劑。本文所述稱為API的“活性成分”或“活性劑”，是指一或多種具有包括治療、診斷或預(yù)防功效的藥學(xué)活性的化合物。藥物試劑可以以無(wú)定形狀態(tài)、結(jié)晶狀態(tài)或其混合物存在。 活性成分可以以下述狀態(tài)存在被掩味、或被包腸溶衣或被控制釋放。除了不與微晶纖維素相容的API以外，對(duì)用于本發(fā)明的活性藥物成分(API)沒(méi)有限制?？捎糜诒景l(fā)明的適當(dāng)?shù)幕钚猿煞质纠ǖ⒉幌抻诳共《緞ǖ⒉幌抻诎⑽袈屙f、泛西洛韋；驅(qū)腸蟲(chóng)藥，包括但并不限于丙硫咪唑；調(diào)血脂藥，包括但并不限于阿托伐他汀鈣、辛伐他?。谎芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括但并不限于鹽酸貝那普利、福辛普利鈉；血管緊張素II受體拮抗劑，包括但并不限于依貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦；抗生素包括但并不限于鹽酸強(qiáng)力霉素；抗菌劑包括但并不限于利奈唑胺、甲硝唑、氟哌酸；抗真菌藥包括但并不限于特比萘芬；抗微生物劑包括但并不限于環(huán)丙沙星、頭孢地尼、頭孢克肟；抗抑郁藥包括但并不限于鹽酸丁氨苯丙酮、氟西??；抗驚厥劑包括但并不限于卡馬西平；抗組胺劑包括但并不限于氯雷他定；抗瘧藥包括但并不限于甲氟喹；抗精神病藥包括但并不限于奧氮平；抗凝血?jiǎng)┌ǖ⒉幌抻谌A法林；α -腎上腺素能阻斷劑包括但并不限于卡維地洛、普萘洛爾；選擇性Hl-受體拮抗劑包括但并不限于鹽酸西替立嗪、非索非那定；組胺Η2-受體拮抗劑包括但并不限于西米替丁、法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、雷尼替丁 ；抗焦慮劑包括但并不限于地西泮、勞拉西泮；抗驚厥劑包括但并不限于雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、拉莫三嗪；類固醇II型5a-還原酶抑制劑包括但并不限于非那雄胺；乙酰膽堿酯酶抑制劑包括但并不限于加蘭他敏；降血糖藥包括但并不限于格列美脲、格列本脲；血管擴(kuò)張劑包括但并不限于硝酸異山梨酯；鈣通道阻滯劑包括但并不限于硝苯地平；胃酸分泌抑制劑包括但并不限于奧美拉唑；止痛劑/解熱藥包括但并不限于阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、甲氧萘丙酸鈉、羥考酮；勃起機(jī)能障礙治療藥(erectile dysfunction)包括但并不限于昔多芬；利尿劑包括但并不限于氫氯噻嗪；維生素包括但并不限于維生素A、維生素Bi、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K或葉酸。作為例子，實(shí)施例中列舉出了含有API的片劑制劑的非限制性實(shí)例，具體而言，實(shí)施例10-14為對(duì)乙酰氨基酚；實(shí)施例16為布洛芬；實(shí)施例15為甲氧萘丙酸鈉；以及實(shí)施例 21為阿托伐他汀鈣。利用本發(fā)明的改進(jìn)賦形劑制備的片劑還可含有本領(lǐng)域公知的添加劑和/或填充劑。這些添加的成分包括但并不限于賦形劑，例如稀釋劑/填充劑、粘合劑/膠粘劑、崩解劑、助流劑/流動(dòng)促進(jìn)劑、著色劑以及矯味劑。實(shí)施例18示出了采用不同重量、沖和壓花 (embossing)的片劑制劑的實(shí)例；實(shí)施例19示出了包衣片劑；實(shí)施例20示出了包含填充劑的片劑。因此，本發(fā)明公開(kāi)的組合物和處理步驟生成改進(jìn)的賦形劑，其具有新的最終顆粒形態(tài)和意想不到的改進(jìn)的可壓性。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，改進(jìn)的賦形劑由MCC和粘合劑制成，不含崩解劑(以下稱為“替代的改進(jìn)賦形劑”)。意外地發(fā)現(xiàn)與各級(jí)MCC相比，包含MCC和至少一種粘合劑并且按照本發(fā)明制成的替代的改進(jìn)賦形劑具有更好的流動(dòng)性、更高的可壓性。而且，該替代的改進(jìn)賦形劑通常具有約0. 2 0. 3g/cc的松密度，和具有一定的糙度的球狀顆粒，該糙度使得與各級(jí)MCC相比其具有更好的API混合能力。該替代的改進(jìn)賦形劑既適用于干式制粒又適用于濕式制粒。當(dāng)采用濕式制粒時(shí)，該替代的改進(jìn)賦形劑不喪失可壓性，而各級(jí)MCC在進(jìn)行濕式制粒時(shí)通常喪失可壓性。該替代的改進(jìn)賦形劑是通過(guò)上述方法制備的，不添加崩解劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該替代的改進(jìn)賦形劑包含約90% 約99%的MCC以及約 約10%粘合劑；在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方式中，該替代的改進(jìn)賦形劑包含約95% 約99% MCC以及約 約5% 粘合劑；在大多數(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式中，該替代的改進(jìn)賦形劑包含約97% 約99% MCC以及約 約3%粘合劑。