專利名稱：奧曲肽干制劑的遞送的制作方法
奧曲肽干制劑的遞送背景肢端肥大是在腦垂體產(chǎn)生過量生長(zhǎng)激素(GH)時(shí)導(dǎo)致的激素疾患。其最普遍影響中年人并且可以導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和過早死亡。一旦被診斷，肢端肥大對(duì)于大多數(shù)患者而言是可治療的，但是因?yàn)槠渚徛医?jīng)常陰性的發(fā)作，常常不能被正確診斷。肢端肥大最嚴(yán)重的健康后果是糖尿病、高血壓和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。肢端肥大患者還處于可發(fā)展成癌癥的結(jié)腸息肉的增加的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)產(chǎn)生GH的腫瘤出現(xiàn)在兒童期時(shí)，產(chǎn)生的疾病被稱為巨人癥而非肢端肥大。長(zhǎng)骨生長(zhǎng)板的融合出現(xiàn)在青春期后，使得成人中過量GH產(chǎn)生的發(fā)育不導(dǎo)致身高增加。在生長(zhǎng)板融合之前長(zhǎng)期暴露于過量GH導(dǎo)致長(zhǎng)骨生長(zhǎng)增加和身高增加。肢端肥大是由腦垂體長(zhǎng)期過量產(chǎn)生生長(zhǎng)激素(GH)所導(dǎo)致的。腦垂體是大腦底部的小腺體，產(chǎn)生幾種重要的激素以控制機(jī)體功能，例如生長(zhǎng)發(fā)育、生殖和代謝。GH是激素級(jí)聯(lián)的部分，顧名思義，調(diào)節(jié)機(jī)體身體生長(zhǎng)。該級(jí)聯(lián)始于大腦中稱為下丘腦的部分，下丘腦產(chǎn)生調(diào)節(jié)腦垂體的激素。這些之一，生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)，刺激腦垂體產(chǎn)生GH。另一種下丘腦激素，促生長(zhǎng)素抑制素，抑制GH產(chǎn)生和釋放。垂體將GH分泌入血流導(dǎo)致在肝中產(chǎn)生稱為胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)的另一種激素。IGF-I是導(dǎo)致骨和機(jī)體其他組織生長(zhǎng)的因子。IGF-I轉(zhuǎn)而向垂體發(fā)信號(hào)以減少GH產(chǎn)生。機(jī)體中的GHRH、促生長(zhǎng)素抑制素、GH和IGF-I 水平受到彼此間的嚴(yán)格調(diào)控，并且它們的水平受到環(huán)境刺激的影響，所述環(huán)境刺激例如睡眠、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激、食物攝取和血糖水平。如果腦垂體獨(dú)立于正常調(diào)控機(jī)制而產(chǎn)生GH，IGF-I水平將升高，導(dǎo)致骨生長(zhǎng)和器官腫大。過量GH還導(dǎo)致糖和脂質(zhì)代謝的改變并可導(dǎo)致糖尿病。在超過90%的肢端肥大患者中，GH過量產(chǎn)生是由稱為腺瘤的腦垂體良性腫瘤導(dǎo)致的。這些腫瘤產(chǎn)生過量GH，并且隨著它們擴(kuò)展而壓迫周圍腦組織，例如視神經(jīng)。這種擴(kuò)展導(dǎo)致頭痛和視力障礙，這些是肢端肥大的常見癥狀。此外，周圍正常腦垂體組織的壓迫可以改變其他激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致女性月經(jīng)改變以及乳腺排出物和男性陽(yáng)痿。在一些患者中，肢端肥大不是由腦垂體腫瘤而是由胰腺、肺和腎上腺的腫瘤導(dǎo)致的。這些腫瘤導(dǎo)致過量的GH，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生GH本身，或者更普遍是因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生GHRH，該激素刺激腦垂體產(chǎn)生GH。在這些患者中，過量GHRH可以在血液中被測(cè)量并證明肢端肥大的原因不是由于腦垂體缺陷。當(dāng)這些非腦垂體腫瘤被手術(shù)去除后，GH水平下降，肢端肥大癥狀得到改善。肢端肥大治療方案包括使GH產(chǎn)生降至正常水平以緩解不斷生長(zhǎng)的腦垂體腫瘤施加給周圍大腦區(qū)域的壓力，保持正常的腦垂體功能，并逆轉(zhuǎn)或緩解肢端肥大癥狀。治療選擇包括手術(shù)去除腦垂體腫瘤、藥物療法和放射療法。已經(jīng)證明奧曲肽有效控制肢端肥大。GH水平通常在皮下注射奧曲肽后兩小時(shí)內(nèi)降低。奧曲肽導(dǎo)致大部分患者中GH和IGF-I水平的下降，并且最多60%患者中IGF-I水平正?；?，表明生化緩解。大部分患者在開始奧曲肽療法后不久注意到他們的肢端肥大癥狀的明顯改善，所述癥狀包括頭痛、關(guān)節(jié)痛和發(fā)汗。