實(shí)施例22和23示出了制備該替代的改進(jìn)賦形劑的方法，分別使用98% MCC/2% HPMC和95% MCC/5HPMC，利用均勻化/噴霧干燥制粒法。實(shí)施例M、25和沈示出了制備該替代的改進(jìn)賦形劑的方法，分別使用98% MCC/2% HPMC,95% MCC/5HPMC以及90% MCC/10% HPMC，利用傳統(tǒng)的濕式制粒法、高剪切濕式制粒。實(shí)施例27公開(kāi)了在先制劑的制備，一種 MCC和HPMC的粉末混合物。實(shí)施例28 39示出了替代的改進(jìn)賦形劑與商業(yè)上可獲得的 MCC的對(duì)比試驗(yàn)。正如實(shí)施例所述，所述替代的改進(jìn)賦形劑提供平均粒度100-150微米的均勻球形顆粒。與各級(jí)MCC相比，該替代的改進(jìn)賦形劑具有更好的流動(dòng)性，并且由于其顆粒的糙度，其具有與API更好的混合能力。該替代實(shí)施方式的賦形劑顆粒與通過(guò)HSWG制備的具有相似組成的顆粒相比，硬度更高并且在脆性試驗(yàn)中不發(fā)生破碎。與MCC相比，該替代實(shí)施方式的賦形劑在進(jìn)行濕式制粒時(shí)不喪失可壓性。實(shí)施例1 制備本發(fā)明的微晶纖維素-2%羥丙基甲基纖維素-交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的賦形劑改進(jìn)的賦形劑由85%微晶纖維素、2%羥丙基甲基纖維素以及13%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成。該賦形劑通過(guò)濕式均勻化/噴霧干燥制粒法制備。用于制備賦形劑的裝置采用具有盤RPM(disc RPM)為12000-25000的并流盤型噴霧器裝置，進(jìn)料口溫度為180-250°C。在混合室中用去離子水將粉末化的MCC轉(zhuǎn)化成濃度為23.3%的漿料。用去離子水在單獨(dú)的混合室中于60°C將其它成分、HPMC和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮也轉(zhuǎn)換為漿料，濃度為5.9%。然后將該MCC漿料轉(zhuǎn)移至裝有HPMC/交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料的室中，并且在40-60°C均勻化1小時(shí)制成均一的混合物，均勻化過(guò)程中采用循環(huán)剪切泵 (circulating shear pump)和攪拌器，使得固體懸浮在溶液中，從而形成均一的漿料。然后，在熱風(fēng)存在下，通過(guò)旋轉(zhuǎn)噴嘴將漿料混合物進(jìn)行噴霧干燥，發(fā)動(dòng)機(jī)頻率為3 ,出口溫度為106-109°C。這構(gòu)成了制粒步驟。使用旋風(fēng)分離器除去細(xì)粉并收集最終產(chǎn)品得到新型的改進(jìn)賦形劑。實(shí)施例1的賦形劑的SEM顯微照片如圖1所示。如無(wú)特別說(shuō)明，所有的 SEM 顯微照片均用 FEI XL30 ESEM(環(huán)境掃描電鏡，environmental scanning electron microscope)記錄，電壓5kV，斑點(diǎn)大小(spot size)3，SE檢測(cè)器。SEM分析前將樣品與銥一起濺射(濺射時(shí)間40秒)。使用粉末測(cè)試儀(Hosokawa Micron公司)Model PT-S測(cè)定顆粒材料可壓性、松密度和振實(shí)密度(tapped bulk density) 0在測(cè)定操作過(guò)程中，采用使用Hosokawa粉末測(cè)試軟件的計(jì)算機(jī)來(lái)控制Hosokawa粉末測(cè)試儀，以確保簡(jiǎn)單使用和數(shù)據(jù)處理。使用50cc 的杯來(lái)測(cè)定松密度和振實(shí)密度。用來(lái)測(cè)定振實(shí)密度的標(biāo)準(zhǔn)叩擊次數(shù)為180，叩擊行程為 18mm。基于“粒度分布”測(cè)定所收集的數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算D50值。用空氣噴射篩分裝置(air Jet Sieving instrument (Hosokawa Micron System))來(lái)測(cè)定顆粒材料的粒度分布。采用一組 4個(gè)篩Q70目、200目、100目和60目)。每個(gè)篩的篩分時(shí)間為60秒，而真空壓力(vacuum pressure)保持在 10_12in. H2O0 樣本量為 5g。使用Mettler Toledo Infrared Dryer LP16 來(lái)測(cè)定“干燥失重”(LOD)值。設(shè)定溫度為120°C，達(dá)到恒重后停止分析。表 權(quán)利要求