目前可用的奧曲肽為Sandostatin LAR. D印ot，其在重構(gòu)后為含有醋酸奧曲肽的微球混懸液。Sandostatin LARDepot是唯一被標(biāo)明用于肢端肥大患者長(zhǎng)期維持療法的藥物療法。其還被標(biāo)明用于長(zhǎng)期治療與代謝類癌瘤相關(guān)的腹瀉和潮紅發(fā)作以及與VIP分泌腫瘤相關(guān)的嚴(yán)重水瀉。Sandostatin LARDepot 每四周通過肌內(nèi)注射而施用，在滴定期之后。已經(jīng)可以獲得醋酸奧曲肽的立即釋放制劑， Sandostatin 注射液，其需要通過每天注射三次而被施用。在響應(yīng)于不連續(xù)的奧曲肽注射時(shí)GH水平無(wú)顯著下降的患者中，更頻繁施用奧曲肽可以導(dǎo)致更大的臨床響應(yīng)。奧曲肽可以通過皮下泵連續(xù)施用至難治性肢端肥大患者以防止注射之間的GH反彈?？紤]到奧曲肽治療肢端肥大的功效和控制釋放治療方法和奧曲肽制劑的缺乏，明顯需要可在一段時(shí)間以控制速率遞送奧曲肽的制劑和遞送方法，以避免患者不得不遭受例如多周期注射的并發(fā)癥。概述本發(fā)明一般涉及可用于治療受激素疾患影響的個(gè)體的奧曲肽藥物組合物。本發(fā)明優(yōu)選被配制為控制釋放制劑。特別地，本發(fā)明基于意料不到的發(fā)現(xiàn)奧曲肽可以使用可植入裝置，例如在植入前不需要預(yù)處理的可植入裝置，以控制速率釋放。一個(gè)實(shí)施方案涉及經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)段、但不超過約六個(gè)月以基本上零級(jí)的釋放曲線將奧曲肽遞送至受治療者的方法，其中所述受治療者是除了狗之外的哺乳動(dòng)物，所述方法包括在受治療者中皮下植入至少一個(gè)可植入裝置，其中所述至少一個(gè)可植入裝置包括含有奧曲肽的組合物，其中所述組合物被包在親水性聚合物中，并且其中所述可植入裝置以干狀態(tài)植入，使得受治療者在至少約六個(gè)月的時(shí)段每天接收有效治療受治療者的劑量的奧曲肽。在特定實(shí)施方案中，親水性聚合物包括一種或多種基于甲基丙烯酸酯的聚合物或者一種或多種基于丙烯酸酯的聚合物。在特定實(shí)施方案中，奧曲肽是游離形式、鹽形式或其復(fù)合物形式，例如，其中奧曲肽是醋酸奧曲肽。在特定實(shí)施方案中，受治療者罹患GH或IGF-I 激素疾患或其癥狀，例如肢端肥大。在特定實(shí)施方案中，受治療者在至少約六個(gè)月的時(shí)段內(nèi)以每天約75 μ g至每天約300 μ g的平均速率接收奧曲肽。在特定實(shí)施方案中，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約0. 5ng/mL至約2ng/mL、約0. 5ng/mL至約1. ^g/mL、約0. 6ng/mL 至約1. ^g/mL、約0. 8ng/mL至約1. 2ng/mL或約0. 9ng/mL至約1. Ong/mL的奧曲肽血清水平。在特定實(shí)施方案中，受治療者在至少約12個(gè)月的時(shí)段接收有效量的奧曲肽。為了測(cè)定血清水平，所述范圍表示為在一段時(shí)間(例如約3天至約150天、約3天至約120天、約5 天至約100天、約10天至約75天、等)內(nèi)的平均水平。在特定實(shí)施方案中，受治療者接收的奧曲肽劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的Cmax低于約1.2ng/mL。在特定實(shí)施方案中，受治療者接收的奧曲肽劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的Cmax低于約1. Ong/mL。在特定實(shí)施方案中，奧曲肽釋放發(fā)生在植入后至少3天至約10天。在特定實(shí)施方案中，受治療者罹患選自由以下組成的組的病癥類癌瘤綜合征、VIP瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、紅斑痤瘡、胰腺炎、胃腸道出血、胰腺瘺和腸瘺、Graves-Basedow眼病、青光眼、和與化療或AIDS相關(guān)的癥狀。一個(gè)實(shí)施方案涉及可植入裝置，包括控制釋放制劑，所述控制釋放制劑包含基本上被基于聚氨基甲酸酯的聚合物或基于甲基丙烯酸酯的聚合物包裹的奧曲肽，其中當(dāng)所述可植入裝置以干狀態(tài)植入受治療者時(shí)，所述可植入裝置在延長(zhǎng)的時(shí)段、但不超過約六個(gè)月內(nèi)以基本上零級(jí)釋放曲線將奧曲肽遞送給受治療者，其中受治療者是除了狗之外的哺乳動(dòng)物。在特定實(shí)施方案中，親水性聚合物包括一種或多種基于聚氨基甲酸酯的聚合物。在特定實(shí)施方案中，奧曲肽是游離形式、鹽形式或其復(fù)合物形式，例如醋酸奧曲肽。在特定實(shí)施方
5案中，當(dāng)可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者在至少約六個(gè)月的時(shí)段內(nèi)以每天約75 μ g 至每天約300 μ g的平均速率接收奧曲肽。在特定實(shí)施方案中，當(dāng)可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約0. 5ng/mL至約2ng/mL的奧曲肽血清水平。在特定實(shí)施方案中，當(dāng)可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約 0.8ng/mL至約1. 8ng/mL的奧曲肽血清水平。在特定實(shí)施方案中，當(dāng)可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的Cmax低于約1.2ng/mL。在特定實(shí)施方案中，當(dāng)可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的Cmax低于約1. Ong/mL。在特定實(shí)施方案中，當(dāng)可植入裝置被植入受治療者時(shí)，奧曲肽釋放發(fā)生在植入后至少3天至約10天。一個(gè)實(shí)施方案涉及奧曲肽用于生產(chǎn)治療除了狗之外的哺乳動(dòng)物受治療者的藥劑的用途，其中所述藥劑是基本上被基于聚氨基甲酸酯的聚合物或基于甲基丙烯酸酯的聚合物包裹的控制釋放制劑，從而形成可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置以干狀態(tài)植入受治療者時(shí)，在植入受治療者后，可植入裝置在延長(zhǎng)的時(shí)段、但不超過約六個(gè)月內(nèi)以基本上零級(jí)釋放曲線將奧曲肽遞送給受治療者，其中受治療者是除了狗之外的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明在延長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)、優(yōu)選至少約兩個(gè)月、更優(yōu)選約六個(gè)月和最多約兩年提供治療有效量的奧曲肽。本發(fā)明還提供在至少約兩個(gè)月、優(yōu)選約六個(gè)月和最多約兩年內(nèi)提供奧曲肽控制釋放的組合物。本發(fā)明實(shí)施方案涉及包含奧曲肽或其鹽、前藥或衍生物的藥物組合物，其可以用于有效治療各種疾病和病癥。附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示交聯(lián)HEMA/HPMA聚合物在其最高水合狀態(tài)下平衡水含量與羥丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)單元重量百分比含量之間線性關(guān)系的圖。圖2是顯示奧曲肽從本發(fā)明植入制劑釋放的圖。圖3是顯示奧曲肽從本發(fā)明植入制劑釋放的圖。圖4是顯示奧曲肽從六種不同的本發(fā)明植入制劑釋放的圖。圖5是顯示奧曲肽從不同的本發(fā)明植入制劑釋放的圖。圖6是顯示在植入了本發(fā)明奧曲肽制劑的健康狗中奧曲肽和IGF-I血清水平的圖。圖7是顯示在植入了一種本發(fā)明奧曲肽植入制劑的一組三條健康狗中六個(gè)月時(shí)段內(nèi)奧曲肽和IGF-I血清水平的圖。圖8是顯示在植入了兩種本發(fā)明奧曲肽植入制劑的一組三條健康狗中六個(gè)月時(shí)段內(nèi)奧曲肽和IGF-I血清水平的圖。圖9A和9B是分別描述在植入了本發(fā)明奧曲肽制劑的十一例肢端肥大人受治療者中六個(gè)月內(nèi)IGF-I血清水平和百分比變化的圖。圖10是顯示在植入了本發(fā)明奧曲肽制劑的十一例肢端肥大人受治療者中六個(gè)月內(nèi)奧曲肽血清水平的圖。圖11是顯示在植入了本發(fā)明奧曲肽制劑的兩只狗中六個(gè)月內(nèi)奧曲肽血清水平的圖。圖12是顯示在植入了本發(fā)明奧曲肽制劑的兩只狗中六個(gè)月內(nèi)IGF-I血清水平的圖。圖13是顯示在水合植入物遞送和干燥植入物遞送之后的血清奧曲肽水平(還參見表6)。圖14是顯示在水合植入遞送劑和干燥植入遞送劑之后血清奧曲肽水平的圖(還參見表6)。圖15是顯示在通過水合植入物和干燥植入物遞送奧曲肽之后生長(zhǎng)激素水平的圖 (GH濃度，上圖；％GH下降，下圖)。圖16是顯示在通過水合植入物和干燥植入物遞送奧曲肽之后胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF-I)水平的圖(IGF-1濃度，上圖；標(biāo)準(zhǔn)偏差，下圖)。圖17是顯示在通過水合植入物和干燥植入物遞送奧曲肽之后胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF-I)水平的圖(兩個(gè)圖都顯示研究數(shù)據(jù)，使用表示為正常IGF-I水平百分比的值)。