1.組合物，其包含約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑；其中，當(dāng)用SEM觀察時(shí)微晶纖維素和粘合劑無(wú)法進(jìn)行區(qū)分，從而形成了基本上均勻的顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述賦形劑是通過(guò)將包含微晶纖維素和粘合劑的水性漿料進(jìn)行均勻化/噴霧干燥制粒而形成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中松密度為0.2-0. 3g/cc。
7.一種制備賦形劑的方法，其包括 將粘合劑在水中混合，形成粘稠的溶液；將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成漿料；以及將漿料噴霧干燥制粒，形成基本上均勻的賦形劑顆粒； 其中，用SEM觀察時(shí)所述微晶纖維素和粘合劑無(wú)法進(jìn)行區(qū)分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
12.—種制備賦形劑的方法，其包括將羥丙基甲基纖維素溶解在水中，形成粘稠的溶液； 將微晶纖維素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成漿料； 將漿料噴霧干燥制粒，形成基本上均勻的顆粒； 其中，當(dāng)用SEM觀察時(shí)所述微晶纖維素與粘合劑無(wú)法進(jìn)行區(qū)分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%羥丙基甲基纖維素。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述賦形劑包含約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%羥丙基甲基纖維素。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約97% 約9%微晶纖維素；以及約 約3%羥丙基甲基纖維素。
16.藥物片劑，其包含 至少一種活性藥物成分； 崩解劑；以及基本上均勻顆粒的賦形劑，該賦形劑包含a)微晶纖維素；以及b)至少一種粘合劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的片劑，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的片劑，其中，所述賦形劑包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的片劑，其中，所述賦形劑包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的片劑，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
21.一種制備藥物片劑的方法，其包括將至少一種活性藥物成分與崩解劑和基本上均勻顆粒的賦形劑混合，該賦形劑包含a)微晶纖維素；和b)至少一種粘合劑；以及將得到的混合物壓制成片劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約90% 約99%的微晶纖維素；以及約 約10%至少一種粘合劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約95% 約99%微晶纖維素；以及約 約5%至少一種粘合劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約97% 約99%微晶纖維素；以及約 約3%至少一種粘合劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
26.組合物，其包含約75% 約98%微晶纖維素； 約 約10%至少一種粘合劑；以及約 約20%的至少一種崩解劑；其中，用SEM觀察時(shí)所述微晶纖維素、粘合劑和崩解劑無(wú)法進(jìn)行區(qū)分，從而形成基本上均勻且基本上為球形的顆粒。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中所述組合物包含 約80% 約90%微晶纖維素；約2% 約8%的至少一種粘合劑；以及約3% 約12%至少一種崩解劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中所述組合物包含 約85% 約93%微晶纖維素；約2% 約5%至少一種粘合劑；以及約10%至少一種崩解劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素，所述崩解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