詳述在描述本組合物和方法之前，要理解本發(fā)明不限于所描述的特定分子、組合物、方法或方案，因?yàn)檫@些可以改變。還要理解，說明書中使用的方法是僅僅是為了描述特定形式或?qū)嵤┓桨?，而并不是要限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范圍僅由所附實(shí)施方案來(lái)限定。本文使用的術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)和已知的含義，但是，為了方便和完整性，在下面提出了特定術(shù)語(yǔ)及其含義。除非上下文另外明確指出，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括多個(gè)提及物。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的含義相同。盡管與本文描述的那些類似或等同的任何方法和材料可用于實(shí)施或試驗(yàn)本發(fā)明的實(shí)施方案， 但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文提到的所有出版物通過引用并入本文，達(dá)到它們支持本發(fā)明的程度。本文任何出版物不要被解釋為承認(rèn)本發(fā)明無(wú)權(quán)依靠在先發(fā)明而先于此類公開。本文使用的術(shù)語(yǔ)“約”意思是所使用的數(shù)字的數(shù)值的正負(fù)10%。例如，約50%意思是45% -55%的范圍?！翱刂漆尫胖苿敝副辉O(shè)計(jì)為在延長(zhǎng)的時(shí)段連貫釋放預(yù)定的治療有效量的藥物或其他活性劑例如肽或合成化合物，結(jié)果是實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果所需的治療次數(shù)減少。控制釋放制劑減少了實(shí)現(xiàn)以下方面的預(yù)期效果所需的治療次數(shù)降低生長(zhǎng)激素水平或降低IGF-I 水平，或者改善與例如肢端肥大相關(guān)的癥狀，包括但不限于異常生長(zhǎng)、類癌瘤綜合征、VIP瘤 (血管活性腸肽分泌腺瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(特別治療潮紅和腹瀉的癥狀)、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、紅斑痤瘡、胰腺炎、胃腸道出血、胰腺瘺和腸瘺、Graves-Basedow眼病、青光眼、 或治療化療和AIDS的癥狀。本發(fā)明的控制釋放制劑，優(yōu)選在置于遞送環(huán)境之后基本上即刻開始釋放活性劑，隨后連貫、持續(xù)、優(yōu)選零級(jí)或近似零級(jí)釋放活性劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“控制釋放”包括活性劑以如下速率從劑型預(yù)定連貫釋放在例如至少約兩個(gè)月、約六個(gè)月或更長(zhǎng)(例如最多約兩年)的時(shí)段內(nèi)保持活性劑低于毒性水平的治療有益血液水平。術(shù)語(yǔ)“患者”和“受治療者”意思是包括人在內(nèi)的所有動(dòng)物?；颊呋蚴苤委熣叩膶?shí)例包括人、母牛、狗、貓、山羊、綿羊和豬。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺和前藥”指在合理的醫(yī)學(xué)判斷內(nèi)適用于接觸患者組織而無(wú)過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等的本發(fā)明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥。它們的使用符合合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對(duì)于其預(yù)期用途是有效的。如果可能，兩性離子形式也是本發(fā)明有用的化合物。本發(fā)明的化合物還可以例如未溶劑化形式和用藥學(xué)可接受溶劑(例如水、乙醇及類似物)溶劑化的形式存在。一般認(rèn)為對(duì)于本發(fā)明目的而言，溶劑化形式與未溶劑化形式是等同的。術(shù)語(yǔ)“前藥”指例如通過在血液中水解而在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化生成上述式的母體化合物的化合物。詳盡的討論提供于 T. Higuchi 和 V. Mella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems (前藥作為新遞送系統(tǒng))” A. C. S. Symposium Series 第 14 卷，和 Bioreversible Carriers in Drug Design (藥物設(shè)計(jì)中生物可逆載體)，Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,兩者者陋過弓|用整體并入本文。