30.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，所述賦形劑是通過(guò)噴霧含有微晶纖維素、粘合劑和崩解劑的水性漿料形成的。
31.一種制備賦形劑的方法，其包含將MCC漿料與崩解劑漿料混合，形成MCC/崩解劑漿料； 將粘合劑在水中混合，形成粘稠的粘合劑漿料； 將粘合劑漿料與MCC/崩解劑漿料進(jìn)行均勻化，形成均勻的漿料；以及將均勻的漿料噴霧干燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約75% 約98%微晶纖維素；約 約10%至少一種粘合劑；以及約 約20%的至少一種崩解劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約80% 約90%微晶纖維素；約2% 約8%的至少一種粘合劑；以及約3% 約12%至少一種崩解劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約85% 約93%微晶纖維素；約2% 約5%至少一種粘合劑；以及約10%至少一種崩解劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素，所述崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
36.一種制備賦形劑的方法，其包含將MCC漿料與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料混合，形成MCC/交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料； 將羥丙基甲基纖維素在水中混合，形成粘稠的羥丙基甲基纖維素漿料； 將羥丙基甲基纖維素漿料與MCC/交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮漿料進(jìn)行均勻化，形成均勻的漿料；將均勻的漿料進(jìn)行噴霧干燥制粒，形成基本上均勻且基本上為球形的賦形劑顆粒。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約75% 約98%微晶纖維素；約 約10%至少一種粘合劑；以及約 約20%的至少一種崩解劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約80% 約90%微晶纖維素；約2% 約8%的至少一種粘合劑；以及約3% 約12%至少一種崩解劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述賦形劑包含 約85% 約93%微晶纖維素；約2% 約5%至少一種粘合劑；以及約10%至少一種崩解劑。
40.一種制備藥物片劑的方法，其包括將至少一種活性藥物成分與根據(jù)權(quán)利要求沈的基本上均勻且基本上為球形顆粒的賦形劑混合；以及將該混合物壓制成片劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述片劑是用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成的。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其還包括對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
全文摘要
提供一種改進(jìn)的賦形劑，其包含基本上均勻的可壓性顆粒，是一種基于高功能性顆粒狀微晶纖維素的賦形劑。該改進(jìn)的賦形劑包含微晶纖維素和粘合劑以及任選的崩解劑，并且通過(guò)將組分的均勻的漿料進(jìn)行噴霧而形成。與單獨(dú)成分相比以及與由相同材料形成的傳統(tǒng)賦形劑相比，該賦形劑具有增強(qiáng)的流動(dòng)性/良好的流動(dòng)特性、優(yōu)異的/高的可壓性以及增強(qiáng)的API負(fù)載和混合能力。該改進(jìn)的賦形劑在成分間具有強(qiáng)的顆粒間結(jié)合橋，使得其具有包括顯著的開(kāi)口結(jié)構(gòu)或空孔在內(nèi)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)形態(tài)。這些孔的存在提供了表面粗糙度，是促進(jìn)與API混合的理想環(huán)境。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102215825SQ200980146159
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者利利安娜·米尼, 南杜·德奧卡, 薩米爾·蘭戴夫, 詹姆斯·法里納 申請(qǐng)人:安萬(wàn)托特性材料股份有限公司