術(shù)語(yǔ)“鹽”指本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者通過單獨(dú)使游離堿形式的純化化合物與適合的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)并分離由此獲得的鹽。代表性的鹽包括醋酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽及類似物。這些可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物，以及非毒性銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺和類似物(參見，例如S. M. Barge等， "Pharmaceutical Salts (藥用鹽)”J. Pharm. Sci.，1977,66 1-19，其通過引用并入本文)?！爸委煛敝笇?duì)患者施用藥物或進(jìn)行醫(yī)學(xué)程序，為了預(yù)防(防止)或在患者罹患情況下治愈虛弱或疾病?！爸委熡行Я俊笔亲阋越档?、防止或緩解與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的癥狀的量。在激素療法上下文中，其還可以表示足以在疾病或疾患中使機(jī)體功能或激素水平正常的量。例如，奧曲肽控制釋放制劑的治療有效量是經(jīng)計(jì)算實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果例如有效降低患者生長(zhǎng)激素或IGF-I 水平的預(yù)定量。本發(fā)明可用于治療多種激素疾患，包括例如肢端肥大和巨人癥，或者可用例如奧曲肽有效治療的其他疾病、疾患或癥狀，例如，類癌瘤綜合征、VIP瘤(血管活性腸肽分泌腺瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(特別治療潮紅和腹瀉的癥狀)、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、紅斑痤瘡、胰腺炎、胃腸道出血、胰腺瘺和腸瘺、Graves-Basedow眼病、青光眼、或治療化療和AIDS 的癥狀。肢端肥大特征為許多臨床特征，包括手足增大、面部改變(包括額部隆起、增大的下頌骨和增加的牙齒間距)、關(guān)節(jié)痛、發(fā)汗、睡眠性呼吸暫停、高血壓、糖尿病和肥厚性心肌病。導(dǎo)致肢端肥大的腫瘤經(jīng)常導(dǎo)致局部解剖壓縮，導(dǎo)致例如視野缺損、頭痛、腦垂體機(jī)能減退和顱神經(jīng)麻痹。主要由于心血管疾病和腦血管疾病，肢端肥大患者發(fā)病率有2倍至5倍上升。與肢端肥大相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)病率也在上升，最典型的是結(jié)腸癌。類癌瘤通常出現(xiàn)在闌尾、支氣管、結(jié)腸或小腸中，并且分泌導(dǎo)致血管擴(kuò)張的化學(xué)物質(zhì)，例如5-羥色胺。血管舒張可以是通常針對(duì)類癌瘤觀察到的癥狀的原因，所述癥狀例如腹瀉、潮紅和哮喘。根據(jù)類癌瘤分泌的激素和生化物質(zhì)，可以出現(xiàn)許多癥狀。這些統(tǒng)稱為“類癌瘤綜合征”。生物化學(xué)上，患有類癌瘤的人傾向于產(chǎn)生更多的5-羥色胺，使用氨基酸色氨酸作為基礎(chǔ)。5-羥色胺還在體內(nèi)被進(jìn)一步分解以產(chǎn)生5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)，其在大多數(shù)此類患者的尿中發(fā)現(xiàn)。對(duì)血液和尿的診斷測(cè)試顯示類癌瘤患者表現(xiàn)出升高的尿5-HIAA、 低血液色氨酸、高血液嗜鉻粒蛋白A和5-羥色胺。血液測(cè)試還用于組胺、緩激肽、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、降血鈣素、物質(zhì)P、神經(jīng)激肽-A和胰多肽?！皧W曲掃描(Octrec^can) ”是用于鑒定類癌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的掃描測(cè)試。該掃描利用稱為噴曲肽的放射活性?shī)W曲肽衍生物。注射后，其集中在表達(dá)促生長(zhǎng)素抑制素受體的組織中。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過表達(dá)受體并使用該測(cè)試顯像。本文使用的術(shù)語(yǔ)“奧曲肽” 一般指包括所示結(jié)構(gòu)的所有化合物，包括各種鹽形式。 奧曲肽包括具有下列氨基酸序列的辛肽L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰一N- [2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-，環(huán)O — 7) -二
硫化物；[R--(R*，R*)]。奧曲肽的結(jié)構(gòu)如下所示?；瘜W(xué)式是C49H66NiciOJ2及其分子量是1019. 3Da。其治療類別是胃抗分泌劑。本發(fā)明奧曲肽可以例如以游離形式、鹽形式或其復(fù)合物形式存在。酸加成鹽可以用例如有機(jī)酸、 聚合物酸和無(wú)機(jī)酸生成。酸加成鹽包括例如鹽酸鹽和醋酸鹽。復(fù)合物可以例如在添加無(wú)機(jī)物質(zhì)(例如無(wú)機(jī)鹽或氫氧化物，例如鈣鹽和鋅鹽)和/或添加聚合物有機(jī)物質(zhì)時(shí)從奧曲肽生成。乙酸鹽是本發(fā)明制劑的優(yōu)選鹽。本發(fā)明實(shí)施方案提供了可實(shí)現(xiàn)下述目標(biāo)的藥物遞送裝置使治療效果最大并使不想要的副作用最小的控制釋放速率(零級(jí)或約零級(jí)釋放速率)；需要終止治療時(shí)方便收回裝置的方式；和生物利用率增加，較少的吸收變化且無(wú)首過代謝。包含醋酸奧曲肽的控制釋放組合物可以是控制釋放水凝膠裝置。本發(fā)明組合物能夠在施用給患者后提供持續(xù)至少約兩個(gè)月、優(yōu)選至少約六個(gè)月或更多(例如最多約一年) 的奧曲肽釋放曲線。例如，奧曲肽可以包含在水凝膠中，并且所述制劑在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)釋放治療有效量的奧曲肽。水凝膠可以包括聚合物，選自基于甲基丙烯酸酯的聚合物、基于聚氨基甲酸酯的聚合物及其組合。治療有效量是奧曲肽、優(yōu)選醋酸奧曲肽在施用給患者或受治療者時(shí)緩解肢端肥大癥狀的量。制劑還可以包括藥學(xué)可接受的賦形劑。當(dāng)本發(fā)明組合物被施用給患者時(shí)，患者血漿中奧曲肽隨時(shí)間的濃度(釋放曲線)可以持續(xù)至少約兩個(gè)月、優(yōu)選約六個(gè)月和最多約兩年。所述組合物可以在人類患者中提供奧曲肽穩(wěn)態(tài)下的平均血漿濃度為約0. 1至約9ng/ml、約5ng/ml至約lng/ml、約1至約2ng/ ml或約1. 2至約1. 6ng/ml。穩(wěn)態(tài)是給藥間隔內(nèi)施用的藥物量與相同時(shí)段內(nèi)消除的藥物量相等的點(diǎn)。包括奧曲肽制劑的親水性植入物可以用干凝膠形成，使得其容易吸收水。在水合狀態(tài)下，干凝膠被稱為水凝膠。無(wú)論是水合形式還是未水合形式，其對(duì)于宿主而言是生物相容且無(wú)毒的，并且是不可生物降解的。其是水溶脹的并且是水不溶性的。當(dāng)水凝膠達(dá)到其最大水合水平時(shí)，水凝膠中水含量被稱為“平衡水含量”(EWC)。水凝膠的百分比水含量(任何水合狀態(tài))被測(cè)定如下
權(quán)利要求
1.一種在延長(zhǎng)的時(shí)段、但不超過約六個(gè)月以基本上零級(jí)釋放曲線給受治療者遞送奧曲肽的方法，其中受治療者是除了狗之外的哺乳動(dòng)物，所述方法包括在受治療者中皮下植入至少一個(gè)可植入裝置，其中所述至少一個(gè)可植入裝置包括含有奧曲肽的組合物，其中所述組合物被包在親水性聚合物中，并且其中所述可植入裝置以干狀態(tài)植入，使得受治療者在至少約六個(gè)月的時(shí)段每天接收有效治療受治療者的劑量的奧曲肽。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述親水性聚合物包括一種或多種基于甲基丙烯酸酯的聚合物或者一種或多種基于丙烯酸酯的聚合物。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中奧曲肽是游離形式、鹽形式或其復(fù)合物形式。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中奧曲肽是醋酸奧曲肽。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者罹患奧曲肽過敏疾病或失常。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者罹患GH或IGF-I激素疾患或其癥狀。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中GH或IGF-I疾患是肢端肥大。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者在至少約六個(gè)月的時(shí)段內(nèi)以每天約75μ g至每天約300 μ g的平均速率接收奧曲肽。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約0.5ng/mL至約 1. 4ng/mL的平均奧曲肽血清水平。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約0.8ng/mL至約 1. 2ng/mL的平均奧曲肽血清水平。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者接收的奧曲肽劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的 Cmax 低于約 1. ^g/mL。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者接收的奧曲肽劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的 Cmax 低于約 1. Ong/mL。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者接收有效量的奧曲肽持續(xù)至少約12個(gè)月的時(shí)段。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中奧曲肽釋放發(fā)生在植入后至少3天至約10天。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中受治療者罹患選自由以下組成的組的病癥類癌瘤綜合征、VIP瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、紅斑痤瘡、胰腺炎、胃腸道出血、 胰腺瘺和腸瘺、Graves-Basedow眼病、青光眼、和與化療或AIDS相關(guān)的癥狀。
16.一種可植入裝置，包括控制釋放制劑，所述控制釋放制劑包含基本上被基于聚氨基甲酸酯的聚合物或基于甲基丙烯酸酯的聚合物包裹的奧曲肽，其中所述可植入裝置以干狀態(tài)植入受治療者，所述可植入裝置在延長(zhǎng)的時(shí)段、但不超過約六個(gè)月內(nèi)以基本上零級(jí)釋放曲線給受治療者遞送奧曲肽，其中受治療者是除了狗之外的哺乳動(dòng)物。
17.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中所述親水性聚合物包括一種或多種基于聚氨基甲酸酯的聚合物。
18.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中是游離形式、鹽形式或其復(fù)合物形式。
19.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中奧曲肽是醋酸奧曲肽。
20.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者在至少約六個(gè)月的時(shí)段內(nèi)以每天約75 μ g至每天約300 μ g的平均速率接收奧曲肽。
21.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約0. 5ng/mL至約1. 4ng/mL的平均奧曲肽血清水平。
22.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致約0. 8ng/mL至約1. 2ng/mL的平均奧曲肽血清水平。
23.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的Cmax低于約1. 2ng/mL。
24.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置被植入受治療者時(shí)，受治療者接收的奧曲肽的劑量導(dǎo)致奧曲肽血清水平的Cmax低于約1. Ong/mL。
25.權(quán)利要求16所述的可植入裝置，其中當(dāng)所述可植入裝置被植入受治療者時(shí)，奧曲肽釋放發(fā)生在植入后至少3天至約10天。
26.奧曲肽用于生產(chǎn)治療除了狗之外的哺乳動(dòng)物受治療者的藥劑的用途，其中所述藥劑是基本上被基于聚氨基甲酸酯的聚合物或基于甲基丙烯酸酯的聚合物包裹的控制釋放制劑，從而形成可植入裝置，其中所述可植入裝置以干狀態(tài)植入受治療者，所述可植入裝置在植入除了狗之外的哺乳動(dòng)物受治療者后在延長(zhǎng)的時(shí)段、但不超過約六個(gè)月內(nèi)以基本上零級(jí)釋放曲線給受治療者遞送奧曲肽。
全文摘要
本發(fā)明提供了將奧曲肽遞送至患者的方法和裝置，包括植入控制釋放組合物以遞送奧曲肽，其中所述組合物不需要在植入前水合，并且其中所述組合物任選包含脫模劑。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102231977SQ200980135776
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日
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